CN102755379A

CN102755379A - 一种冬凌草片制取新工艺

Info

Publication number: CN102755379A
Application number: CN2012102470549A
Authority: CN
Inventors: 李钦; 张瑜; 陈振中; 张昀
Original assignee: Henan University
Current assignee: Henan University
Priority date: 2012-07-17
Filing date: 2012-07-17
Publication date: 2012-10-31
Anticipated expiration: 2032-07-17
Also published as: CN102755379B

Abstract

本发明属于中成药生产储存领域，特别公开一种冬凌草片制取新工艺。取冬凌草剪成段或粉碎成粗粉，加乙醇提取1min~4h，提取液滤过，收集滤液，滤液加1~15重量倍的β-环糊精采用环糊精包合技术制成包合物，干燥，加辅料混匀，制成颗粒，压片，即得冬凌草片；其中，所述提取的方式为CO₂超临界萃取。冬凌草甲素等萜类成分遇热不稳定，本发明设计了既能提尽其有效成分，又避免少用热源的提取方法；采用超分子技术，利用β-环糊精的桶状结构，冬凌草甲素等萜类成分可以通过氢键或范德华力等与β-环糊精形成超分子体（包合物），避免冬凌草甲素等萜类成分免遭破坏。

Description

一种冬凌草片制取新工艺

技术领域

本发明属于中成药生产储存领域，特别涉及一种冬凌草片制取新工艺。

背景技术

冬凌草为唇形科香茶菜属植物碎米桠Rabdosia Rubescens (Hemsl.)Hara的干燥地上部分，夏、秋二季茎叶茂盛时采割、晒干。为多年草本植物，霜降过后，遇霜周身结满薄如蝉翼的银白色冰凌，因此又称冰凌花、冰凌草、冰水草。冬凌草性微寒，味苦、甘，归肺、胃、肝经，能清热解毒、活血止痛。冬凌草的主要成分有冬凌草甲素、乙素、丙素、丁素、迷迭香酸等，冬凌草甲素为抗癌活性显著的化合物。

冬凌草片具有清热解毒、消肿散结、利咽止痛之功效，用于热毒壅盛所致咽喉肿痛、声音嘶哑；扁桃体炎、咽炎、口腔炎见上述症候者及癌症的辅助治疗，是临床上常用药物。

冬凌草片收载于《中华人民共和国卫生部药品标准（中药成方制剂）》第三册59页，能清热消肿，用于急慢性扁桃体炎、咽炎、喉炎、口腔炎，适用于抗癌。制备工艺为：取冬凌草3000g，粉碎成粗粉，置罐内加入乙醇10倍量，加热加压(0.15MPa），提取16小时，收集提取液，回收乙醇至稠膏状，烘干，加入淀粉适量，制成颗粒，加润滑剂适量，混匀，压制成1000片，包衣，即得。

冬凌草片也收载于《中国药典》2010年版一部660页，其工艺为：1、取冬凌草，粉碎成粗粉，用乙醇加热回流提取二次，第一次2小时，第二次1.5小时，提取液滤过，合并滤液；2、回收乙醇并浓缩至适量，干燥成干浸膏；3、粉碎，加入淀粉适量，制成颗粒；4、干燥，压片，包糖衣或薄膜衣，即得。

冬凌草主要成分冬凌草甲素对热不稳定，在制备和贮藏过程中冬凌草甲素等二萜类成分下降较快，致使药品质量不稳定，影响临床疗效。上述两种工艺的缺点在于：1、乙醇提取加热时间长，冬凌草甲素等二萜类成分遇热不稳定，提取过程中含量下降较快。2、回收乙醇并浓缩至适量，干燥成干浸膏过程中，加热温度高，时间长，冬凌草甲素等二萜类成分遇热不稳定，浓缩过程中含量下降较快。3、粉碎，加入淀粉适量，制成颗粒；颗粒干燥过程中加热温度高，时间长，冬凌草甲素等二萜类成分遇热不稳定，颗粒干燥过程中含量下降较快。4、整个提取、浓缩、制粒、干燥、压片过程中能源消耗大。

发明内容

本发明的目的是针对上述现有技术的缺点，而提供一种冬凌草甲素的萜类成分稳定，治疗效果好的冬凌草片制取新工艺。

本发明的目的是通过下述技术方案实现的：

一种冬凌草片制取新工艺：取冬凌草剪成段或粉碎成粗粉，加乙醇提取1min~4h，提取液滤过，收集滤液，滤液加1~15重量倍的β-环糊精采用环糊精包合技术制成包合物，干燥，加辅料混匀，制成颗粒，压片，即得冬凌草片；其中，所述提取的方式为CO₂超临界萃取。

较好地，CO₂超临界萃取时：萃取1次，每1200g的冬凌草控制CO₂流量在30~50kg/h，萃取压力20~35 Mpa，萃取温度40~60℃，萃取时间1~4h，分离温度30~50℃。

较好地，以ml/g计，乙醇的加入量为冬凌草的1~2倍，且乙醇的体积浓度为80~95%。

本发明还可以采取以下方式之一代替CO₂超临界萃取进行提取：闪式提取、超声提取、微波提取，同时滤液采用减压浓缩回收乙醇并浓缩至50~60℃相对密度1.15~1.30的清膏，清膏加1~15重量倍的β-环糊精采用环糊精包合技术制成包合物。

较好地，闪式提取时：提取1~3次，提取温度为室温，提取时间1~30min；超声提取时：提取1~3次，提取温度40~50℃，提取时间20~60min；微波提取时：先浸渍2~6h再提取，提取1~3次，提取温度为室温，提取2~10min；CO₂超临界萃取时：萃取1次，萃取压力20~35 Mpa，萃取温度40~60℃，萃取时间1~4h，分离温度30~50℃。

较好地，以ml/g计，乙醇的加入量为冬凌草的5~20倍，且乙醇的体积浓度为50~95%。

所述环糊精包合技术为常规技术，可具体为以下方法之一：研磨法、超声波法、饱和水溶液法或冷冻干燥法。

再进一步，减压浓缩时：温度50~60℃，真空度0.01~0.10Mpa。减压浓缩采用旋转蒸发器、减压蒸馏装置、离心式薄膜蒸发器或刮板式薄膜蒸发器。

更进一步，所述干燥为真空干燥，干燥参数：温度50~70℃、真空度为0.01~0.10 MPa。

较好地，冬凌草剪成0.1~2cm的段或粉碎成10~20目的粗粉。

本发明的原理如下：冬凌草甲素等萜类成分遇热不稳定，设计了既能提尽其有效成分，又避免少用热源的提取方法。采用减压浓缩可以降低浓缩温度，减少加热时间，保护活性成分免受破坏；采用超分子技术，利用β-环糊精的桶状结构，冬凌草甲素等萜类成分可以通过氢键或范德华力等与β-环糊精形成超分子体（包合物），避免冬凌草甲素等萜类成分免遭破坏。

本发明的优点如下：

1、采用本发明所制取的冬凌草片中冬凌草甲素的含量大大提高，最高可达16.59mg/片，突破了现有冬凌草片中冬凌草甲素含量的记载。

2、减少了冬凌草片制取过程中冬凌草甲素的损失，有效的利用了冬凌草药材的有效成分，节约了大量的原料和能源，减少了冬凌草片的制取时间。

3、采用本发明工艺生产的冬凌草片稳定性明显提高，采用铝塑泡罩式包装，常温保存2年，采用本发明工艺生产的冬凌草片冬凌草甲素含量下降12.30%，采用中国药典冬凌草片工艺生产的冬凌草片冬凌草甲素含量下降74.32%，可见采用本发明工艺生产的冬凌草片的稳定性明显优于中国药典冬凌草片的生产工艺，保证了药品的疗效。

4、本发明制取的冬凌草片具有治疗效果好，成本低、节约能源、安全、有效、质量可控的优点。

附图说明

图1：冬凌草甲素对照品溶液HPLC图，浓度30μg/ml；

图2：本发明实施例3冬凌草片（批号20090503）HPLC图，冬凌草片中冬凌草甲素含量16.59 mg/片；

图3：本发明实施例6冬凌草片（批号20090506）HPLC图，冬凌草片中冬凌草甲素含量15.47 mg/片；

图4：三门峡广宇生物制药有限公司生产冬凌草片（批号20090101）HPLC图，冬凌草片中冬凌草甲素含量6.15 mg/片；

图5：济源市济世药业有限公司生产冬凌草片（批号20100102） HPLC图，冬凌草片中冬凌草甲素含量5.50 mg/片；

图6：三门峡广宇生物制药有限公司生产冬凌草片（批号20090302）HPLC图，冬凌草片中冬凌草甲素含量8.19 mg/片；

图7：济源市济世药业有限公司生产冬凌草片（批号20090108）HPLC图，冬凌草片中冬凌草甲素含量1.25 mg/片；

图8：安阳市华安药业有限责任公司生产冬凌草片（批号20080108） HPLC图，冬凌草片中冬凌草甲素含量1.23 mg/片；

其中，图1-8中峰1为冬凌草甲素。

具体实施方式

以下结合具体实施例对本发明的技术方案做进一步地详细介绍，但本发明的保护范围并不局限于此：

实施例1

取冬凌草3000克剪成长0.5厘米的段，采用闪式提取器（专利号 ZL200520031604.9产品）提取1次，加5倍（体积/重量倍，即ml/g，以下实施例同理）50%乙醇室温提取1分钟，提取液滤过，合并滤液；滤液采用减压浓缩（真空度0.01 Mpa）回收乙醇并浓缩至相对密度1.25（60℃）的清膏，清膏加1重量倍β-环糊精采用研磨法，制成包合物；加辅料淀粉混匀，制成颗粒，干燥（温度50℃、真空度0.10 Mpa），压制成1000片，包糖衣。

实施例2

取冬凌草3000克剪成长2.0厘米的段，采用闪式提取器（专利号 ZL200520031604.9产品）提取3次，每次加20倍95%乙醇室温提取30分钟，提取液滤过，合并滤液；滤液采用减压浓缩（真空度0.10 Mpa）回收乙醇并浓缩至相对密度1.30的清膏（50℃），清膏加15重量倍β-环糊精采用研磨法，制成包合物；加辅料淀粉混匀，制成颗粒，干燥（温度70℃、真空度0.01Mpa），压制成1000片，包糖衣。

实施例3

取冬凌草3000克剪成长1.0厘米的段，采用闪式提取器（专利号 ZL200520031604.9产品）提取2次，每次加15倍80%乙醇室温提取10分钟，提取液滤过，合并滤液；滤液采用减压浓缩（真空度0.05Mpa）回收乙醇并浓缩至相对密度1.25（60℃）的清膏，清膏加6重量倍β-环糊精采用研磨法，制成包合物；加辅料淀粉混匀，制成颗粒，干燥（温度60℃、真空度0.05 Mpa），压制成1000片，包糖衣。

实施例4

取冬凌草3000克粉碎成10目的粗粉，采用超声波提取机（功率250W）提取三次，每次加5倍50%乙醇在40℃提取20分钟；提取液滤过，合并滤液；滤液采用减压浓缩（真空度0.01 Mpa）回收乙醇并浓缩至相对密度1.15（60℃）的清膏，清膏加1重量倍β-环糊精采用超声法，制成包合物；加辅料淀粉混匀，制成颗粒，干燥（温度50℃、真空度0.10 Mpa），压制成1000片，包糖衣。

实施例5

取冬凌草3000克剪成长2.0厘米的段，采用超声波提取机（功率1000W）提取1次，加20倍95%乙醇在50℃提取60分钟；提取液滤过，合并滤液；滤液采用减压浓缩回（真空度0.10 Mpa）收乙醇并浓缩至相对密度1.30的清膏（50℃），清膏加15重量倍β-环糊精采用超声法，制成包合物；加辅料淀粉混匀，制成颗粒，干燥（温度70℃、真空度0.01 Mpa），压制成1000片，包糖衣。

实施例6

取冬凌草3000克剪成长1.0厘米的段，采用超声波提取机（功率750W）提取二次，每次加8倍80%乙醇在45℃提取30分钟；提取液滤过，合并滤液；滤液采用减压浓缩（真空度0.05 Mpa）回收乙醇并浓缩至相对密度1.20的清膏（60℃），清膏加10重量倍β-环糊精采用超声法，制成包合物；加辅料淀粉混匀，制成颗粒，干燥（温度60℃、真空度0.05 Mpa），压制成1000片，包糖衣。

实施例7

取冬凌草3000克粉碎成20目的粗粉，采用微波提取设备（功率640W）提取三次，每次加5倍50%乙醇浸渍2小时，室温提取2分钟；提取液滤过，合并滤液；滤液采用减压浓缩（真空度0.01 Mpa）回收乙醇并浓缩至相对密度1.15（60℃）的清膏，清膏加1重量倍β-环糊精采用饱和水溶液法，制成包合物；加辅料淀粉混匀，制成颗粒，干燥（温度50℃、真空度0.10 Mpa），压制成1000片，包糖衣。

实施例8

取冬凌草3000克剪成长2.0厘米的段，采用微波提取设备（功率640W）提取1次，加20倍95%乙醇浸渍6小时，室温提取10分钟；提取液滤过，合并滤液；滤液采用减压浓缩（真空度0.10 Mpa）回收乙醇并浓缩至相对密度1.30的清膏（50℃），清膏加15重量倍β-环糊精采用饱和水溶液法，制成包合物；加辅料淀粉混匀，制成颗粒，干燥（温度70℃、真空度0.01 Mpa），压制成1000片，包糖衣。

实施例9

取冬凌草3000克剪成长1.0厘米的段，采用微波提取设备（功率640W）提取2次，每次加15倍80%乙醇浸渍4小时，室温提取5分钟；提取液滤过，合并滤液；滤液采用减压浓缩（真空度0.05 Mpa）回收乙醇并浓缩至相对密度1.20的清膏（60℃），清膏加10重量倍β-环糊精采用饱和水溶液法，制成包合物；加辅料淀粉混匀，制成颗粒，干燥（温度60℃、真空度0.05 Mpa），压制成1000片，包糖衣。

实施例10

取冬凌草1200克粉碎成粗粉，过20目筛，采用南通市华安超临界萃取有限公司生产的HA221-50-06型CO₂超临界萃取装置提取1次，每次加2倍95%乙醇在40℃、35 MPa萃取1小时，CO₂流量为30kg/h，30℃分离；滤液加1重量倍β-环糊精采用冷冻干燥法，制成包合物；加辅料淀粉混匀，制成颗粒，干燥（温度70℃、真空度0.01 Mpa），压制成400片，包糖衣。

实施例11

取冬凌草1200克粉碎成粗粉，过20目筛，采用南通市华安超临界萃取有效公司生产的HA221-50-06型CO₂超临界萃取装置提取1次，每次加1倍80%乙醇在60℃、20 MPa萃取时间为4小时，CO₂流量为40kg/h，50℃分离；滤液加15重量倍β-环糊精采用冷冻干燥法，制成包合物；加辅料淀粉混匀，制成颗粒，干燥（温度50℃、真空度0.10 Mpa），压制成400片，包糖衣。

实施例12

取冬凌草1200克粉碎成粗粉，过10目筛，采用南通市华安超临界萃取有效公司生产的HA221-50-06型CO₂超临界萃取装置提取1次，每次加1.5倍90%乙醇在50℃、26 MPa萃取2.5小时，CO₂流量为50kg/h，40℃分离；滤液加10重量倍β-环糊精采用冷冻干燥法，制成包合物；加辅料淀粉混匀，制成颗粒，干燥（温度60℃、真空度0.05 Mpa），压制成400片，包糖衣。

冬凌草片中冬凌草甲素含量测定

采用高效液相色谱法进行。具体操作步骤按照《中国药典》2010年版一部660页冬凌草片【含量测定】项下进行。浓度30μg/ml冬凌草甲素对照品溶液HPLC图见图1，其它冬凌草片测试样品的测定结果见表1，表1中所涉及的所有样品规格均按照药典规定：糖衣片，片芯重0.25g。从表1可知：采用本发明所制取的冬凌草片中冬凌草甲素的含量大大提高，最高可达16.59mg/片（实施例3产品），突破了现有冬凌草片中冬凌草甲素含量的记载。

冬凌草片长期稳定性试验：

1、冬凌草片长期稳定性试验考察指标

考察指标分别为【性状】、【鉴别】、【检查】、【含量测定】、【微生物限度检查】，其中【性状】、【鉴别】、【检查】、【含量测定】按照《中国药典》2010年版一部660页冬凌草片【性状】、【鉴别】、【检查】、【含量测定】项下进行，【微生物限度检查】应符合（《中国药典》2010年版一部附录ⅩⅢ C 微生物限度检查）项下不含药材原粉的口服给药制剂的有关规定。

2、稳定性研究用样品的制备

本发明工艺样品：实施例1~12产品，采用铝塑泡罩式包装。

中国药典工艺样品：按《中国药典》2010年版一部660页冬凌草片【制法】项下制备样品，采用铝塑泡罩式包装。

3、长期稳定性试验(25℃±2℃，RH 60%±10%)

分别于样品制成0、3、6、9、12、18、24月考察上述指标，结果表明：采用铝塑泡罩式包装，常温保存2年，本发明工艺实施例1~12产品的性状、鉴别、重量差异、崩解时限、含量等指标均未见明显变化；其中本发明工艺实施例3产品和中国药典工艺样品的结果分别见表2、表3，采用本发明工艺实施例3生产的冬凌草片冬凌草甲素含量下降12.30%，采用中国药典冬凌草片工艺生产的冬凌草片冬凌草甲素含量下降74.32%，可见采用本发明工艺生产的冬凌草片的稳定性明显优于中国药典冬凌草片的生产工艺，保证了药品的疗效。暂定本品的有效期为24月。

。

Claims

1.一种冬凌草片制取新工艺，其特征在于：取冬凌草剪成段或粉碎成粗粉，加乙醇提取1min~4h，提取液滤过，收集滤液，滤液加1~15重量倍的β-环糊精采用环糊精包合技术制成包合物，干燥，加辅料混匀，制成颗粒，压片，即得冬凌草片；其中，所述提取的方式为CO₂超临界萃取。

2.如权利要求1所述的冬凌草片制取新工艺，其特征在于CO₂超临界萃取时：萃取1次，每1200g的冬凌草控制CO₂流量在30~50kg/h，萃取压力20~35Mpa，萃取温度40~60℃，萃取时间1~4h，分离温度30~50℃。

3.如权利要求2所述的冬凌草片制取新工艺，其特征在于：以ml/g计，乙醇的加入量为冬凌草的1~2倍，且乙醇的体积浓度为80~95%。

4.如权利要求1所述的冬凌草片制取新工艺，其特征在于采取以下方式之一代替CO₂超临界萃取进行提取：闪式提取、超声提取、微波提取，同时滤液采用减压浓缩回收乙醇并浓缩至50~60℃相对密度1.15~1.30的清膏，清膏加1~15重量倍的β-环糊精采用环糊精包合技术制成包合物。

5.如权利要求4所述的冬凌草片制取新工艺，其特征在于：闪式提取时：提取1~3次，提取温度为室温，提取时间1~30min；超声提取时：提取1~3次，提取温度40~50℃，提取时间20~60min；微波提取时：先浸渍2~6h再提取，提取1~3次，提取温度为室温，提取2~10min。

6.如权利要求5所述的冬凌草片制取新工艺，其特征在于：以ml/g计，乙醇的加入量为冬凌草的5~20倍，且乙醇的体积浓度为50~95%。

7.如权利要求1~6之任意一项所述的冬凌草片制取新工艺，其特征在于所述环糊精包合技术为以下方法之一：研磨法、超声波法、饱和水溶液法或冷冻干燥法。

8.如权利要求4~6之任意一项所述的冬凌草片制取新工艺，其特征在于减压浓缩时：真空度0.01~0.10Mpa。

9.如权利要求1~6之任意一项所述的冬凌草片制取新工艺，其特征在于所述干燥为真空干燥，干燥参数：温度50~70℃、真空度为0.01~0.10 MPa。

10.如权利要求1~6之任意一项所述的冬凌草片制取新工艺，其特征在于：冬凌草剪成0.1~2cm的段或粉碎成10~20目的粗粉。