CN102716185A - 一种水包油塞利洛尔、桂皮油纳米乳抗高血压药物 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种水包油型塞利洛尔、桂皮油纳米乳抗高血压药物，其原料及各原料的质量百分比为：塞利洛尔1％～18％，表面活性剂15％～40％，助表面活性剂1％～25％，桂皮油1％～20％，其余成分为蒸馏水，上述原料的质量百分比之和为100％。本纳米乳乳滴颗粒小、分布均匀、粘度小、流动性好。纳米乳剂型将水溶性药物塞利洛尔和脂溶性的桂皮油有机的结合起来，提高了桂皮油的溶解及渗透能力，增加了塞利洛尔的稳定性和药效。塞利洛尔和桂皮油制备成纳米乳剂型后，结合了两者的优点，明显增加了抗高血压的效果，延长其药物的半衰期，减少了给药次数。

Description

一种水包油塞利洛尔、桂皮油纳米乳抗高血压药物

技术领域

本发明属于医药领域，涉及一种抗高血压药物塞利洛尔和桂皮油的新剂型，特别涉及一种塞利洛尔、桂皮油纳米乳抗高血压药物。

 

背景技术

塞利洛尔（Celiprolol） ，3-[3-Acetyl-4-(2-hydroxy-3-tert-butylamino-propoxy)-phenyl]-1,1-diethyl-urea。是一种高选择性β-受体阻滞剂，通过阻滞β1受体，扩张血管，降低血压。本品高选择性地和心肌细胞膜上β1受体结合，其亲和力比支气管和血管平滑肌β2受体强20～30倍。能降低休息和运动时的心率与心输出量，降低运动时的收缩压，抑制异丙肾上腺素诱导的心动过速。对健康人，本品不能逆转β2受体介导的异丙肾上腺素的血管舒张效应。本品有内在拟交感活性，不增加呼吸道阻力，扩张外周血管，改善血液循环。本品无膜稳定化作用也不抑制心肌收缩力，比其它无内源拟交感活性的β受体阻滞剂引起窦性心动过缓的可能性要小。本品能通过胎盘屏障。

桂皮油中富含肉桂醛，肉桂醛通常也称为：桂皮醛，桂醛，β-苯丙烯醛，3-苯基-2-丙烯醛。英文名称：Cinnamic aldehyde，cinnamaldehyde，β-phenylacrolein。结构式：C₆H₅CHCHCHO。分子量：132.16。CAS：104-55-2。外观：无色或淡黄色液体。香气：有强烈的桂皮油和肉桂油的香气，温和的辛香气息，香气强烈持久。难溶于水、甘油和石油醇，易溶于醇、醚中。能随水蒸气挥发。在空气中易氧化。有极佳的扩张血管及降压作用。对肾上腺皮质性高血压有降压作用。

现在市场上已有如塞利洛尔片剂的降压药物，也有桂皮油的使用，虽然口服后能从胃肠道吸收，但吸收不完全，另外药物的溶出速率慢，生物利用度差，再加上塞利洛尔作用缓慢，使得塞利洛尔和桂皮油的药效无法得到充分利用。

发明内容

针对现有技术中存在的缺陷与不足，本发明的目的在于提供一种能将高效降压的水溶性药物塞利洛尔和脂溶性桂皮油结合起来，并且药物分布均匀、稳定性好、渗透性高、溶解度好、生物利用度高的塞利洛尔、桂皮油纳米乳抗高血压药物。

实现上述发明目的的技术方案是：一种塞利洛尔、桂皮油纳米乳抗高血压药物，其特征在于该药的粒径介于38.9～80.1nm之间,平均粒径为56.8nm，其原料及各原料质量百分比为： 

塞利洛尔                          1％～18％

表面活性剂                        15％～40％

助表面活性剂                      1％～18％

桂皮油                            1％～20％

其余成分为蒸馏水，上述原料的质量百分比之和为100％。

所述的表面活性剂为聚氧乙烯40氢化蓖麻油、蓖麻油聚氧乙烯醚40、吐温80或泊洛沙姆188中的任意一种或与span80的混合物，这些表面活性剂对人体低毒、安全、无刺激。

所述的助表面活性剂为无水乙醇、1,2-丙二醇、聚乙二醇400或丙三醇中的任意一种或几种的混合物。

本发明在药物中加入刺激性小的助表面活性剂如乙醇、1,2-丙二醇、丙三醇或聚乙二醇400，除了助溶作用外，助表面活性剂主要是为了调整表面活性剂的亲水亲油平衡值（HLB），使得油水界面张力进一步降低，增大界膜的油水性和刚性。助表面活性剂掺入到界面膜中，促进曲率半径很小膜的形成，扩大纳米乳的乳区面积。

本发明的一种塞利洛尔、桂皮油纳米乳通过口服给药，极大的提高了桂皮油的溶解度，减少药物在体内的首过效应，促进桂皮油的的胃肠道吸收，并创新性的将水溶性药物和脂溶性药物有机的结合起来，提高了药物的治疗能力。桂皮油为脂溶性植物油，人体对药物的转运及吸收极其困难，纳米乳基质为桂皮油提供良好的溶解环境，口服时可经淋巴吸收，克服首过效应和分子通过胃肠道时的屏障。通过加入桂皮油，另一方面还提高了塞利洛尔的降压能力，使降压更稳定、效果更好。

本发明的塞利洛尔、桂皮油纳米乳与现有技术相比，具有以下优点：

1.本发明的塞利洛尔、桂皮油抗高血压纳米乳的药物粒径在38.9～80.1nm之间,平均粒径为56.8nm，是将桂皮油中加入表面活性剂和助表面活性剂，用溶解有塞利洛尔的蒸馏水滴定到均匀、透明的纳米乳体系。形成的纳米乳含塞利洛尔达6.7％以上，桂皮油达10.2％以上。

2.本发明的塞利洛尔、桂皮油抗高血压纳米乳分布均匀，体系透明、稳定性好，有较低的表面张力，具有良好的流动性，服用方便。

3.本发明的塞利洛尔、桂皮油抗高血压纳米乳给药后迅速被网状内皮细胞吞噬，使药物迅速起效，并维持恒定的血药浓度及药理效应，提高药物的生物利用度，增强药效、减少药物的用量和使用次数。

4.本发明的塞利洛尔、桂皮油抗高血压纳米乳药效稳定，耗能低。

5.本发明制成纳米乳后可制成口服液直接服用、也可经胶囊包封或经冻干粉技术等处理。

具体实施方式

发明人给出具体制备方法实施例及使用药效试验来进一步说明本发明药物的效果。

试验例1 本发明塞利洛尔、桂皮油纳米乳抗高血压药物粒径大小分析

本发明经透射电子显微镜检测，液滴呈类球形，分散性好，无粘连。经马尔文粒度分析仪检测其直径分布在38.9～80.1nm之间,平均粒径为56.8nm。

试验例2本发明塞利洛尔、桂皮油纳米乳抗高血压药物稳定性分析

通过以下离心试验、光稳定性试验、温度稳定性试验等观察本发明塞利洛尔、桂皮油纳米乳抗高血压药物的稳定性，观察本发明是否有分层、浑浊或晶体析出等不稳定现象。

1. 高速离心试验

取适量制备好的本发明塞利洛尔、桂皮油纳米乳抗高血压药物于离心管中，以15 000r/min的转速离心10 min，离心试验后，本发明塞利洛尔、桂皮油纳米乳抗高血压药物依然保持离心前的澄清透明，未见分层、浑浊或晶体析出等不稳定现象。

2. 光稳定性试验

将适量制备好的塞利洛尔、桂皮油纳米乳抗高血压药物装入透明好的无色、透明小玻璃瓶中，密封，放置于正常光照条件下10d，分别于1d、2d、4d、6d、8d、10d取样观察。结果表明塞利洛尔、桂皮油纳米乳抗高血压药物每份样品均保持澄清透明，未见分层、浑浊或晶体析出等不稳定现象。

3. 温度稳定性试验

将适量制备好的塞利洛尔、桂皮油纳米乳抗高血压药物装入透明度好的无色玻璃瓶中，密封，放置于4℃、室温（25℃）和40℃三中温度条件下留样考察各30d，每隔5d取样观察。结果表明，塞利洛尔、桂皮油纳米乳抗高血压药物在此三种温度条件下均保持澄清透明，未见分层、浑浊或晶体析出等不稳定现象。

4. 长期稳定性试验

将3批纳米乳密封于棕色玻璃瓶内，置于(25±2)℃、相对湿度(60±5)％条件下12个月，分别于 0、3、6、9和12个月时取样，考察纳米乳的性状及含量变化，并参考文献统计分析方法，计算塞利洛尔、桂皮油纳米乳抗高血压药物的有效期。试验结果表明在长期试验条件下，塞利洛尔、桂皮油纳米乳抗高血压药物的外观一直保持澄明、均一，未见分层、色变、絮凝和破乳等现象；体系中的塞利洛尔和桂皮油含量随时间延长而逐渐降低，其含量—时间变化曲线提供的线性回归方程，计算出塞利洛尔、桂皮油纳米乳抗高血压药物的有效期为37.15个月（以时间短者为标准）。

试验例3 大鼠尾部测压法测定塞利洛尔、桂皮油纳米乳抗高血压药物（实施例1）的药效（与桂皮油和市售塞利洛尔片对比）

SHR大鼠40只随机分为4组,每组10只，分别设为塞利洛尔片，桂皮油组，塞利洛尔、桂皮油纳米乳组和阳性空白组，前三组分别给予塞利洛尔片混悬液、桂皮油和塞利洛尔、桂皮油纳米乳各15mg/kg·d，溶于饮水中给药,1次/d，连续12周。WKY大鼠10只为正常对照组，SHR大鼠10只阳性对照组不给药物，正常饮水。

测量各组大鼠尾动脉血压。鼠龄为6周时(即用药前) 测压1次,鼠龄7周(用药后1 周)测压1次，以后每隔一周测1次血压,直到实验结束。结果见表1。

表1 各组大鼠SBP的比较 (x±s ,n=10)

组别	收缩压(mmHg)
		阳性对照	200.3±10.4
塞利洛尔片	139.7±11.3
		桂皮油	186.2±12.6
塞利洛尔、桂皮油纳米乳	128.4±8.3
		WKY正常对照组	124.9±9.4

结果显示，塞利洛尔、桂皮油纳米乳与阳性对照组、塞利洛尔片和桂皮油组比较，差异均极显著，表明塞利洛尔不但能显著降低阳性大鼠的血压，而且降压效果与市售塞利洛尔片和桂皮油相比效果更为显著。

试验例4 毒性试验

1.毒理研究项目及结论：

本发明的药物严格按照新药非临床安全性评价方法与市售塞利洛尔片剂对比进行了急性毒性试验，重复给药毒性试验、遗传毒性试验（包括Ames 试验、小鼠骨髓微核试验、体外培养哺乳动物细胞染色体突变试验）、生殖毒性试验（一般生殖毒性试验、致畸敏感期毒性试验、围产期毒性试验）、致癌试验、免疫毒性试验和局部刺激性试验，试验结果如下。

本发明的药物对小鼠急性毒性实验结论：与市售塞利洛尔片剂对比，塞利洛尔、桂皮油纳米乳未出现计量内不良反应及死亡。

本发明的药物的Ames试验、小鼠精子畸形试验和睾丸染色体畸变试验等遗传毒性试验的结果均为阴性。

大鼠30d 喂养本发明塞利洛尔、桂皮油纳米乳抗高血压药物的结果表明：与市售塞利洛尔片剂对比，在试验期内，塞利洛尔、桂皮油纳米乳计量内各实验组动物生长发育良好，体重、摄食量、血常规、血生化、脏器系数等指标均在正常范围内，病理组织学检查亦未见异常。

本发明的药物长期毒性实验结论：与市售塞利洛尔片剂对比，在试验期内，塞利洛尔、桂皮油纳米乳计量内，本发明塞利洛尔、桂皮油纳米乳抗高血压药物在连续灌胃给药三个月未见大鼠不良反应，各项检查指标均在正常范围内，病理检查其主要脏器及靶器官均未见该药引起的中毒性病理改变。

试验例5 药物动力学

本发明塞利洛尔、桂皮油纳米乳抗高血压药物（实施例1）口服后大约有43%被吸收，服药后2小时血药浓度达峰值。约55%的本品以可逆方式和血浆蛋白结合，消除半衰期为4.5小时。本品能通过胎盘屏障，在体内不被代谢，以原形排出，其中10%从尿中、85%从粪便中排出。

实施例1

精确称取桂皮油10.2g、EL40 30g和乙醇5g在室温（25℃）条件下搅拌均匀，然后向其中缓慢滴入溶解有塞利洛尔的蒸馏水。随着蒸馏水量的增加，体系黏稠度增大，当加入蒸馏水的量使体系由油包水变为水包油型纳米乳时，体系粘稠度从最粘稠的状态变稀，此时产生的即是无色透明的塞利洛尔、桂皮油纳米乳，此时加入水的量为48.1g、塞利洛尔为6.7g。此比例即为塞利洛尔、桂皮油抗高血压纳米乳的最优配比。

以下实施例步骤同实施例1：

实施例2

桂皮油9.1g，EL40 25g，1,2-丙二醇15g，水的量为45.6g，塞利洛尔为5.3g。

实施例3

桂皮油7.6g，RH40 25g，丙三醇13g，水的量为48g，塞利洛尔为6.4g。

实施例4

桂皮油5.4g，RH40 32g，乙醇4g，水的量为51.8g，塞利洛尔为6.8g。

实施例5

桂皮油5.3g，吐温80 28g，丙三醇 4g，水的量为54.6g，塞利洛尔为8.1g。

实施例6

桂皮油7.4g，吐温80 36g，PEG400 4g，水的量为46.7g，塞利洛尔为5.9g。

实施例7

桂皮油15g，EL40 20g，span80 10g，无水乙醇4个，水50g，塞利洛尔1g。

实施例8

桂皮油10g，RH40 25g，span80 5g，水50g，1,2-丙二醇5g，塞利洛尔5g。

实施例9

桂皮油5g，吐温80 20g，span80 10g，水50g，聚乙二醇400 5g，塞利洛尔10g。

实施例10

桂皮油1g，泊洛沙姆188 20g，span80 5g，丙三醇5g，水51g，塞利洛尔18g。

实施例11

桂皮油20g，EL40 25g，水44g，聚乙二醇400 5g，丙三醇 5g，塞利洛尔1g。

Claims (2)

1.一种水包型索他洛尔、杜仲籽油纳米乳抗高血压药物，其特征在于，其原料及其质量百分比为：

索他洛尔                           1％～18％

表面活性剂                         15％～40％

助表面活性剂                       0～25％

杜仲籽油                           1％～25％

其余成分为蒸馏水，上述原料的质量百分比之和为100％；

所述的表面活性剂为：聚氧乙烯40氢化蓖麻油、蓖麻油聚氧乙烯醚40、吐温80或泊洛沙姆188中的任意一种或与span80的混合物；

所述的助表面活性剂为无水乙醇、1,2-丙二醇、聚乙二醇400或丙三醇中的任意一种或几种的混合物。

2.根据权利要求1所述的一种索他洛尔、杜仲籽油纳米乳抗高血压药物，其特征在于，该药的粒径介于67.3～101.9nm之间。