CN102726366B - 一种器官保存液及其配制方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种器官保存液及其配制方法，(1)采用枸橼酸盐和磷酸盐双缓冲对，使溶液pH值稳定在7.5～8之间；(2)添加腺苷、左旋精氨酸、色氨酸、盐酸川芎嗪以及还原型谷胱甘肽等有效成分并使之保持稳定；(3)具有高渗特性，渗透压350～380mOsm/L，采用海藻糖和葡萄糖酸内酯作为非渗透性物质，可有效防止细胞水肿；(4)采用大分子量的聚乙二醇作为胶体物质，有效抑制细胞外间隙膨胀。与现有技术相比，本发明所用原料全部为国产的符合国家药典规范的药用成分，价格低廉，无配伍禁忌，所形成的多器官保存液为无色透明的液体，性质稳定，可高温高压消毒，可在常温或低温下贮存，可以冷冻，制备、运输、贮存及使用均十分简单方便。
Description
技术领域
本发明涉及医疗器械领域中人体或动物的器官、组织或细胞的保存技术，是供临床器官移植医学应用的一种器官保存液及其配制方法。
背景技术
器官移植已经成为治疗终末期器官衰竭唯一有效的根治手段。高质量的供体是任何临床器官移植成功的先决条件和根本保障，作为器官移植学三大支柱之一的器官保存曾经为此作出过重大的贡献，是器官移植学的基石。器官保存的根本目的是最大限度减少缺血对离体器官造成的各种损伤，使离体器官保存有效的活力，以便完成运送、配型和手术，使移植器官在手术后迅速恢复功能。因此，为移植器官提供合适、有效的理化和生化保存微环境，一直是器官移植学家追求的目标。
一种成功的器官保存液的组成应该满足5个要求：(1)减少由于低温保存导致的细胞水肿；(2)防止细胞的酸化作用；(3)防止灌洗液保存过程中细胞间隙的膨胀；(4)防止再灌注过程中氧自由基的损伤；(5)提供再生高能磷酸化合物的底物。由美国Wisconsin大学发明的University Wisconsin液(UW液)可保存肾脏72小时，肝脏48小时，被公认为是肝、胰、肾的标准保存液，在国际器官移植界广泛使用。
但是该保存液也有其固有的缺点：(1)高钾低钠，易引起血管内皮细胞的损伤；(2)胶体成分羟乙基淀粉(HES)对血液流变学影响较大，并易引起红细胞聚集；(3)粘滞度高，影响灌注效果(4)棉子糖、乳糖醛酸等原料成本高昂，大大增加器官移植患者临床费用。因此研制一种新型廉价、高效的多器官保存液有着十分重要的临床价值。
发明内容
本发明的目的就是为了克服上述现有技术存在的缺陷而提供一种保存效果好、可在常温或低温下贮存，可以冷冻，制备、运输、贮存及使用均十分简单方便的器官保存液及其配制方法。
本发明的目的可以通过以下技术方案来实现：一种器官保存液，其特征在于，其配方组成和浓度范围(mmol/L)如下：
| 成分 | 配方浓度范围(mmol/L) |
| 枸橼酸钾 | 1-10 |
| 枸橼酸钠 | 10-50 |
| 硫酸镁 | 1-15 |
| 腺嘌呤核苷 | 1-10 |
| 磷酸腺嘌呤 | 1-15 |
| 氢氧化钠 | 10-50 |
| 磷酸二氢钠 | 10-60 |
| 海藻糖 | 25-250 |
| 聚乙二醇 | 0.01-0.15 |
| 双蒸水 | 余量 |
还可添加组分葡萄糖酸内酯，其配方组成和浓度范围(mmol/L)如下：
| 成分 | 配方浓度范围(mmol/L) |
| 枸橼酸钾 | 1-10 |
| 枸橼酸钠 | 10-50 |
| 硫酸镁 | 1-15 |
| 腺嘌呤核苷 | 1-10 |
| 磷酸腺嘌呤 | 1-15 |
| 氢氧化钠 | 10-50 |
| 磷酸二氢钠 | 10-60 |
| 海藻糖 | 25-250 |
| 葡萄糖酸内酯 | 5-150 |
| 聚乙二醇 | 0.01-0.15 |
| 双蒸水 | 余量 |
还可添加组分葡萄糖酸内酯、左旋精氨酸，其配方组成和浓度范围(mmol/L)如下：
| 成分 | 配方浓度范围(mmol/L) |
| 枸橼酸钾 | 1-10 |
| 枸橼酸钠 | 10-50 |
| 硫酸镁 | 1-15 |
| 腺嘌呤核苷 | 1-10 |
| 磷酸腺嘌呤 | 1-15 |
| 氢氧化钠 | 10-50 |
| 磷酸二氢钠 | 10-60 |
| 海藻糖 | 25-250 |
| 葡萄糖酸内酯 | 5-150 |
| 聚乙二醇 | 0.01-0.15 |
| 左旋精氨酸 | 1-10 |
| 双蒸水 | 余量 |
还可添加组分葡萄糖酸内酯、左旋精氨酸、色氨酸，其配方组成和浓度范围(mmol/L)如下：
| 成分 | 配方浓度范围(mmol/L) |
| 枸橼酸钾 | 1-10 |
| 枸橼酸钠 | 10-50 |
| 硫酸镁 | 1-15 |
| 腺嘌呤核苷 | 1-10 |
| 磷酸腺嘌呤 | 1-15 |
| 氢氧化钠 | 10-50 |
| 磷酸二氢钠 | 10-60 |
| 海藻糖 | 25-250 |
| 葡萄糖酸内酯 | 5-150 |
| 聚乙二醇 | 0.01-0.15 |
| 左旋精氨酸 | 1-10 |
| 色氨酸 | 1-10 |
| 双蒸水 | 余量 |
还可添加组分葡萄糖酸内酯、左旋精氨酸、色氨酸、盐酸川芎嗪，其配方组成和浓度范围(mmol/L)如下：
| 成分 | 配方浓度范围(mmol/L) |
| 枸橼酸钾 | 1-10 |
| 枸橼酸钠 | 10-50 |
| 硫酸镁 | 1-15 |
| 腺嘌呤核苷 | 1-10 |
| 磷酸腺嘌呤 | 1-15 |
| 氢氧化钠 | 10-50 |
| 磷酸二氢钠 | 10-60 |
| 海藻糖 | 25-250 |
| 葡萄糖酸内酯 | 5-150 |
| 聚乙二醇 | 0.01-0.15 |
| 左旋精氨酸 | 1-10 |
| 色氨酸 | 1-10 |
| 盐酸川芎嗪 | 0.005-0.075 |
| 双蒸水 | 余量 |
还可添加组分葡萄糖酸内酯、左旋精氨酸、色氨酸、盐酸川芎嗪、还原型谷胱甘肽，其配方组成和浓度范围(mmol/L)如下：
| 成分 | 配方浓度范围(mmol/L) |
| 枸橼酸钾 | 1-10 |
| 枸橼酸钠 | 10-50 |
| 硫酸镁 | 1-15 |
| 腺嘌呤核苷 | 1-10 |
| 磷酸腺嘌呤 | 1-15 |
| 氢氧化钠 | 10-50 |
| 磷酸二氢钠 | 10-60 |
| 海藻糖 | 25-250 |
| 葡萄糖酸内酯 | 5-150 |
| 聚乙二醇 | 0.01-0.15 |
| 左旋精氨酸 | 1-10 |
| 色氨酸 | 1-10 |
| 盐酸川芎嗪 | 0.005-0.075 |
| 还原型谷胱甘肽 | 1-10 |
| 双蒸水 | 余量 |
该保存液的配方组成和浓度范围(mmol/L)如下：
| 成分 | 配方浓度范围(mmol/L) |
| 枸橼酸钾 | 1-8 |
| 枸橼酸钠 | 15-40 |
| 硫酸镁 | 1-10 |
| 腺嘌呤核苷 | 1-8 |
| 磷酸腺嘌呤 | 1-10 |
| 氢氧化钠 | 15-40 |
| 磷酸二氢钠 | 15-50 |
| 海藻糖 | 50-200 |
| 葡萄糖酸内酯 | 10-100 |
| 聚乙二醇 | 0.012-0.10 |
| 左旋精氨酸 | 1-8 |
| 色氨酸 | 1-8 |
| 盐酸川芎嗪 | 0.006-0.05 |
| 还原型谷胱甘肽 | 1-8 |
| 双蒸水 | 余量 |
该保存液的配方组成和浓度范围(mmol/L)如下：
| 成分 | 配方浓度范围(mmol/L) |
| 枸橼酸钾 | 1-6 |
| 枸橼酸钠 | 18-35 |
| 硫酸镁 | 1-8 |
| 腺嘌呤核苷 | 1-6 |
| 磷酸腺嘌呤 | 1-8 |
| 氢氧化钠 | 18-35 |
| 磷酸二氢钠 | 20-40 |
| 海藻糖 | 60-180 |
| 葡萄糖酸内酯 | 15-80 |
| 聚乙二醇 | 0.015-0.08 |
| 左旋精氨酸 | 1-6 |
| 色氨酸 | 1-6 |
| 盐酸川芎嗪 | 0.0075-0.04 |
| 还原型谷胱甘肽 | 1-6 |
| 双蒸水 | 余量 |
该保存液的配方组成和浓度范围(mmol/L)如下：
| 成分 | 配方浓度范围(mmol/L) |
| 枸橼酸钾 | 1-4 |
| 枸橼酸钠 | 20-30 |
| 硫酸镁 | 3-7 |
| 腺嘌呤核苷 | 1-4 |
| 磷酸腺嘌呤 | 3-7 |
| 氢氧化钠 | 20-30 |
| 磷酸二氢钠 | 25-35 |
| 海藻糖 | 80-160 |
| 葡萄糖酸内酯 | 20-60 |
| 聚乙二醇 | 0.018-0.06 |
| 左旋精氨酸 | 1-4 |
| 色氨酸 | 1-4 |
| 盐酸川芎嗪 | 0.009-0.03 |
| 还原型谷胱甘肽 | 1-5 |
| 双蒸水 | 余量 |
该保存液的配方组成和浓度范围(mmol/L)如下：
| 成分 | 配方浓度范围(mmol/L) |
| 枸橼酸钾 | 1.5-3 |
| 枸橼酸钠 | 22-28 |
| 硫酸镁 | 4-6 |
| 腺嘌呤核苷 | 1.5-3 |
| 磷酸腺嘌呤 | 4-6 |
| 氢氧化钠 | 22-28 |
| 磷酸二氢钠 | 26-34 |
| 海藻糖 | 80-150 |
| 葡萄糖酸内酯 | 30-50 |
| 聚乙二醇 | 0.02-0.04 |
| 左旋精氨酸 | 1.5-3 |
| 色氨酸 | 1.5-3 |
| 盐酸川芎嗪 | 0.01-0.02 |
| 还原型谷胱甘肽 | 2-4 |
| 双蒸水 | 余量 |
一种器官保存液的配制方法，其特征在于，按照1000ml器官保存液配制量，向1000ml容器内加入800ml双蒸水，然后依次加入1～10mmol枸橼酸钾、10～50mmol枸橼酸钠、1～15mmol硫酸镁、10～60mmol磷酸二氢钠、1～10mmol腺嘌呤核苷、1～15mmol磷酸腺嘌呤、25～250mmol海藻糖、0.01～0.15mmol聚乙二醇，搅拌直至完全溶解，然后加入NaOH10～50mmol调pH值至7.5～8，加入双蒸水直至溶液总体积为1000ml，搅拌使溶液呈均匀、无色、澄明的液体，即得产品。
所述的方法中还可在加入海藻糖之后加入葡萄糖酸内酯5～150mmol。
所述的方法中还可在加入磷酸腺嘌呤后加入左旋精氨酸1～10mmol，在加入海藻糖之后加入葡萄糖酸内酯5～150mmol。
所述的方法中还可在加入磷酸腺嘌呤后依次加入左旋精氨酸1～10mmol、色氨酸1～10mmol，在加入海藻糖之后加入葡萄糖酸内酯5～150mmol。
所述的方法中还可在加入磷酸腺嘌呤后依次加入左旋精氨酸1～10mmol、色氨酸1～10mmol，在加入海藻糖之后加入葡萄糖酸内酯5～150mmol，在加入聚乙二醇后加入盐酸川芎嗪0.005-0.075mmol。
所述的方法中还可在加入磷酸腺嘌呤后依次加入左旋精氨酸1～10mmol、色氨酸1～10mmol、还原型谷胱苷肽1～10mmol，在加入海藻糖之后加入葡萄糖酸内酯5～150mmol，在加入聚乙二醇后加入盐酸川芎嗪0.005-0.075mmol。
本发明参照器官保存液组成的上述五项要求，结合我研究所在器官保存领域20余年的研究经验，提供一种新型多器官保存液。在新型多器官保存液中，采用了新的组分，如采用海藻糖和葡萄糖酸内酯作为非渗透性物质，聚乙二醇作为保存液中的主要胶体成分，从而显著提高了保存液的保存效果。
海藻糖是自然界的动植物和微生物中广泛存在的一种双糖，它是由2个葡萄糖通过α，α-1，1-糖苷键所形成的非还原性糖，自身性质非常稳定，并对多种生物活性物质具有保护作用。海藻糖在高温、高寒、高渗透压及干燥失水等恶劣环境条件下在细胞表面能形成独特的保护膜，有效地保护蛋白质分子不变性失活，从而维持生命体的生命过程和生物特征。葡萄糖酸内酯则可在水溶液中缓慢水解形成葡萄糖酸及其δ内酯和γ内酯的平衡状态，葡萄糖酸作为一种大分子的阴离子，不能透过细胞膜，可有效减轻细胞水肿，从而可替代UW液中昂贵的乳糖醛酸。
聚乙二醇(Polyethylene Glycol)，简称PEG，由环氧乙烷聚合而成，为平均分子量200～40000的乙二醇高聚物，目前应用于器官保存液中的是高分子量PEG。PEG是中性、无毒且具有独特理化性质和良好的生物相溶性的高分子聚合物，也是经FDA批准的极少数能作为体内注射药用的合成聚合物之一。PEG具有高度的亲水性，并且没有免疫原性。PEG作为一种非渗透性大分子物质，在器官保存液中可发挥保护细胞膜、维持细胞骨架完整性、防止细胞水肿、抗脂质过氧化和免疫调节的作用。本发明通过实验对保存液中聚乙二醇的分子量和浓度进行了优化，以达到最好的保存效果。
UW液是目前国际上公认为的标准多器官保存液，但仍存在一些缺点，本发明针对这些缺点进行了相应的改进。本发明所形成的多器官保存液配方与UW液相比具有以下特点：(DNa+与K+的摩尔比为30～160/1～10，属于细胞外液型保存液，可避免再灌注过程中对血管内皮细胞的损伤；(2)应用枸橼酸盐、磷酸盐双缓冲对，使溶液pH值稳定在7.5～8之间，缓冲能力明显增强；(3)高渗特性，溶液渗透压维持在350～380mOsm/L，采用海藻糖和葡萄糖酸内酯作为非渗透性物质，有助于减轻细胞水肿；(4)以聚乙二醇代替羟乙基淀粉(HES)作为保存液中的主要胶体成分来抑制组织间隙和细胞水肿，降低了液体粘滞度，避免了HES对凝血的影响以及促红细胞聚集的副作用；(5)添加中药川芎的有效成分盐酸川芎嗪，具有钙离子拮抗作用，能够抑制低温保存期间钙超载造成的线粒体通透性改变，减少活性氧的生成；(6)去除了UW液中青霉素、复方磺胺增效剂、地塞米松、胰岛素等添加剂，以色氨酸等氨基酸作为细胞膜稳定剂；(7)添加L-精氨酸，可通过L-精氨酸-NO-cGMP途径减轻缺氧状态下线粒体功能的损伤，促进线粒体活性升高；(8)原料成本价格低廉，不足UW液的1/5，可大大减少保存液临床费用，节省卫生开支。本发明所形成的多器官保存液的保存效果，已达到或超过UW液，而费用却大大的降低。
HC-A液II全称是离体肾保存用磷酸盐嘌呤溶液，由第二军医大学长征医院在HC-A液基础上改进而来，已获得国家专利(ZL200410089196.2)，其主要的成分是：枸橼酸盐、磷酸二氢盐、MgSO4、甘露醇、腺嘌呤、L-精氨酸、色氨酸和盐酸川芎嗪等，HC-A液II是我国目前肾脏移植应用的主要灌洗和低温保存液，已经得到广泛的肯定，为我国的器官移植事业的发展作出了重大贡献。但该保存液主要针对肾脏保存研制，对肝脏、胰腺等的保存效果欠佳。因此本发明在保留HC-A II液部分成功组分的基础上，进行了较大的改进，主要包括(1)Na+与K+的摩尔比为30～160/1～10，属于细胞外液型保存液，可避免再灌注过程中对血管内皮细胞的损伤；(2)采用海藻糖和葡萄糖酸内酯作为非渗透性物质，有助于减轻细胞水肿，同时避免甘露醇在冷冻情况下析出的缺点；(3)添加聚乙二醇作为保存液中的主要胶体成分来抑制组织间隙和细胞水肿；(7)添加还原型谷胱甘肽作为抗氧化物质，有效减轻氧化应激损伤。经过上述改进，本发明所形成的多器官保存液可有效保存肝、胰、肾达48h以上。
本发明所用原料全部为国产的符合国家药典规范的药用成分，价格低廉，无配伍禁忌，所形成的多器官保存液为无色透明的液体，性质稳定，可高温高压消毒，可在常温或低温下贮存，可以冷冻，制备、运输、贮存及使用均十分简单方便。动物(大鼠/猪)实验证明本发明所形成的多器官保存液可有效保存肾脏72小时、肝脏48小时。保存效果与国际目前常用的多器官保存液相同，但本发明所形成的多器官保存液在抗细胞内酸中毒效果更佳，粘滞度更低，对血液流变学影响更小。
附图说明
图1-1为不同含量PEG的实验组(本发明)及UW液对人血浆粘度的影响；
图1-2为不同含量PEG的实验组(本发明)及UW液对人红细胞沉降率的影响；
图1-3为保存液为生理盐水时对红细胞聚集的影响；
图1-4为保存液为UW液时对红细胞聚集的影响；
图1-5为保存液为No-PEG时对红细胞聚集的影响；
图1-6为保存液为PEG20(1g/L)时对红细胞聚集的影响；
图1-7为保存液为PEG20(10g/L)时对红细胞聚集的影响；
图1-8为保存液为PEG20(30g/L)时对红细胞聚集的影响；
图1-9为保存液为PEG35(1g/L)时对红细胞聚集的影响；
图1-10为保存液为PEG35(10g/L)时对红细胞聚集的影响；
图1-11为保存液为PEG35(30g/L)时对红细胞聚集的影响；
图2-1为实验组(本发明)巴马小型猪肾脏离体低温静态保存0h光镜图；
图2-2为实验组(本发明)巴马小型猪肾脏离体低温静态保存24h光镜图；
图2-3为实验组(本发明)巴马小型猪肾脏离体低温静态保存48h光镜图；
图2-4为实验组(本发明)巴马小型猪肾脏离体低温静态保存72h光镜图；
图2-5为对照组(UW液)巴马小型猪肾脏离体低温静态保存0h光镜图；
图2-6为对照组(UW液)巴马小型猪肾脏离体低温静态保存24h光镜图；
图2-7为对照组(UW液)巴马小型猪肾脏离体低温静态保存48h光镜图；
图2-8为对照组(UW液)巴马小型猪肾脏离体低温静态保存72h光镜图；
图2-9为实验组(本发明)巴马小型猪肾脏离体低温静态保存24h电镜图；
图2-10为实验组(本发明)巴马小型猪肾脏离体低温静态保存48h电镜图；
图2-11为实验组(本发明)巴马小型猪肾脏离体低温静态保存72h电镜图；
图2-12为对照组(UW液)巴马小型猪肾脏离体低温静态保存24h电镜图；
图2-13为对照组(UW液)巴马小型猪肾脏离体低温静态保存48h电镜图；
图2-14为对照组(UW液)巴马小型猪肾脏离体低温静态保存72h电镜图；
图3为巴马小型猪肾脏离体低温静态保存不同时间(24、48、72h)后再灌注不同时间(保存终点(再灌注0min)保存液及再灌注30min、60min、120min)灌注液中乳酸脱氢酶(LDH)含量比较图。
具体实施方式
下面结合附图和具体实施例对本发明进行详细说明。
原料成分的来源：
1、枸橼酸钾(potassium citrate)
生产厂家：广东台山市新宁制药厂。分子式：C6H5K3O7·H2O。分子量：324.41。
2、枸橼酸钠(sodium citrate)
生产厂家：陕西西安市第四制药厂。分子式：C6H5Na3O7·2H2O。分子量：294.10。
3、硫酸镁(magnesium sulfate)
生产厂家：上海宝达化工有限公司。分子式：MgSO4·7H2O。分子量：246.48。
4、磷酸二氢钠(sodium biphoophate)
生产厂家：上海精化科技研究所。分子式：NaH2PO4·2H2O。分子量：156.01。
5、腺嘌呤核苷(adenosine)
生产厂家：广东肇庆市星湖公司。分子式：C10H13N5O4。分子量：267.25。
6、左旋精氨酸(L-Arginine)
生产厂家：上海菲雅科技发展公司。分子式：C6H14N4O2。分子量：174。
7、还原型谷胱苷肽(reduced glutathione)
生产厂家：上海怡成科技公司。分子式：C10H17N3O6S。分子量：307.33。
8、色氨酸(Tryptophan)
生产厂家：上海今迈生物科技有限公司。分子式：C11H12N2O2。分子量：204.22。
9、海藻糖(Trehalose)
生产厂家：南宁中诺生物工程公司。分子式：C12H22O11.2H2O。分子量：378.33。
10、葡萄糖酸内酯(Gluconolactone)
生产厂家：上海亿欣生物科技公司。分子式：C6H10O6。分子量：178.14。
其他原料也是市售产品。
按1000ml本发明多器官保存液举例说明具体配制步骤：
实施例1：
1、双蒸水：向1000ml容器内加入800ml双蒸水。
2、枸橼酸钾：加入2mmol枸橼酸钾，搅拌使其溶解。
3、枸橼酸钠：加入25mmol枸橼酸钠，搅拌使其溶解。
4、硫酸镁：加入5mmol硫酸镁，搅拌使其溶解。
5、磷酸二氢钠：加入30mmol磷酸二氢钠，搅拌使其溶解。
6、腺嘌呤核苷：加入2mmol腺嘌呤核苷，搅拌使其溶解。
7、磷酸腺嘌呤：加入5mmol磷酸腺嘌呤，搅拌使其溶解。
8、左旋精氨酸：加入2mmol L-精氨酸，搅拌使其溶解。
9、色氨酸：加入2mmol色氨酸，搅拌使其溶解。
10、还原型谷胱苷肽：加入3mmol还原型谷胱苷肽，搅拌使其溶解。
11、海藻糖：加入100mmol海藻糖，搅拌直至完全溶解。
12、葡萄糖酸内酯：加入40mmol葡萄糖酸内酯，搅拌直至完全溶解。
13、聚乙二醇：加入0.03mmol聚乙二醇，搅拌直至完全溶解。
14、盐酸川芎嗪：加入0.015mmol盐酸川芎嗪，搅拌直至完全溶解。
15、NaOH：加入NaOH25mmol左右调pH值至7.5～8。
容量调整：加入双蒸水直至溶液总体积为1000ml，搅拌使溶液呈均匀、无色、澄明的液体，即得本发明器官保存液。本溶液pH：7.5～8；渗透压：350～380mOsm/L。
实施例2：
向1000ml容器内加入800ml双蒸水，然后依次加入1.5mmol枸橼酸钾、22mmol枸橼酸钠、4mmol硫酸镁、26mmol磷酸二氢钠、1.5mmol腺嘌呤核苷、4mmol磷酸腺嘌呤、1.5mmol L-精氨酸、1.5mmol色氨酸、2mmol还原型谷胱苷肽、80mmol海藻糖、30mmol葡萄糖酸内酯、0.02mmol聚乙二醇、0.01mmol盐酸川芎嗪，搅拌直至完全溶解，然后加入NaOH22mmol左右调pH值至7.5～8，加入双蒸水直至溶液总体积为1000ml，搅拌使溶液呈均匀、无色、澄明的液体，即得本发明器官保存液。
实施例3：
向1000ml容器内加入800ml双蒸水，然后依次加入3mmol枸橼酸钾、28mmol枸橼酸钠、6mmol硫酸镁、34mmol磷酸二氢钠、3mmol腺嘌呤核苷、6mmol磷酸腺嘌呤、3mmol L-精氨酸、3mmol色氨酸、4mmol还原型谷胱苷肽、150mmol海藻糖、50mmol葡萄糖酸内酯、0.04mmol聚乙二醇、0.02mmol盐酸川芎嗪，搅拌直至完全溶解，然后加入NaOH28mmol左右调pH值至7.5～8，加入双蒸水直至溶液总体积为1000ml，搅拌使溶液呈均匀、无色、澄明的液体，即得本发明器官保存液。
实施例4：
向1000ml容器内加入800ml双蒸水，然后依次加入1mmol枸橼酸钾、20mmol枸橼酸钠、3mmol硫酸镁、25mmol磷酸二氢钠、1mmol腺嘌呤核苷、3mmol磷酸腺嘌呤、1mmol L-精氨酸、1mmol色氨酸、1mmol还原型谷胱苷肽、80mmol海藻糖、20mmol葡萄糖酸内酯、0.018mmol聚乙二醇、0.009mmol盐酸川芎嗪，搅拌直至完全溶解，然后加入NaOH20mmol左右调pH值至7.5～8，加入双蒸水直至溶液总体积为1000ml，搅拌使溶液呈均匀、无色、澄明的液体，即得本发明器官保存液。
实施例5：
向1000ml容器内加入800ml双蒸水，然后依次加入4mmol枸橼酸钾、30mmol枸橼酸钠、7mmol硫酸镁、35mmol磷酸二氢钠、4mmol腺嘌呤核苷、7mmol磷酸腺嘌呤、4mmol L-精氨酸、4mmol色氨酸、5mmol还原型谷胱苷肽、160mmol海藻糖、60mmol葡萄糖酸内酯、0.06mmol聚乙二醇、0.03mmol盐酸川芎嗪，搅拌直至完全溶解，然后加入NaOH30mmol左右调pH值至7.5～8，加入双蒸水直至溶液总体积为1000ml，搅拌使溶液呈均匀、无色、澄明的液体，即得本发明器官保存液。
实施例6：
向1000ml容器内加入800ml双蒸水，然后依次加入6mmol枸橼酸钾、18mmol枸橼酸钠、1mmol硫酸镁、20mmol磷酸二氢钠、6mmol腺嘌呤核苷、1mmol磷酸腺嘌呤、6mmol L-精氨酸、6mmol色氨酸、6mmol还原型谷胱苷肽、60mmol海藻糖、15mmol葡萄糖酸内酯、0.015mmol聚乙二醇、0.0075mmol盐酸川芎嗪，搅拌直至完全溶解，然后加入NaOH18mmol左右调pH值至7.5～8，加入双蒸水直至溶液总体积为1000ml，搅拌使溶液呈均匀、无色、澄明的液体，即得本发明器官保存液。
实施例7：
向1000ml容器内加入800ml双蒸水，然后依次加入5mmol枸橼酸钾、35mmol枸橼酸钠、8mmol硫酸镁、40mmol磷酸二氢钠、6mmol腺嘌呤核苷、8mmol磷酸腺嘌呤、5mmol L-精氨酸、5mmol色氨酸、5mmol还原型谷胱苷肽、180mmol海藻糖、80mmol葡萄糖酸内酯、0.08mmol聚乙二醇、0.04mmol盐酸川芎嗪，搅拌直至完全溶解，然后加入NaOH35mmol左右调pH值至7.5～8，加入双蒸水直至溶液总体积为1000ml，搅拌使溶液呈均匀、无色、澄明的液体，即得本发明器官保存液。
实施例8：
向1000ml容器内加入800ml双蒸水，然后依次加入8mmol枸橼酸钾、15mmol枸橼酸钠、10mmol硫酸镁、15mmol磷酸二氢钠、8mmol腺嘌呤核苷、10mmol磷酸腺嘌呤、8mmol L-精氨酸、8mmol色氨酸、8mmol还原型谷胱苷肽、50mmol海藻糖、10mmol葡萄糖酸内酯、0.012mmol聚乙二醇、0.006mmol盐酸川芎嗪，搅拌直至完全溶解，然后加入NaOH15mmol左右调pH值至7.5～8，加入双蒸水直至溶液总体积为1000ml，搅拌使溶液呈均匀、无色、澄明的液体，即得本发明器官保存液。
实施例9：
向1000ml容器内加入800ml双蒸水，然后依次加入2mmol枸橼酸钾、40mmol枸橼酸钠、10mmol硫酸镁、15mmol磷酸二氢钠、8mmol腺嘌呤核苷、9mmol磷酸腺嘌呤、7mmol L-精氨酸、7mmol色氨酸、7mmol还原型谷胱苷肽、200mmol海藻糖、100mmol葡萄糖酸内酯、0.1mmol聚乙二醇、0.05mmol盐酸川芎嗪，搅拌直至完全溶解，然后加入NaOH40mmol左右调pH值至7.5～8，加入双蒸水直至溶液总体积为1000ml，搅拌使溶液呈均匀、无色、澄明的液体，即得本发明器官保存液。
实施例10：
向1000ml容器内加入800ml双蒸水，然后依次加入10mmol枸橼酸钾、10mmol枸橼酸钠、15mmol硫酸镁、10mmol磷酸二氢钠、10mmol腺嘌呤核苷、15mmol磷酸腺嘌呤、10mmol L-精氨酸、10mmol色氨酸、10mmol还原型谷胱苷肽、25mmol海藻糖、5mmol葡萄糖酸内酯、0.01mmol聚乙二醇、0.005mmol盐酸川芎嗪，搅拌直至完全溶解，然后加入NaOH10mmol左右调pH值至7.5～8，加入双蒸水直至溶液总体积为1000ml，搅拌使溶液呈均匀、无色、澄明的液体，即得本发明器官保存液。
实施例11：
向1000ml容器内加入800ml双蒸水，然后依次加入2mmol枸橼酸钾、50mmol枸橼酸钠、13mmol硫酸镁、60mmol磷酸二氢钠、8mmol腺嘌呤核苷、11mmol磷酸腺嘌呤、9mmol L-精氨酸、9mmol色氨酸、9mmol还原型谷胱苷肽、250mmol海藻糖、150mmol葡萄糖酸内酯、0.15mmol聚乙二醇、0.075mmol盐酸川芎嗪，搅拌直至完全溶解，然后加入NaOH50mmol左右调pH值至7.5～8，加入双蒸水直至溶液总体积为1000ml，搅拌使溶液呈均匀、无色、澄明的液体，即得本发明器官保存液。
实施例12：
向1000ml容器内加入800ml双蒸水，然后依次加入1mmol枸橼酸钾、10mmol枸橼酸钠、1mmol硫酸镁、10mmol磷酸二氢钠、1mmol腺嘌呤核苷、1mmol磷酸腺嘌呤、1mmol L-精氨酸、1mmol色氨酸、25mmol海藻糖、5mmol葡萄糖酸内酯、0.01mmol聚乙二醇、0.005mmol盐酸川芎嗪，搅拌直至完全溶解，然后加入NaOH50mmol左右调pH值至7.5～8，加入双蒸水直至溶液总体积为1000ml，搅拌使溶液呈均匀、无色、澄明的液体，即得本发明器官保存液。
实施例13：
向1000ml容器内加入800ml双蒸水，然后依次加入10mmol枸橼酸钾、50mmol枸橼酸钠、15mmol硫酸镁、60mmol磷酸二氢钠、10mmol腺嘌呤核苷、15mmol磷酸腺嘌呤、10mmol L-精氨酸、10mmol色氨酸、250mmol海藻糖、150mmol葡萄糖酸内酯、0.15mmol聚乙二醇、0.075mmol盐酸川芎嗪，搅拌直至完全溶解，然后加入NaOH50mmol左右调pH值至7.5～8，加入双蒸水直至溶液总体积为1000ml，搅拌使溶液呈均匀、无色、澄明的液体，即得本发明器官保存液。
实施例14：
向1000ml容器内加入800ml双蒸水，然后依次加入1mmol枸橼酸钾、10mmol枸橼酸钠、1mmol硫酸镁、10mmol磷酸二氢钠、1mmol腺嘌呤核苷、1mmol磷酸腺嘌呤、1mmol L-精氨酸、1mmol色氨酸、25mmol海藻糖、5mmol葡萄糖酸内酯、0.01mmol聚乙二醇，搅拌直至完全溶解，然后加入NaOH50mmol左右调pH值至7.5～8，加入双蒸水直至溶液总体积为1000ml，搅拌使溶液呈均匀、无色、澄明的液体，即得本发明器官保存液。
实施例15：
向1000ml容器内加入800ml双蒸水，然后依次加入10mmol枸橼酸钾、50mmol枸橼酸钠、15mmol硫酸镁、60mmol磷酸二氢钠、10mmol腺嘌呤核苷、15mmol磷酸腺嘌呤、10mmol L-精氨酸、10mmol色氨酸、250mmol海藻糖、150mmol葡萄糖酸内酯、0.15mmol聚乙二醇，搅拌直至完全溶解，然后加入NaOH50mmol左右调pH值至7.5～8，加入双蒸水直至溶液总体积为1000ml，搅拌使溶液呈均匀、无色、澄明的液体，即得本发明器官保存液。
实施例16：
向1000ml容器内加入800ml双蒸水，然后依次加入1mmol枸橼酸钾、10mmol枸橼酸钠、1mmol硫酸镁、10mmol磷酸二氢钠、1mmol腺嘌呤核苷、1mmol磷酸腺嘌呤、1mmol L-精氨酸、25mmol海藻糖、5mmol葡萄糖酸内酯、0.01mmol聚乙二醇，搅拌直至完全溶解，然后加入NaOH50mmol左右调pH值至7.5～8，加入双蒸水直至溶液总体积为1000ml，搅拌使溶液呈均匀、无色、澄明的液体，即得本发明器官保存液。
实施例17：
向1000ml容器内加入800ml双蒸水，然后依次加入10mmol枸橼酸钾、50mmol枸橼酸钠、15mmol硫酸镁、60mmol磷酸二氢钠、10mmol腺嘌呤核苷、15mmol磷酸腺嘌呤、10mmol L-精氨酸、250mmol海藻糖、150mmol葡萄糖酸内酯、0.15mmol聚乙二醇，搅拌直至完全溶解，然后加入NaOH50mmol左右调pH值至7.5～8，加入双蒸水直至溶液总体积为1000ml，搅拌使溶液呈均匀、无色、澄明的液体，即得本发明器官保存液。
实施例18：
向1000ml容器内加入800ml双蒸水，然后依次加入1mmol枸橼酸钾、10mmol枸橼酸钠、1mmol硫酸镁、10mmol磷酸二氢钠、1mmol腺嘌呤核苷、1mmol磷酸腺嘌呤、25mmol海藻糖、5mmol葡萄糖酸内酯、0.01mmol聚乙二醇，搅拌直至完全溶解，然后加入NaOH50mmol左右调pH值至7.5～8，加入双蒸水直至溶液总体积为1000ml，搅拌使溶液呈均匀、无色、澄明的液体，即得本发明器官保存液。
实施例19：
向1000ml容器内加入800ml双蒸水，然后依次加入10mmol枸橼酸钾、50mmol枸橼酸钠、15mmol硫酸镁、60mmol磷酸二氢钠、10mmol腺嘌呤核苷、15mmol磷酸腺嘌呤、250mmol海藻糖、150mmol葡萄糖酸内酯、0.15mmol聚乙二醇，搅拌直至完全溶解，然后加入NaOH50mmol左右调pH值至7.5～8，加入双蒸水直至溶液总体积为1000ml，搅拌使溶液呈均匀、无色、澄明的液体，即得本发明器官保存液。
实施例20：
向1000ml容器内加入800ml双蒸水，然后依次加入1mmol枸橼酸钾、10mmol枸橼酸钠、1mmol硫酸镁、10mmol磷酸二氢钠、1mmol腺嘌呤核苷、1mmol磷酸腺嘌呤、25mmol海藻糖、0.01mmol聚乙二醇，搅拌直至完全溶解，然后加入NaOH50mmol左右调pH值至7.5～8，加入双蒸水直至溶液总体积为1000ml，搅拌使溶液呈均匀、无色、澄明的液体，即得本发明器官保存液。
实施例21：
向1000ml容器内加入800ml双蒸水，然后依次加入10mmol枸橼酸钾、50mmol枸橼酸钠、15mmol硫酸镁、60mmol磷酸二氢钠、10mmol腺嘌呤核苷、15mmol磷酸腺嘌呤、250mmol海藻糖、0.15mmol聚乙二醇，搅拌直至完全溶解，然后加入NaOH50mmol左右调pH值至7.5～8，加入双蒸水直至溶液总体积为1000ml，搅拌使溶液呈均匀、无色、澄明的液体，即得本发明器官保存液。
本溶液采用高温高压(109℃，45分钟)消毒。本溶液可在常温、低温或冷冻状态下贮存。有效期1年。
实验结果
为研究本品的肾脏保存效果，我们在2005年6月至2008年10月期间，研究了本发明所形成的多器官保存液对血液流变学的影响，促红细胞聚集的作用。并先后采用了：
(1)SD大鼠肝/肾离体低温静态保存；
(2)SD大鼠肝/肾离体低温静态保存+离体再灌注模型；
(3)SD大鼠肝脏离体低温静态保存+同种异体肝移植模型；
(4)SD大鼠肾脏离体低温静态保存+同种异体肾移植模型；
(5)巴马小型猪肾脏离体低温静态保存+离体再灌注模型；
(6)巴马小型猪肝脏离体低温静态保存+同系非转流肝移植模型；
(7)草犬肾脏离体低温静态保存+自体肾移植模型；
针对本发明所形成的多器官保存液的肝/肾保存效果，以上述实施例使用乳酸林格式液和/或HCA液、UW液为对照组，进行了动物实验。
部分实验结果：
1、如图1-1所示，为不同含量PEG的实验组(本发明)及UW液对人血浆粘度的影响；图1-2为不同含量PEG的实验组(本发明)及UW液对人红细胞沉降率的影响；图1-3～图1-11为不同保存液对红细胞聚集的影响：保存液图1-3为生理盐水；图1-4为UW液；图1-5为No-PEG；图1-6为PEG20(1g/L)；图1-7为PEG20(10g/L)；图1-8为PEG20(30g/L)；图1-9为PEG35(1g/L)；图1-10为PEG35(10g/L)；图1-11为PEG35(30g/L)。
从上述不同保存液对人血液流变学的影响以及促红细胞聚集的作用，结果显示：实验组(本发明)对人血液流变学的影响及促红细胞聚集的作用均显著低于UW液。
2、图2-1～图2-14为巴马小型猪肾脏离体低温静态保存不同时间(24、48、72h)后的组织形态学变化图：图2-1为实验组(本发明)0h光镜图，图2-2为实验组(本发明)24h光镜图，图2-3为实验组(本发明)48h光镜图，图2-4为实验组(本发明)72h光镜图；
图2-5为对照组(UW液)0h光镜图，图2-6为对照组(UW液)24h光镜图，图2-7为对照组(UW液)48h光镜图，图2-8为对照组(UW液)72h光镜图。
图2-9为实验组(本发明)24h电镜图，图2-10为实验组(本发明)48h电镜图，图2-11为实验组(本发明)72h电镜图；
图2-12为对照组(UW液)24h电镜图，图2-13为对照组(UW液)48h电镜图，图2-14为对照组(UW液)72h电镜图。
结果显示，实验组(本发明)与UW液组组织形态改变在同一时间点无显著差异。
3、图3为巴马小型猪肾脏离体低温静态保存不同时间(24、48、72h)后再灌注不同时间保存终点(再灌注0min)保存液及再灌注30min、60min、120min灌注液中乳酸脱氢酶(LDH)含量，**P＜0.01(UW72h组与SMO72h组比较)；*p＜0.05(UW72h组与SMO72h组比较)。
结果显示，实验组(本发明)可以显著降低离体期间缺血再灌注过程对肾脏的损伤，且这种效果随保存时间的延长越加优于UW液。
4、草犬肾脏离体低温静态保存+自体肾移植模型中，术后草犬存活时间和术后第3天血清肌酐值【结果显示，实验组(本发明)对草犬肾脏的保存效果显著优于乳酸林格式液组和HCA液组，与UW液组无差别】。
表1自体肾移植术后犬存活时间
表2自体肾移植术后第3d实验犬血清肌酐值(μmol/L)
注：S-N-K方差分析显示实验组与UW液组实验犬血清肌酐数值无统计学差异，
其余各组之间数值均有统计学差异。
实验结论：
本发明所形成的多器官保存液的保存效果与国际目前常用的多器官保存液相同，但在抗细胞内酸中毒效果更佳，粘滞度更低，对血液流变学影响更小。
Claims (6)
1.一种器官保存液，其特征在于，其配方组成和浓度范围（mmol/L）如下：
2.根据权利要求1所述的器官保存液，其特征在于，该保存液的配方组成和浓度范围（mmol/L）如下：
3.根据权利要求1所述的器官保存液，其特征在于，该保存液的配方组成和浓度范围（mmol/L）如下：
4.根据权利要求1所述的器官保存液，其特征在于，该保存液的配方组成和浓度范围（mmol/L）如下：
5.根据权利要求1所述的器官保存液，其特征在于，该保存液的配方组成和浓度范围（mmol/L）如下：
6.一种权利要求1所述器官保存液的配制方法，其特征在于，按照1000ml器官保存液配制量，向1000ml容器内加入800ml双蒸水，然后依次加入1～10mmol枸橼酸钾、10～50mmol枸橼酸钠、1～15mmol硫酸镁、10～60mmol磷酸二氢钠、1～10mmol腺嘌呤核苷、1～15mmol磷酸腺嘌呤、1～10mmol左旋精氨酸、1～10mmol色氨酸、1～10mmol还原型谷胱苷肽、25～250mmol海藻糖、5～150mmol葡萄糖酸内酯、0.01～0.15mmol聚乙二醇、0.005～0.075mmol盐酸川芎嗪，搅拌直至完全溶解，然后加入NaOH10～50mmol调pH值至7.5～8，加入双蒸水直至溶液总体积为1000ml，搅拌使溶液呈均匀、无色、澄明的液体，即得产品。
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