CN102712598A - 制备马波沙星及其中间体的方法 - Google Patents

制备马波沙星及其中间体的方法 Download PDF

Info

Publication number
CN102712598A
CN102712598A CN2010800617853A CN201080061785A CN102712598A CN 102712598 A CN102712598 A CN 102712598A CN 2010800617853 A CN2010800617853 A CN 2010800617853A CN 201080061785 A CN201080061785 A CN 201080061785A CN 102712598 A CN102712598 A CN 102712598A
Authority
CN
China
Prior art keywords
formula
compound
reaction
marbofloxacin
alkyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN2010800617853A
Other languages
English (en)
Inventor
R·楚佩特
J·依斯克拉
M·鲁日奇
A·皮卡瓦
I·科伦茨
J·普采利
I·普拉波尔
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
KRKA dd
Original Assignee
KRKA Tovarna Zdravil dd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by KRKA Tovarna Zdravil dd filed Critical KRKA Tovarna Zdravil dd
Publication of CN102712598A publication Critical patent/CN102712598A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/58—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)

Abstract

本发明记载了制备马波沙星及其中间体的方法，所述方法包括使式III的氢氧化铵NR1R2R3R4(其中R1、R2、R3和R4独立地选自H、烷基、烷基芳基、芳基和/或杂芳基)与式II的化合物(其中R选自H、烷基、芳基烷基、碱金属阳离子、NH4阳离子、NR1R2R3R4阳离子；X是卤素(例如氯、溴、氟)、哌嗪基(其可为取代的或未取代的)；并且R′选自H、甲酰基或COO烷基)反应。

Description

制备马波沙星及其中间体的方法
发明领域
本发明涉及制备马波沙星的中间体及其衍生物的方法以及制备马波沙星和包含马波沙星的药物制剂的方法。
发明背景
马波沙星是下式的9-氟-2,3-二氢-3-甲基-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧代-7H-吡啶并(3,2,1-ij)(4,2,1)苯并噁二嗪-6-羧酸的通用名：
Figure BDA00001902313300011
马波沙星是强效的氟喹诺酮类抗生素。
EP 259804记载了马波沙星以及通过多步法制备马波沙星的合成方法，由于所述多步法需要高温和不适合大规模生产的试剂而导致总收率低，所以对于大规模生产是不实用的。反应路线1中公开了该制备方法。
反应路线1
Figure BDA00001902313300012
EP 680482公开了制备马波沙星的替代方法，其中通过中间体与碱金属氢氧化物在水性介质中的反应向分子中引入羟基。所使用的原料是2,3,4,5-四氟苯甲酸。这一方法的缺点是需要相对高过量的碱金属氢氧化物和过长的操作。反应路线2中显示了根据本专利的合成方法。
研究披露(Research Disclosure)第291号，1988，第548-551页公开了同样从2,3,4,5-四氟苯甲酸为原料的替代合成路线。反应路线3显示了该方法的后续步骤。
IT 1313683涉及通过使用苄醚的方法制备马波沙星的方法。通过在5%Pd/BaSO4存在下进行氢化来将醚在水溶液中脱苄基化，并使用HCOOH/HCOH使所得产物环化。
反应路线2
Figure BDA00001902313300021
反应路线3
Figure BDA00001902313300031
鉴于现有技术，仍然需要适合大规模生产的制备马波沙星及其中间体的改进的方法。
发明目的
本发明的目的在于提供制备马波沙星中间体的新方法及其用于制备马波沙星及其衍生物的用途。
根据本发明的第一个实施方案，提供制备式I的化合物的方法
Figure BDA00001902313300032
其中
R是氢、烷基、芳基烷基、碱金属阳离子、NH4阳离子、NR1R2R3R4阳离子，
R1、R2、R3、R4独立地选自H、烷基、烷基芳基、芳基和/或杂芳基，并且
X是卤素，例如氯、溴、氟；取代的或未取代的哌嗪基，例如4-甲基哌嗪基，
所述方法的特征在于使式II的化合物与式III的氢氧化铵反应，
Figure BDA00001902313300041
其中，
R和X如上所限定，并且
R′选自H、甲酰基、COO烷基，
R1R2R3R4NOH  (III)
其中，
R1、R2、R3、R4如上所限定。
根据本发明的第二个实施方案，提供一锅法制备式IV的马波沙星或其衍生物的方法，
Figure BDA00001902313300042
其中R是H；并且X是哌嗪基，其可为取代的或未取代的，优选4-甲基哌嗪基，
所述方法包括以下步骤：
a)使式II的化合物与式III的氢氧化铵反应，
Figure BDA00001902313300043
其中，
R选自氢、烷基、芳基烷基、碱金属阳离子、NH4阳离子、NR1R2R3R4阳离子，
X选自卤素，例如氯、溴或氟；哌嗪基，其可为取代的或未取代的，优选4-甲基哌嗪基，
R′选自H、甲酰基、COO烷基，
R1R2R3R4NOH  (III)
其中，
R1、R2、R3和R4如上所限定，和
b)在同一个反应器中使所得中间体与甲酸和甲醛反应，以及任选地，
c)在X是卤素的情况下，通过常规方法用相应的哌嗪将其取代，以在回收后获得式IV的化合物。
发明详述
根据本发明的第一个实施方案，提供制备式I的化合物的方法，
Figure BDA00001902313300051
其中
R是氢、烷基、芳基烷基、碱金属阳离子、NH4阳离子、NR1R2R3R4阳离子，
R1、R2、R3和R4独立地选自H、烷基、烷基芳基、芳基和/或杂芳基，并且
X是卤素，例如氯、溴、氟；哌嗪基，其可为取代的或未取代的，优选4-甲基哌嗪基，
所述方法的特征在于使式II的化合物与式III的氢氧化铵反应，
Figure BDA00001902313300061
其中，
R和X如上所限定，并且
R′选自H、甲酰基、COO烷基，
R1R2R3R4NOH  (III)
其中，
R1、R2、R3、R4如上所限定。
除非另外特别限定，本文中使用的术语“烷基”以及派生的术语例如“芳基烷基”在它们的范围内包括直链的、支链的和环状的基团。除非另外特别指明，各自可为未取代的或被一个或多个选自但不限于卤素、羟基、烷氧基或烷硫基的取代基取代，条件是所述取代基是空间相容的(stericallycompatible)并且满足化学键合和应变能的规则。术语“芳基”指苯基、茚满基或萘基。所述芳基可为未取代的或者被一个或多个选自卤素、羟基、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基的取代基取代，条件是所述取代基是空间相容的并且满足化学键合和应变能的规则。术语“芳基烷基”指被芳基取代的C1-C4烷基。所述杂芳基可选自吡啶基、噻吩基、呋喃基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、噻唑基和噁唑基。所述杂芳基可为未取代的或者被一个或多个选自卤素、羟基、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基的取代基取代，条件是所述取代基是空间相容的并且满足化学键合和应变能的规则。
优选地，术语烷基指具有1-6个碳原子的直链的和支链的饱和脂肪烃基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基，或者指直链的或支链的芳基烷基，例如苄基、三苯基甲基。
优选地，本发明的式I和/或式II的化合物指这样的化合物，其中R选自H、甲基、乙基、碱金属阳离子或NR1R2R3R4；X优选选自4-甲基哌嗪并且R′优选选自H。
本发明第一个方面的优选的式III的氢氧化铵指这样的化合物，其中R1、R2、R3和R4独立地选自H、甲基、乙基、正丙基和异丙基、正丁基、苄基，更优选其中R1、R2、R3和R4相同或者其中R1、R2和R3相同并且R4表示(C2-C16)烷基、芳基烷基的那些，最优选氢氧化四甲铵和氢氧化四乙铵。
根据本发明的第一个实施方案，优选提供制备式I的化合物(其中R和R′是H并且X是4-甲基哌嗪基)的方法，其中使式II的化合物(其中R是H或乙基，R′是H并且X是4-哌嗪基)与氢氧化四甲铵反应。
可在净条件(neat conditions)下，在不存在溶剂的情况下或者在存在溶剂或溶剂混合物的情况下进行所述反应。
如果在不存在溶剂的情况下进行所述反应，则式III的氢氧化铵优选选自水合形式，例如五水合物、七点五水合物、十水合物。我们发现通过使用化合物III的水合形式获得的熔化相由于其粘度较低而更易于处理。但是也可在无任何溶剂的情况下使用纯净的化合物III进行所述反应。
或者，可使用式III的氢氧化铵的水溶液。在该情况下，将反应混合物加热至100℃并使水分蒸发直至形成油状的熔化相，然后进一步进行反应。
如果使用化合物III的水溶液，则优选通过蒸发(例如通过蒸馏，优选通过真空(减压)蒸馏)除去过量的水分。如果在常压下进行蒸馏，则我们发现完成反应所需要的反应时间超过20小时，如果使用真空蒸馏，则反应时间可减少至3-5小时。优选在60-100℃，更优选在约80-100℃的温度下进行真空蒸馏。优选除去水分达到水的剩余量对应3-5摩尔水/摩尔式III的氢氧化铵的程度。蒸发掉过量的水分后，优选在升高的温度下，更优选在约100℃的温度下进行反应。
在使用溶剂的情况下，所述溶剂选自水或有机溶剂，例如极性的或非极性的有机溶剂。所述有机溶剂可选自DMSO、THF、甲基四氢呋喃、乙二醇、聚乙二醇例如PEG300、PEG400、PEG500。优选的溶剂是DMSO、THF、甲基四氢呋喃、乙二醇和聚乙二醇。
在使用有机溶剂的情况下，水的存在是不利的，并且优选以非水合形式使用化合物III。另外，优选在使用前，例如通过蒸馏除去溶解于溶剂中的水来将有机溶剂特别是吸湿性的溶剂例如DMF、DMSO干燥。
可在不存在或存在选自冠醚或季铵盐的相转移催化剂的情况下进行所述反应。
所述相转移催化剂可选自四丁基氯化铵、四丁基氰化铵、四丁基氟化铵、四丁基碘化铵、四丁基氢氧化铵、四丁基氯化鏻、三辛酰基甲基氯化铵、四乙基氯化铵、四甲基溴化铵、三辛基乙基溴化鏻、三辛基甲基氯化铵、三辛基丙基氯化铵、四丙基溴化铵、四苯基氯化砷、四苯基溴化鏻、四苯基氯化鏻、苄基三甲基氢氧化铵、18-冠醚-6、二苯并-18-冠醚-6、二环己基-18-冠醚-6或者它们的混合物。优选使用四正丁基溴化铵或四正丁基碘化铵。
或者，有机溶剂可选自离子液体。
离子液体可选自1-R-3-Rl-咪唑鎓H(+)xA(-)，其中R和R1是低级烷基，并且A(-)是一元或多元酸阴离子。术语低级烷基指C1-C10烃，其可包括直链的和/或支链的链、饱和的和/或不饱和的原子和杂原子。
适合的离子液体的实例是1,2,3-三甲基咪唑甲基硫酸盐、1-丁基-2,3-二甲基氯化咪唑鎓、1-丁基-3-甲基咪唑乙酸盐、1-丁基-3-甲基溴化咪唑鎓、1-丁基-3-甲基咪唑六氟磷酸盐、1-丁基-3-甲基咪唑硫酸氢盐、1-丁基-3-甲基咪唑甲磺酸盐、1-丁基-3-甲基咪唑甲基硫酸盐、1-丁基-3-甲基咪唑四氯铝酸盐、1-丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐、1-丁基-3-甲基咪唑硫氰酸盐、1-乙基-2,3-二甲基咪唑乙基硫酸盐、1-乙基-3-甲基咪唑乙酸盐、1-乙基-3-甲基氯化咪唑鎓、l-乙基-3-甲基咪唑乙基硫酸盐、1-乙基-3-甲基咪唑硫酸氢盐、1-乙基-3-甲基咪唑甲磺酸盐、1-乙基-3-甲基咪唑甲基硫酸盐、1-乙基-3-甲基咪唑四氯铝酸盐、1-乙基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐、1-乙基-3-甲基咪唑硫氰酸盐、1-己基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐、1-己基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐、1-己基-3-甲基咪唑三氟甲磺酸盐、1-甲基-3-辛基咪唑六氟磷酸盐、1-甲基-3-辛基咪唑三氟甲磺酸盐、甲基氯化咪唑鎓、甲基咪唑硫酸氢盐、甲基三正丁基甲基硫酸铵。优选使用1-乙基-3-甲基咪唑乙基硫酸盐或1-乙基-3-甲基咪唑甲基硫酸盐。可从例如德国默克公司获得离子液体。还可使用一种或多种离子液体与水的混合物。
式II的化合物与式III的氢氧化铵的比率是1:1-1:10，优选1:3-1:7，最优选1:4-1:6。
可在无机碱的存在下，更优选在碱金属碳酸盐或碳酸氢盐例如Na2CO3、NaHCO3、K2CO3、KHCO3的存在下进行所述反应。
可根据常识选择反应时间和反应温度。优选地，在60-120℃的温度下使反应进行1-20小时。更优选地，在80-100℃的温度下使反应进行4-8小时。
进行了所述反应之后，将获得的混合物冷却(优选冷却至室温)，并且通过加入酸来中和过量的氢氧化物。可使用的适合的酸的实例包括无机酸，例如盐酸、磷酸和硫酸；以及有机酸，例如甲酸、乙酸、对甲苯磺酸、甲磺酸和三氟乙酸。
通过加入水或有机溶剂或它们的混合物来以游离碱或盐形式回收所述产物。在一优选实施方案中，有机溶剂选自C1-C5醇、乙腈或四氢呋喃、甲基四氢呋喃、乙酸、甲酸、丙酮和/或醚。更优选地，醇选自甲醇、乙醇和异丙醇，并且醚选自四氢呋喃、甲基四氢呋喃、甲基叔丁醚、二异丙醚。
通过使根据本发明的第一个方面制备的式I的化合物与甲酸和甲醛环化，然后用碱的水溶液例如氢氧化钠水溶液或氨水处理来制备式IV的马波沙星或其衍生物
其中R是H；并且X是哌嗪基，其可为取代的或未取代的，优选4-甲基哌嗪基。在X是卤素的情况下，通过本领域已知的方法用适合的哌嗪将其取代。对于化合物I向化合物IV的转化，使用下文描述的一锅法中应用的相同反应条件。
本发明的第二个实施方案是用于制备式IV的马波沙星或其衍生物的一锅法方法，
Figure BDA00001902313300092
其中R是H；并且X是哌嗪基，其可为取代的或未取代的，优选4-甲基哌嗪基，
所述方法包括以下步骤：
a)使式II的化合物与式III的氢氧化铵反应，
Figure BDA00001902313300101
其中，
R选自氢、烷基、芳基烷基、碱金属阳离子、NH4阳离子、NR1R2R3R4阳离子，
R1、R2、R3和R4独立地选自H、烷基、烷基芳基、芳基和/或杂芳基，并且
X选自卤素，例如氯、溴或氟；哌嗪基，其可为取代的或未取代的，优选4-甲基哌嗪基，
R′选自H、甲酰基、COO烷基，
R1R2R3R4NOH  (III)
其中，
R1、R2、R3和R4如上所限定，
b)在同一个反应器中使所得中间体与甲酸和甲醛反应，以及任选地，
c)在X是卤素的情况下，通过常规方法用相应的哌嗪将其取代，以在回收后获得式IV的化合物。
优选地，通过使式II的化合物(其中，R是H、甲基、乙基或R1R2R3R4N阳离子；X是4-甲基哌嗪基；R′是H；并且R1、R2、R3、R4相同并且表示甲基或乙基)发生反应来进行所述反应。
在与本发明第一个方面的式(I)的化合物的制备方法相同的反应条件下进行步骤a)。优选地，在净条件下或在不存在溶剂的情况下进行所述反应。所述反应可在60℃-120℃的温度下发生，所需要的反应时间为1-20小时。优选地，在80℃-110℃的温度下使反应进行4-8小时。式II的化合物与式III的化合物的比率是1:1-1:10，优选1:3-1:7，最优选1:4-1:6。
通过加入甲酸和甲醛水溶液，在无需回收产物的情况下从步骤a)获得的反应混合物直接进行步骤b)。式II的化合物:HCOOH:HCHO的摩尔比优选是1:5-30:1-6，更优选1:20-25:2-3。所述反应可在室温至100℃的温度下，优选在40℃-80℃的温度下发生。所需反应时间通常为0.1小时-3小时，优选0.25-0.5小时。可通过常规方法以游离碱形式或与酸或碱的盐形式从反应混合物中回收由此制备的化合物。可通过结晶、沉淀或萃取回收所述化合物。
可根据本领域已知的方法进行任选的步骤c)的取代。优选在诸如低级三烷基胺(例如三乙胺)或碱金属碳酸盐(例如碳酸钠)的碱的存在下，在诸如甲苯的有机溶剂中，在回流温度下进行所述反应。或者，可在碱性有机溶剂例如吡啶、1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(DABCO)或三乙胺中进行所述反应。还可在纯净的哌嗪优选在纯净的NMP中进行所述反应。我们发现反应速率取决于反应混合物中胺(例如NMP)的总量。为了维持尽可能低的亲核哌嗪的量，可加入另一种胺，优选吡啶或叔胺例如三乙胺、丁基咪唑或DABCO。加入至少等摩尔量的这些另外的亲和性较低的胺是有利的。
通过加入水或有机溶剂或它们的混合物，以游离碱或盐的形式回收所述产物。在一优选实施方案中，使用水和/或选自C1-C5醇、乙腈或者四氢呋喃、甲基四氢呋喃、乙酸、甲酸、丙酮和/或醚的有机溶剂。更优选地，使用水和/选自甲醇、乙醇和异丙醇的醇；以及选自四氢呋喃、甲基四氢呋喃、甲基叔丁醚、二异丙醚的醚。
最优选地，通过加入水使产物沉淀来回收所述产物，藉此副产物仍然溶解于水相中。
可通过常规方法例如结晶、浸渍、沉淀或其它常规方法进一步纯化所得产物。可从诸如甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇的醇类；水；诸如乙醚的醚；甲苯；和它们的混合物中结晶所述产物。可根据EP 259804、EP 680482、IPCOM 000186605D中公开的方法结晶所述产物。所获得的马波沙星的晶型可与IPCOM 000173285D中公开的相同。
可通过任何已知的方法(例如EP 155587、EP 530360、US 4604401、RD291097、EP 680482中公开的方法)制备式II的起始化合物。
根据本发明的一特别优选的实施方案，与氢氧化铵(III)反应生成化合物(I)的化合物是式(II)的化合物，其中R和R′二者均为氢并且X是4-甲基哌嗪基(式IIa)。可根据EP 0 155 587B1获得化合物(IIa)。
优选首先将具有与(IIa)不同的结构的式(II)的化合物转化成化合物(IIa)。用于制备化合物(IIa)的优选的原料是式(II)的化合物，其中R是C1-C6烷基优选乙基，R′是甲酰基，并且X是F(式IIb)。还可根据EP 0 155 587B1获得化合物IIb。上述反应总结于反应路线4中。
反应路线4
Figure BDA00001902313300121
使化合物(IIb)与N-甲基哌嗪反应以获得其中X是4-甲基哌嗪基的相应的取代产物(化合物IIC)。可根据EP 0 155 587B1或EP 0 680 482B1进行所述取代反应。优选在诸如低级三烷基胺(例如三乙胺)或碱金属碳酸盐(例如碳酸钠)的碱的存在下，在诸如甲苯的有机溶剂中，在回流温度下进行该反应。或者，可在碱性有机溶剂例如吡啶、1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(DABCO)或三乙胺中进行所述反应。由于碱性条件促进酯基团和甲酰基的水解，所以通常获得(IIc)和(IIa)的混合物。
然后将化合物(IIc)水解获得化合物(IIa)。用适合的碱，或者优选用稀酸，更优选用HCl或H2SO4水溶液(例如10%H2SO4)实现水解。由于化合物(IIc)易溶于水，所以化合物(IIc)被容易地转化成(IIa)。可在不分离(IIc)的情况下在一锅反应中将化合物(IIb)转化成(IIa)。
根据替代方法，首先将化合物(IIb)水解得到化合物(IId)，然后取代7位的氟原子得到化合物(IIa)。可用稀酸优选HCl或H2SO4水溶液(例如10%H2SO4)或者用诸如低级三烷基胺(例如三乙胺)的碱实现(IIb)的水解。用于水解的示例性反应介质是三乙胺(优选约2-4体积%)在诸如包含足量水的乙醇(优选约0.5-1体积%)的溶剂中的混合物。
化合物(IIb)是疏水的并且难以被水性介质润湿。为了有助于化合物(IIb)与水性介质的混合，因此优选在水解反应前首先与少量的极性溶剂优选EtOH、MeCN或AcOH混合。这些溶剂在(IIb)晶体的周围形成膜并且改善水性溶剂对该化合物的润湿。用这种方法显著加快了所述水解反应。可通过优选以至少0.1ml溶剂/mmol化合物(IIb)的比率将所述溶剂与化合物(IIb)简单混合，来用极性溶剂处理化合物(IIb)。
根据替代实施方案，将化合物(IIb)溶解于适合的溶剂(优选乙醇或其它低级脂肪醇，优选C1-C8醇，更优选C1-C3醇)中，然后将该溶液与酸混合。优选在升高的温度下，优选在95℃-102℃的回流范围的温度下，更优选在98℃-100℃下将(IIb)水解成(IIc)。在所述反应过程中，优选通过蒸发除去用于溶解(IIb)的溶剂。
对于所述取代反应，可使用如上定义的相同的反应条件。用哌嗪例如N-甲基哌嗪(NMP)进行的亲核取代的发生具有区域选择性。(IIa)是主要的反应产物。可在纯净的哌嗪中，优选在纯净的NMP中，或者在诸如乙醇、水或它们的混合物的溶剂(优选乙醇)中进行所述反应。已发现反应速率取决于反应混合物中胺(例如NMP)的总量。为了维持尽可能低的亲核哌嗪的量，可加入另一种胺，优选吡啶或叔胺例如三乙胺、丁基咪唑或DABCO。加入至少等摩尔量的这些另外的亲和性较低的胺是有利的。据推测这些胺清除在反应过程中生成的HF。HF能够将哌嗪质子化并因此降低其亲和性。加入这样的胺不会影响所述取代反应。
根据一优选实施方案，以1-5当量，更优选1-2当量，最优选1.2当量的量使用哌嗪特别是NMP。优选以与哌嗪相同的量使用任选的另外的胺，例如Et3N。可以任意适合的量例如0-100mL/mmol，优选0.5-10mL/mmol或者更优选1mL/mmol原料的量使用诸如EtOH的溶剂。
优选在升高的温度下，优选在70-83℃的温度下，最优选在回流温度例如83℃下进行(IId)和(IIb)的取代反应。
然后使化合物(IIa)与氢氧化铵(III)(优选与氢氧化四甲铵)反应，得到相应的式(I)的化合物，然后将其转化成如上所述的马波沙星(IV)。因此，本发明的优选方法从化合物(IIb)开始并且经(IIc)、(IIa)、(I)合成马波沙星。或者，所述方法从化合物(IIb)开始并且经(IId)、(IIa)、(I)合成马波沙星。优选在惰性气氛例如氮气氛下(避免氧气氧化)进行所有反应步骤。
例如可通过总结于反应路线5和6中的反应形成二聚体杂质。原因是N-甲基哌嗪含有少量的作为杂质的哌嗪(或者在反应过程中可被转化成哌嗪)，并且反应可在两个NH位进行，由此形成二聚体杂质。
反应路线5
反应路线6
Figure BDA00001902313300161
二聚体杂质与制备溶液剂例如针剂或输液剂时的沉淀问题相关。发明人已发现可通过将二聚体杂质的含量减少至小于0.01%(HPLC面积)，优选小于0.005%(HPLC面积)，更优选减少至0.003%(HPLC面积)来避免从溶液形成沉淀并且提高氟喹喏酮溶液的可滤过性。
通过高效液相色谱法(HPLC)评价产物纯度，其中使用五氟苯基丙基(PFP)柱(型号
Figure BDA00001902313300171
PFP，150x4.6mm,3μm,Phenome-nex,USA)；检测器：UV 315nm；流速：0.8ml/min；进样体积：5μl；流动相：A：0.02M NaH2PO4x H2O+0.1%TEA,pH 2.5；B：乙腈:甲醇=5:95(v/v)；梯度：0’=10B，25’=100B，30’=100B，32’=10B。该HPLC法通常适用于分析马波沙星、其包含哌嗪基团的马波沙星衍生物、中间体及前体，特别是本文所述的那些包含哌嗪基团的化合物。已发现在上述条件下，二聚体杂质的保留时间至少是马波沙星的保留时间的两倍。
本发明还涉及纯化马波沙星、其包含哌嗪基团的马波沙星衍生物、中间体及前体的方法。本发明的纯化方法包括以下步骤：
a′)在酸的存在下将马波沙星或其包含哌嗪基团的马波沙星衍生物、中间体或前体溶解于水中，
b′)任选地向步骤(a′)的混合物中加入活性碳，
c′)将步骤(a′)或(b′)的混合物通过滤器过滤，所述滤器优选为活性炭滤器，
d′)通过加入碱性试剂来沉淀产物。
用于步骤(a′)中的马波沙星或包含哌嗪基团的化合物优选是根据本发明合成的化合物。因此，根据本发明的第三个实施方案，本发明涉及包括与纯化步骤(a′)-(d′)组合的第一个实施方案或第二个实施方案的合成步骤的方法。
在室温至60℃的温度下将步骤(a′)或(b′)中获得的溶液搅拌0.5-24小时，优选2-12小时。
优选将步骤(a′)的混合物的pH调节至2.0-6.0，优选5.0-5.3范围内的值。
用于步骤(a′)中的酸优选选自有机酸，特别是具有2-25个，优选2-10个碳原子的一元羧酸和多元羧酸；单环和多环芳基酸例如苯甲酸。这些酸的优选的实例是乙酸、甲酸、丙酸、甲磺酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、己二酸、乳酸、乙酰丙酸、山梨酸以及果酸(例如酒石酸、苹果酸、抗坏血酸或柠檬酸)。特别优选的有机酸是乙酸、乳酸和葡糖酸。或者可在步骤(a)中使用无机酸例如HCl。
优选将步骤(b′)的混合物的pH调节至6.4-8.0，优选6.8-7.4范围内的值。
步骤(d′)的碱性试剂优选是碱金属氢氧化物例如氢氧化钠或氢氧化钾、碱土金属氢氧化物、氨或胺，优选碱金属氢氧化物。
本发明的纯化方法特别适用于除去易在肠胃外溶液剂的生产和保存过程中引起沉淀的杂质，特别是二聚体杂质，最优选反应路线5和6中显示的二聚体杂质。可在分子中已存在哌嗪基团的合成的任何阶段除去二聚体杂质。可在用羟基取代8位的氟原子取代之前，在环化反应前和/或在终产物阶段进行纯化。
如通过HPLC所测定的，本发明的纯化的马波沙星的纯度为99.5%，优选99.7%，更优选99.8%，最优选99.9%。特别地，本发明的马波沙星包含少于0.01%(HPLC面积)，优选少于0.005%(HPLC面积)，更优选少于0.003%(HPLC面积)的二聚体杂质。
根据本发明的另一个实施方案，通过制备HPLC纯化马波沙星。可使用正相柱，优选使用反相柱进行制备HPLC。
优选的反相柱是C12柱，例如由Phenomenex生产的Synergi MAX-RP，250x21.2mm，粒度10μm；C18反相柱，例如XBridge C18和Symmetry C18柱(Waters)以及Zorbax35Eclipse-XDB柱(Agilent)；以及五氟苯基丙基(PFP)柱，例如由Phenomenex生产的Luna PFP(2)，150x30mm，粒度5μm。
用于反相色谱法的优选的流动相包含(1)缓冲液：NH4COOCH3或NaH2PO4，10-20mM,pH范围2-5；为了改善峰形，可加入0.1-0.2%三乙胺，然后加入(2)有机相：乙腈或乙腈与甲醇的混合物(乙腈:甲醇=25:75(体积%)至5:95(体积%))。
用于HPLC的优选的正相柱是极性氨基丙基-改性二氧化硅柱，例如由Macherey-Nagel生产的Nucleosil 100-10NH2，250x16mm，粒度10μm。
用于正相HPLC的优选的流动相是比率为50:50-30:70(体积%)的己烷和乙醇的混合物。
反应路线5和6中所示的二聚体杂质用作参比标准，并且还是本发明的主题。
通过本发明的方法制备的式(IV)的化合物可用于制备药物组合物。适合的药物组合物包括例如WO02/058669、WO 2008/030469、WO 2007/085760、WO 2007/101560、DE 102006010643、IPCOM000186605D中公开的口服和肠胃外组合物。优选将本发明的药物组合物装入符合欧洲药典标准的包装内。
图1显示根据本发明的方法纯化前的马波沙星的HPLC色谱图，且
图2显示根据本发明的方法纯化后的马波沙星的HPLC色谱图，且
以下实施例举例说明本发明，而非对其进行限定。
实施例
使用高分辨率HPLC法测定式I、II和IV的化合物的量和纯度。在X-Bridge C18,150x 4.6mm,3.5μm柱中进行所述测定。流动相为A)5mMNH4COOCH3pH=7.0和B)乙腈的梯度。梯度：0′=10%B，10′＝20%B，25′-30′=90%B，32′=10%B。
色谱仪安装有设定于250nm和315nm的UV检测器，流速为30℃下1.0ml/分钟。
实施例1
a)6,8-二氟-1-(甲基氨基)-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸 和6,8-二氟-1-(甲基氨基)-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸 钠盐
将4.137g 6,8-二氟-1-(N-甲基甲酰氨基)-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯(10.14mmol)加入40mL 10%H2SO4中，并于100℃下搅拌7小时。冷却反应混合物，形成晶体。将混合物冷却至4℃并抽滤。用H2O/EtOH/THF(1/1/5)的混合物洗涤滤饼并干燥。获得3.260g作为黄色晶体的6,8-二氟-1-(甲基氨基)-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸(91%)。
如果期望得到钠盐，则将上一步中获得的产物加入5mL EtOH和10mLCH2Cl2中，并加入溶解于2mL水中的1.20g NaOH。于室温下将溶液搅拌1h，用Na2SO4干燥并蒸发。分离得到2.90g纯净的标题产物(黄色粉末，7.71mmol,76%)。
b)6,8-二氟-1-(甲基氨基)-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸
将400mg 6,8-二氟-1-(N-甲基甲酰氨基)-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯(0.979mmol)加入2mL 10%H2SO4中，并于100℃下搅拌2小时。冷却反应混合物，形成晶体。向该混合物中缓慢地加入1.7mL 25%NH3水溶液。首先形成非常浓稠的悬浮液，继续加入氨溶液使其溶解。最终形成pH 9的澄清溶液。通过加入10ml EtOH沉淀硫酸铵，过滤并用5mL H2O/EtOH(1/2)洗涤。在旋转蒸发仪上干燥母液，并加入10mLEtOH/H2O混合物(7/3)以沉淀残留的无机盐，再次将其滤掉。在旋转蒸发仪上干燥剩余的黄色溶液，获得321mg黄色粉末(0.912mmol,93%)。
实施例2
6-氟-8-羟基-1-(甲基氨基)-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸
Figure BDA00001902313300202
将178mg 6,8-二氟-1-(甲基氨基)-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸钠盐(0.470mmol)与360mg Me4NOH·5H2O(2.00mmol)混合，并于100℃下搅拌4小时。在该反应过程中，铵盐熔化并形成深褐色的油。将反应混合物冷却至室温并加入0.10mL HCOOH中和氢氧化物。加入5mLEtOH沉淀产物，将其抽滤并用2mL冷EtOH洗涤滤饼。获得90mg产物。
实施例3
9-氟-3-甲基-10-(4-甲基哌嗪-1-基)-7-氧代-3,7-二氢-2H-[1,3,4]噁二嗪并 [6，5，4-ij]喹啉-6-羧酸甲酸盐
Figure BDA00001902313300211
将180mg 6,8-二氟-1-(甲基氨基)-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸钠盐(0.481mmol)与360mg Me4NOH·5H2O(2.00mmol)混合并于100℃下搅拌3小时。在该反应过程中，铵盐熔化并形成深褐色的油。将反应混合物冷却至室温，并加入1mL HCOOH，然后加入0.4mL 37%HCHO水溶液并于70℃下再搅拌一小时。将反应混合物冷却至室温，并加入5mLEtOH以沉淀产物，将其抽滤并用2mL冷EtOH洗涤滤饼。获得111mg灰色粉末。
实施例4
9-氟-3-甲基-10-(4-甲基哌嗪-1-基)-7-氧代-3,7-二氢-2H-[1,3,4]噁二嗪并 [6,5,4-ij]喹啉-6-羧酸甲酸盐
将1.14g 6,8-二氟-1-(甲基氨基)-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸(3.00mmol)与3.06g Me4NOH·5H2O(16.96mmol)混合并于100℃下搅拌5小时。在该反应过程中，铵盐熔化并形成深褐色的油。将反应混合物冷却至室温，并加入1.44mL HCOOH(85%水溶液)，然后加入0.5mL37%HCHO水溶液，并将烧瓶在22℃水浴中冷却。加入另外的1.44mL 85%HCOOH，并将反应混合物温热至70℃并维持30min，冷却后向所述反应混合物中加入20mL EtOH并在冰箱中放置16h。减压过滤沉淀，并用冷乙醇(10mL)洗涤。干燥后得到1.23g浅灰色粉末(90%)。
实施例5
9-氟-3-甲基-10-(4-甲基哌嗪-1-基)-7-氧代-3,7-二氢-2H-[1,3,4]噁二嗪并 [6,5,4-ij]喹啉-6-羧酸
Figure BDA00001902313300221
将1.145g 6,8-二氟-1-(甲基氨基)-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸(3.01mmol)与2.72g Me4NOH·5H2O(15.00mmol)混合并于100℃下搅拌8小时。在该反应过程中，铵盐熔化并形成深褐色的油。将反应混合物冷却至室温，并加入3.0mL HCOOH，然后加入0.5mL 37%HCHO水溶液(6.0mmol)，并将烧瓶在22℃水浴中冷却。立刻形成沉淀。将烧瓶温热至70℃，在该过程中沉淀溶解。于70℃下搅拌30min(5min后再次形成沉淀)，然后将反应烧瓶冷却至室温，向反应混合物中加入20mL EtOH，并在冰箱中放置16h。减压过滤沉淀并用冷乙醇(10mL)洗涤。干燥后得到1.165g浅灰色粉末(85%)，纯度为97.11%(HPLC)。
将粗反应产物与0.9mL 25%NH3水溶液混合并在26mL EtOH和14mL H2O的混合物中结晶。获得0.673g粉末(61%)，纯度为98.75%(HPLC)。
实施例6
9-氟-3-甲基-10-(4-甲基哌嗪-1-基)-7-氧代-3,7-二氢-2H-[1,3,4]噁二嗪并 [6,5,4-ij]喹啉-6-羧酸
Figure BDA00001902313300231
将1.140g 6,8-二氟-1-(甲基氨基)-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸(3.00mmol)与2.72g Me4NOH·5H2O(15.01mmol)混合并于100℃下搅拌8小时。在该反应过程中，铵盐熔化并形成深褐色的油。将反应混合物冷却至室温，并加入3.0mL HCOOH，然后加入0.5mL 37%HCHO水溶液(6.0mmol)，并将烧瓶在22℃水浴中冷却。立刻形成沉淀。将烧瓶温热至70℃，在该过程中沉淀溶解并将其搅拌30min (于70℃下搅拌5min后再次形成沉淀)。将反应烧瓶冷却至室温，向反应混合物中加入20mLH2O，并在冰箱中放置16h。减压过滤沉淀并用冷乙醇(10mL)洗涤。干燥后得到1.022g浅灰色粉末(75%)，纯度为97.11%(HPLC)。
将粗反应产物与0.9mL 25%NH3水溶液混合，并在20mL EtOH和6mL CHCl3的混合物中结晶。获得0.771g黄色粉末(71%)，通过HPLC测定纯度为99.50%。
实施例7
9-氟-3-甲基-10-(4-甲基哌嗪-1-基)-7-氧代-3,7-二氢-2H-[1,3,4]噁二嗪并 [6,5,4-ij]喹啉-6-羧酸
Figure BDA00001902313300232
将1.142g 6,8-二氟-1-(甲基氨基)-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸(3.01mmol)与3.26g Me4NOH·5H2O(18.01mmol)混合并于100℃下搅拌4小时。在该反应过程中，铵盐熔化并形成深褐色的油。将反应混合物冷却至室温，并加入3.0mL HCOOH，然后加入0.5mL 37%HCHO水溶液(6.0mmol)，并将烧瓶在22℃水浴中冷却。立刻形成沉淀。将烧瓶温热至70℃，在该过程中沉淀溶解并将其搅拌30min(于70℃下搅拌5min后再次形成沉淀)。将反应烧瓶冷却至室温，并在旋转蒸发仪上干燥。向反应混合物中加入20mL H2O，并在冰箱中冷却。减压过滤沉淀。干燥后得到1.147g白色粉末(84%)。
将粗反应产物与5mL水和2ml 25%NH3水溶液混合，获得澄清的溶液。向该溶液中加入7mL EtOH并减压干燥。在15mL EtOH和10mL CHCl3的混合物中结晶产物，获得0.4321g白色粉末(41%)，通过HPLC测定纯度为98.63%。
实施例8
9-氟-3-甲基-10-(4-甲基哌嗪-1-基)-7-氧代-3,7-二氢-2H-[1,3,4]噁二嗪并 [6,5,4-ij]喹啉-6-羧酸
将1.136g 6,8-二氟-1-(甲基氨基)-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸(2.98mmol)与2.73g Me4NOH·5H2O(15.00mmol)混合并于100℃下搅拌7小时。在该反应过程中，铵盐熔化并形成深褐色的油。将反应混合物冷却至室温，并加入3.0mL HCOOH，然后加入0.5mL 37%HCHO水溶液(6.0mmol)，并将烧瓶在22℃水浴中冷却。立刻形成沉淀。将烧瓶温热至70℃，在该过程中沉淀溶解并将其搅拌30min(于70℃下搅拌5min后再次形成沉淀)。将反应烧瓶冷却至室温，并在旋转蒸发仪上干燥。向反应混合物中加入20mL H2O，并在冰箱中冷却。减压过滤沉淀。干燥后得到1.039g灰色粉末(77%)。
用2mL 25%NH3水溶液中和粗反应产物，并用15mL EtOH和9mLH2O稀释澄清的溶液。将溶液部分减压干燥直到形成沉淀。此时在冰箱内冷却混合物，并通过减压过滤分离沉淀，获得0.675g粉末(65%)，通过HPLC测定纯度为98.84%.
实施例9
9-氟-3-甲基-10-(4-甲基哌嗪-1-基)-7-氧代-3,7-二氢-2H-[1,3,4]噁二嗪并 [6,5,4-ij]喹啉-6-羧酸
Figure BDA00001902313300251
将1.140g 6,8-二氟-1-(甲基氨基)-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸(3.01mmol)与3.30g Me4NOH·5H2O(18.20mmol)混合并于100℃下搅拌4小时。在该反应过程中，铵盐熔化并形成深褐色的油。将反应混合物冷却至室温，并加入3.0mL HCOOH，然后加入0.5mL 37%HCHO水溶液(6.0mmol)，并将烧瓶在22℃水浴中冷却。立刻形成沉淀。将烧瓶温热至70℃，在该过程中沉淀溶解并将其搅拌30min (于70℃下搅拌5min后再次形成沉淀)。将反应烧瓶冷却至室温，并在旋转蒸发仪上干燥。向反应混合物中加入20mL H2O，并在冰箱中冷却。减压过滤沉淀，得到0.847g固体，同时用EtOH稀释母液并减压浓缩直至形成沉淀，将其再次过滤后得到另外的0.208g固体。合并的固体物质的收率为1.055g，77%。在H2O/EtOH(25mL/10mL)中结晶粗反应产物(甲酸盐)，获得0.722g(53%)黄色粉末。将甲酸盐加入20mL EtOH/CH2Cl2混合物(1/1)中，并加入0.5mL25%NH3水溶液，获得澄清的溶液。用Na2SO4干燥溶液并减压蒸发溶剂，获得0.580g黄色粉末(53%)。
实施例10
9-氟-3-甲基-10-(4-甲基哌嗪-1-基)-7-氧代-3,7-二氢-2H-[1,3,4]噁二嗪并 [6,5,4-ij]喹啉-6-羧酸
Figure BDA00001902313300261
向具有旋转搅拌器的100mL反应器中加入预先混合在一起的10.16g6,8-二氟-1-(甲基氨基)-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸(28.83mmol)和26.50g Me4NOH·5H2O(146.25mmol)。将加热夹套的温度设定为100℃，将搅拌速率设定为100s-1，同时在反应过程中允许水分从反应器中蒸发。在指定的温度下将反应搅拌5小时，获得均质的深褐色的油。将反应器的温度冷却至20℃，加入30mL HCOOH并均匀搅拌使得所有的油转变成褐色的悬浮液。滴加4.5mL 37%HCHO水溶液并于70℃下加热30min。将反应混合物冷却至20℃并加入20mL水，以甲酸盐复合物的形式沉淀产物。将悬浮液冷却至0℃并减压过滤，用另外的10mL冷水洗涤滤饼，获得8.38g白色粉末。将母液部分减压蒸发，并当将固体开始沉淀时再次将其过滤，获得另外的0.80g粉末。向母液中加入50mL EtOH以沉淀产物，减压过滤后又获得0.80g白色粉末。收集产物，并将9.98g白色粉末悬浮于50mL EtOH和50mL CH2Cl2的混合物中。向悬浮液中加入25%NH3水溶液来中和甲酸盐复合物，加入12mL NH3后，所有产物溶解并形成少量的固体物质。加入5g无水Na2SO4来干燥有机溶液，将其滤掉并减压蒸发溶剂。获得8.99g浅黄色粉末，收率为86%.
实施例11
从2:1:1的乙醇/甲苯/水中结晶
将8.4g粗马波沙星悬浮于83ml乙醇、41ml甲苯和41ml水的混合物中并加热至回流。从所形成的澄清的黄色溶液蒸馏掉83ml溶剂混合物，藉此温度从74℃上升至约79℃，并形成黄色沉淀。将悬浮液冷却至20℃-25℃，搅拌1小时，过滤，并用3份6ml乙醇洗涤滤饼，在真空干燥器中干燥后得到产物，收率大于95%。
实施例12
以马波沙星甲酸盐为原料结晶马波沙星
将26g马波沙星甲酸盐悬浮于65ml乙醇和27ml水的混合物中。在搅拌下缓慢(约30分钟)滴加25%氨水在乙醇中的溶液(20ml 25%NH3/10mlEtOH)直至该物质溶解并且pH值达到7-9。将反应搅拌约15分钟并过滤。于110℃下蒸发滤液直至蒸馏掉约60ml溶剂并且马波沙星开始沉淀。蒸馏后将悬浮液冷却，并于0-5℃下搅拌0.5-1小时，过滤，并于40℃/50mbar下干燥3-5小时，以100%收率得到产物。
实施例13
从乙醇中结晶
在加热至回流的同时将1g马波沙星溶解于160ml乙醇中，过滤，然后将溶液冷却并回收结晶产物，收率大于90%。
实施例14
6,7,8-三氟-1-甲基氨基-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸
Figure BDA00001902313300271
将10mmol 6,7,8-三氟-1-(N-甲基甲酰氨基)-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯放入圆底烧瓶中。加入20mL 10%H2SO4，并在100℃的沙浴温度下搅拌下表中指定的时间。将反应混合物冷却至4℃，过滤并用水洗涤滤饼，测定转化和收率。
重复该实验，但是在加入10%H2SO4前将起始化合物与1.0mL溶剂(如下表中指定的EtOH、AcOH或MeCN)混合。
所述起始化合物不溶于水相。通过将所述起始化合物与少量的极性溶剂(EtOH、MeCN、AcOH)混合，在晶体周围形成膜，这改善了含水的酸对所述晶体的润湿。在加入酸的水溶液之前不加入极性溶剂不利于晶体的润湿，并且使得反应速度减慢。
  实验   反应时间(溶剂)   转化(收率)
  14.01   6h   65%
  14.02   7h   60%
  14.03   24h   100%
  14.04   24h   100%(94%)
  14.05   6h(0.1mLAcOH/mmol)   91%
  14.06   6h(0.1mL EtOH/mmol)   89%
  14.07   21h(0.1mL MeCN/mmol)   100%(97%)
  14.08   21h(0.1mL MeCN/mmol)   100%(96%)
实施例15
6,7,8-三氟-1-甲基氨基-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸
将3.30g 6,7,8-三氟-1-(N-甲基甲酰氨基)-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯(10.054mmol)放入安装有磁性搅拌器的圆底烧瓶中。加入1mL MeCN并搅拌1分钟。加入20mL 10%H2SO4并搅拌。将烧瓶置于沙浴(T=100℃)中并搅拌21h。将悬浮液冷却至4℃并抽滤。用冷水将黄色的粉末洗涤两遍并干燥。获得2.646g黄色粉末(9.721mmol,96.7%)，并且通过NMR谱鉴定为标题化合物。
实施例16
6,7,8-三氟-1-甲基氨基-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸
将6,7,8-三氟-1-(N-甲基甲酰氨基)-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯(6.868g,20.92mmol)与1mL EtOH(为了降低底物的疏水性)混合。接着加入40mL 10%H2SO4水溶液并在100℃的浴温下将混合物搅拌12h。将形成的白色悬浮液冷却至0℃并减压过滤。用冷水和冷EtOH洗涤白色粉末并干燥。获得5.135g黄色粉末，并且通过19F和1H NMR谱鉴定为标题化合物。水解收率为90%。
实施例17
6,8-二氟-1-(甲基氨基)-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-氧代-1,4-喹啉-3-羧酸
Figure BDA00001902313300291
将如实施例16中所述获得的6,7,8-三氟-1-甲基氨基-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸(272mg,1.0mmol)和400mg N-甲基哌嗪(4.0mmol)与1mL EtOH混合并在回流温度(夹套温度Tj=100℃)下搅拌。反应2小时后形成澄清的溶液，之后产物沉淀并且形成非常浓稠的悬浮液。于Tj=100℃下搅拌3小时，然后终止反应。直接对样品进行NMR分析并且仅观察到两个信号，表明反应是定量的。用EtOH稀释粗反应产物，并通过加入NH3水溶液中和直至pH达到8。将悬浮液冷却至0℃并通过减压过滤分离产物，进一步用10mL冷EtOH洗涤并干燥。获得138mg(39%)产物。
实施例18
6,8-二氟-1-(甲基氨基-7-(甲基哌嗪-1-基)-4-氧代-1,4-喹啉-3-羧酸
将6,7,8-三氟-1-甲基氨基-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸(1.087g,3.993mmol)、484mg N-甲基哌嗪(4.83mmol)和484mg Et3N(4.78mmol)与8mLEtOH混合并在回流温度(Tj=100℃)下搅拌。回流19h后，反应烧瓶中形成黄色溶液和白色沉淀。减压蒸发溶剂并直接进行NMR分析。将粗反应产物与20mL EtOH混合，并将悬浮液在冰箱中冷却。通过减压过滤分离产物(白色沉淀)，进一步用10mL冷EtOH洗涤并干燥。获得1.178g白色粉末(3.375mmol,80%)。
实施例19
6,8-二氟-1-(甲基氨基)-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-氧代-1,4-喹啉-3-羧酸
根据实施例17和18，使用不同的反应条件进行另外的实验来将6,7,8-三氟-1-甲基氨基-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸转化为6,8-二氟-1-(甲基氨基)-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-氧代-1,4-喹啉-3-羧酸。根据以下一般操作进行实验：将1.0mmol起始化合物置于圆底烧瓶中，并根据下表加入N-甲基哌嗪(NMP)、碱和溶剂。在相应的温度下搅拌反应混合物。蒸发溶剂并通过NMR(1H和19F)直接分析粗反应混合物。
Figure BDA00001902313300311
Py：吡啶；BMI：N-丁基咪唑；DABCO：1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷
用N-甲基哌嗪(NMP)对6,7,8-三氟-1-甲基氨基-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸进行的亲核取代的发生具有区域选择性。6,8-二氟-1-(甲基氨基)-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-氧代-1,4-喹啉-3-羧酸是主要的反应产物。在纯净的NMP且在不同的溶剂(乙醇，水)中进行反应。已发现反应速率取决于反应混合物中胺(NMP)的总量。证明加入至少等摩尔量的亲核性较低的胺、三乙胺、吡啶、丁基咪唑(BIM)或DABCO有利于清除反应过程中生成的HF。加入这些叔胺不会影响转化，然而加入无机NaHCO3被证明是不利的。
实施例20
6,8-二氟-1-(N-甲基甲酰氨基)-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-氧代-1,4-喹啉-3-羧酸 乙酯
取代：将6,7,8-三氟-1-(N-甲基甲酰氨基)-4-氧代-1,4-喹啉-3-羧酸乙酯(1.0mmol,324mg)与2当量的N-甲基哌嗪(220mg)和400mg Et3N混合并于100℃向搅拌3小时。反应混合物在10分钟内液化并且在反应的30分钟内再次固化(这是TEA的量较高的原因)。搅拌3小时，然后将反应混合物冷却至室温，并通过NMR谱分析。
取代：重复上述反应，但是用1当量的DABCO代替Et3N。
在这两种情况下，取代是定量的，并且对粗反应混合物的分析表明一些乙酯(EE)被水解成游离的羧酸(CA)基团，导致形成产物混合物。结果总结于下表中。乙酯易溶于水。
  实验   反应条件   转化(收率)
  20.01   2.5NMP，1DABCO,100℃,3h   100%(48%EE,52%CA)
  20.02   2.5NMP，4Et3N,100℃,3h   100%(58%EE,42%CA)
实施例21
6,8-二氟-1-(甲基氨基)-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-氧代-1,4-喹啉-3-羧酸(一锅法 反应)
Figure BDA00001902313300321
将6,7,8-三氟-1-(N-甲基甲酰氨基)-4-氧代-1,4-喹啉-3-羧酸乙酯(1.0mmol,324mg)与2当量的N-甲基哌嗪(220mg)混合并于100℃下搅拌1小时。反应混合物在10分钟内液化并且在反应的30分钟内再次固化。反应1小时后，将反应混合物冷却至室温，并加入10%H2SO4水溶液(5mL)，并再次于100℃下搅拌2小时。将黄色溶液冷却至0℃使得产物沉淀。通过减压过滤将其分离。以硫酸盐形式(通过NMR测定)获得作为浅黄色粉末的纯净的6,8-二氟-1-(甲基氨基)-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-氧代-1,4-喹啉-3-羧酸(279mg,58%)。
实施例22
9-氟-3-甲基-10-(4-甲基哌嗪-1-基)-7-氧代-3,7-二氢-2H-[1,3,4]噁二嗪并 [6，5，4-ij]喹啉-6-羧酸(马波沙星,MBX)的合成
将13.5g 6,8-二氟-1-(甲基氨基)-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸盐酸盐和约63g 25%氢氧化四甲铵水溶液装入反应器中并缓慢加热至100℃。当达到该温度时，以3小时内除去约25-32ml水的方式通过减压(0.8-0.3bar)蒸馏除去水分。将反应混合物再搅拌3小时，并且在转化完成后将反应混合物冷却至0-10℃，并在剧烈搅拌下缓慢加入约40.5ml甲酸。维持温度低于20℃，优选0-10℃。然后缓慢加入约6.1ml甲醛。加入后，将反应混合物加热至70℃并于该温度下维持约30分钟。
将反应混合物冷却至室温(20-30℃)，加入约27ml纯净水，并将混合物搅拌30分钟。然后将反应混合物冷却至0-5℃，并于该温度下搅拌至少2小时。将产物马波沙星甲酸盐(MBXBZ)离心，并用10-15g冷却的(0-5℃)纯净水洗涤。将产物旋转干燥并收集。
将湿产物MBXBZ加入67ml乙醇、67ml二氯甲烷和16.2ml氨水溶液(约25%)的混合物中。如果未出现相分离，则加入另外的63ml二氯甲烷和33ml纯净水。将水相的pH调节至7-9.5，优选7.5-8.5。将混合物搅拌约15分钟至1小时，然后使层分离，并对两相进行工艺控制(IPC)分析。
如果IPC结果表明萃取不完全，则向水层中加入约63ml二氯甲烷，并且重复萃取直至达到IPC规范。
将有机相与约6.8mg无水硫酸钠合并，并任选地加入0.4mg活性炭。将混合物搅拌至少30分钟并过滤，然后蒸馏掉有机溶剂以获得粗品马波沙星。
粗品马波沙星的纯化
在惰性气氛下将5g纯净水、12g 96%乙醇和4.3g甲苯(溶剂之间的比率在以下范围内：乙醇:甲苯:水=1.8-2.8:1:1.1-1.2)装入反应器中，并在氮气下加入从上一步骤获得的湿的粗品马波沙星(MBXCA)。将混合物缓慢加热至回流(70-80℃)直至获得澄清的溶液。在该温度下将溶液搅拌0.5小时，然后蒸发掉一半的共沸物溶剂混合物(甲苯:水:乙醇=51%:6%:43%)。然后在搅拌(任选地加入1质量%的EDTA二钠产物)下将剩余的混合物缓慢冷却至5℃(所允许的区间为0-25℃)。将混合物混合1-3小时，然后通过离心分离产物，用13g乙醇洗涤，旋转干燥并收集。于40-45℃，p<100mbar下将产物干燥8小时。
实施例23
马波沙星的纯化
通过加入乙酸将马波沙星溶解于20重量份的水中。在pH 5.3下马波沙星完全溶解。加入活性炭并将混合物搅拌过夜。然后使用活性炭滤器过滤混合物。通过使用KOH将滤液的pH调节至7.2，于室温下将获得的悬浮液搅拌1小时，然后回收沉淀的产物。获得纯度为99.9%(HPLC面积)的马波沙星。
在五氟苯基丙基(PFP)柱上进行HPLC分析(型号
Figure BDA00001902313300341
PFP，150x4.6mm,3μm,Phenome-nex,USA)；检测器：UV 315nm；流速：0.8ml/min；进样体积：5μl；流动相：A：0.02M NaH2PO4x H2O+0.1%TEA,pH 2.5；B：乙腈:甲醇=5:95(v/v)；梯度：0’=10B，25’=100B，30’=100B，32’=10B。纯化前的马波沙星的HPLC谱显示于图1中，纯化后的HPLC谱显示于图2中。从色谱图中明显看出所有保留时间超过24min的产物被成功地除去。
实施例24
6,7,8-三氟-1-(甲基氨基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸
Figure BDA00001902313300342
在惰性气氛下将180l纯净水和86l 30%硫酸装入400l反应器中。将获得的溶液加入溶解于40l 96%乙醇中的36kg 6,7,8-三氟-(N-甲基甲酰氨基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯中并搅拌30分钟。在搅拌下将悬浮液加热至99-100℃，同时蒸馏掉乙醇。
通过过程中分析(in-process analysis)监测反应，当原料的含量低于2面积%时终止反应。将混合物冷却至0-5℃并搅拌至少2小时。滤掉产物，先后用冷水和96%乙醇洗涤并抽滤完全。获得28kg纯度为98面积%的标题产物。
实施例25
6,8-二氟-1-(甲基氨基)-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸
向400l反应器中加入22.9kg如实施例24中所述获得的6,7,8-三氟-1-(甲基氨基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸、25.5l 1-甲基哌嗪和196l无水乙醇，并在惰性气氛下搅拌15分钟。将反应混合物加热至回流温度(83℃)并在该温度下搅拌至少5小时。反应完成后将混合物冷却至25℃并搅拌2-24小时。过滤沉淀，用无水乙醇洗涤并干燥。获得28.9kg 6,8-二氟-1-(甲基氨基)-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸。
实施例26
9-氟-3-甲基-10-(4-甲基哌嗪-1-基)-7-氧代-3,7-二氢-2H-[1,3,4]噁二嗪并 [6,5,4-ij]喹啉-6-羧酸(马波沙星，MBX)的合成
Figure BDA00001902313300352
向150l反应器中加入92kg 25%氢氧化四甲铵水溶液和30.7kg如实施例25中所述获得的6,8-二氟-1-(甲基氨基)-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸并加热至最低95℃(夹套温度Tj＝100℃)。当达到该温度时，通过减压(0.6-0.3bar)蒸馏除去水分以加快转化。通过过程中分析监测到完成转化后，向反应混合物中加入55l水，将混合物冷却至0-10℃，并加入51kg甲酸。将悬浮液加热至室温并加入13.4kg 37%甲醛。加入后，将反应混合物加热至约70℃，并维持该温度直到通过过程中分析监测到反应完成。将反应混合物冷却至0-5℃，在该温度下搅拌2小时并过滤。用水洗涤产物马波沙星甲酸盐并抽滤完全。
将上一步获得的马波沙星甲酸盐与450l水一起加入1000l反应器中。使用氨水将溶液的pH调节至5.0-5.3，然后加入活性炭并将悬浮液搅拌至少30分钟，优选16-20小时。将悬浮液通过滤器过滤，将滤液收集到反应器中，向其中加入260l二氯甲烷，并使用氨水将pH调节至7.5-8.0。搅拌混合物，然后使层分离，在有机相中收集产物。向水相中加入二氯甲烷用于进一步萃取，重复萃取直至水相中的产物浓度低于2g/l。合并有机相，任选地干燥，然后蒸馏掉有机溶剂，获得24.2kg湿的粗品马波沙星。
使用标准的结晶方法进一步纯化产物。
实施例27
使用制备反相HPLC色谱法纯化马波沙星
通过加入数滴0.1N NaOH甲醇溶液将马波沙星溶解于甲醇中。样品的浓度为c=5-10mg/ml。所述样品包含约0.03%-0.1%二聚体杂质。将样品上样到柱子上。每次进样上样约5-50mg样品。色谱运行完成后，收集各流分，蒸馏掉有机相获得包含浓度约c=0.5mg/ml的马波沙星的流分。通过实施例23中公开的HPLC方法分析二聚体杂质的含量。二聚体杂质的含量低于5ppm。
以下条件用于HPLC：
流动相：
1)缓冲液：NH4COOCH3或NaH2PO4，10-20mM,pH范围2-5；为了改善峰形加入0.1-0.2%三乙胺。
2)有机相：乙腈或乙腈与甲醇的混合物(乙腈:甲醇=25:75(体积%)-5:95(体积%))。
检测：UV检测器，波长315nm。
色谱柱：C12(Synergi MAX-RP)或C18(LunaPFP)反相柱。
通过HPLC测定二聚体杂质的量，使用YMC Pack ODS-AQ柱，150x4.6mm，粒度5微米；检测器：UV 306nm；流速1.2ml/min；进样量：20μl；T：25℃；流动相：A为0.1%H3PO4，B为乙腈；梯度：0-15’=20%B,15-20’=80%B,21-25’=20%B；后运行时间：3min。该方法比实施例23的方法更为灵敏(检测限约5ppm)。
实施例28
使用制备正相HPLC色谱法纯化马波沙星
通过加入数滴0.1N NaOH甲醇溶液将马波沙星溶解于甲醇中。样品的浓度为c=5-10mg/ml。所述样品包含约0.03%-0.1%的二聚体杂质。将样品上样到柱子上。每次进样上样约5-20mg样品。制备色谱运行完成后，收集各流分，蒸馏掉有机相以获得干燥的残留物。将干燥的残留物溶解于甲醇中以获得浓度约c=1-2mg/ml的马波沙星溶液。通过实施例23中公开的HPLC方法分析二聚体杂质的含量。二聚体杂质的含量低于5ppm。
以下条件用于HPLC：
流动相：己烷(30体积%)和乙醇(体积70%)的混合物。
检测：UV检测器，波长315nm。
色谱柱：由Macherey-Nagel生产的Nucleosil 100-10NH2250x16mm柱，粒度10微米。

Claims (17)

1.制备式I的化合物的方法，
其中
R选自H、烷基、芳基烷基、碱金属阳离子、NH4阳离子、NR1R2R3R4阳离子，
R1、R2、R3和R4独立地选自H、烷基、烷基芳基、芳基和/或杂芳基，
X是卤素，例如氯、溴、氟；哌嗪基，其可为取代的或未取代的，优选4-甲基哌嗪基，
所述方法的特征在于其包括使式II的化合物与式III的氢氧化铵反应，
Figure FDA00001902313200012
其中，
R和X如上所限定，并且
R'选自H、甲酰基或COO烷基，
R1R2R3R4NOH(III)
其中，
R1、R2、R3、R4独立地选自H、烷基、烷基芳基、芳基和/或杂芳基。
2.权利要求1的方法，其特征在于通过使其中R是H或乙基，R'是H并且X是4-哌嗪基的式II的化合物与氢氧化四甲铵反应来制备其中R和R'是H并且X是4-甲基哌嗪基的式I的化合物。
3.权利要求1或2的方法，其特征在于在净条件下或在不存在溶剂的情况下进行所述方法。
4.权利要求1-3中任一项的方法，其特征在于式II的化合物与式III的化合物的比率为1:3-1:6。
5.权利要求1-4中任一项的方法，其特征在于所述方法包括另外的使式I的化合物与甲酸和甲醛环化以获得式IV的化合物的步骤
Figure FDA00001902313200021
其中R是H；并且X是哌嗪基，其可为取代的或未取代的，优选4-甲基哌嗪基。
6.一锅法制备式IV的马波沙星或其衍生物的方法
Figure FDA00001902313200022
其中R是H；并且X是哌嗪基，其可为取代的或未取代的，优选4-甲基哌嗪基，
所述方法的特征在于其包括以下步骤：
a)使式II的化合物与式III的氢氧化铵反应，
Figure FDA00001902313200031
其中，
R选自氢、烷基、芳基烷基、碱金属阳离子、NH4阳离子、NR1R2R3R4阳离子，
R1、R2、R3和R4独立地选自H、烷基、烷基芳基、芳基和/或杂芳基，
X是卤素，例如氯、溴、氟；哌嗪基，其可为取代的或未取代的，优选4-甲基哌嗪基，并且
R'选自H、甲酰基、COO烷基，
R1R2R3R4NOH(III)
其中，
R1、R2、R3和R4如上所限定，
b)在未经回收的情况下使所获得的中间体与甲酸和甲醛反应，以及任选地，
c)在X是卤素的情况下，通过常规方法用相应的哌嗪将其取代，以在回收后获得式IV的化合物。
7.权利要求6的方法，其特征在于使用其中R选自H、甲基、乙基；X是4-甲基哌嗪并且R'是H或甲酰基的式II的化合物。
8.权利要求6或7的方法，其特征在于使用其中R是H；X是4-甲基哌嗪并且R'是H的式II的化合物(式IIa)。
9.权利要求6-8的方法，其特征在于在净条件下或在不存在溶剂的情况下进行步骤a)。
10.权利要求6-9的方法，其特征在于式II的化合物与式III的化合物的比率是1:3-1:6。
11.权利要求8-10中任一项的方法，其中通过用酸或碱水解其中R是C1-C6烷基，R'是甲酰基并且X是N-甲基哌嗪的式(II)的化合物(式IIc)，或者通过使其中R是H，R'是H并且X是F的式(II)的化合物(式IId)与N-甲基哌嗪反应来获得式(IIa)的化合物。
12.权利要求11的方法，其中通过使其中R是C1-C6烷基，R'是甲酰基并且X是F的式(II)的化合物(式IIb)与N-甲基哌嗪反应来获得式(IIc)的化合物。
13.权利要求11的方法，其中通过用酸或碱水解其中R是C1-C6烷基，R'是甲酰基并且X是F的式(II)的化合物(式IIb)来获得式(IId)的化合物。
14.权利要求12或13的方法，其还包括使化合物(IIa)与氢氧化铵(III)反应以得到相应的式(I)的化合物，并使化合物(I)与HCOOH和HCHO环化以形成马波沙星(IV)。
15.纯化马波沙星或其包含哌嗪基团的衍生物、中间体或前体的方法，其包括以下步骤：
a')在酸的存在下将马波沙星或其包含哌嗪基团的马波沙星衍生物、中间体或前体溶解于水中，
b')任选地向步骤(a')的混合物中加入活性碳，
c')将步骤(a')或(b')的混合物通过滤器过滤，所述滤器优选为活性炭滤器，
d')通过加入碱性试剂来沉淀步骤(c')的产物。
16.马波沙星，其是根据权利要求15的方法制备的。
17.权利要求16的马波沙星，其包含少于0.01%(HPLC面积)的二聚体杂质。
CN2010800617853A 2009-11-19 2010-11-19 制备马波沙星及其中间体的方法 Pending CN102712598A (zh)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SIP-200900366 2009-11-19
SI200900366 2009-11-19
EP10156733.7 2010-03-17
EP10156733A EP2332916A3 (en) 2009-11-19 2010-03-17 A process for a preparation of marbofloxacin and intermediate thereof
PCT/EP2010/067828 WO2011061292A1 (en) 2009-11-19 2010-11-19 A process for a preparation of marbofloxacin and intermediate thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN102712598A true CN102712598A (zh) 2012-10-03

Family

ID=43480997

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2010800617853A Pending CN102712598A (zh) 2009-11-19 2010-11-19 制备马波沙星及其中间体的方法

Country Status (5)

Country Link
EP (2) EP2332916A3 (zh)
CN (1) CN102712598A (zh)
EA (1) EA021239B1 (zh)
SI (1) SI2501680T1 (zh)
WO (1) WO2011061292A1 (zh)

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105130892A (zh) * 2015-08-19 2015-12-09 海门慧聚药业有限公司 马波沙星关键中间体的制备
CN105198905A (zh) * 2015-10-14 2015-12-30 海门慧聚药业有限公司 一种纯化制备超纯马波沙星的方法
CN107056811A (zh) * 2017-04-20 2017-08-18 山东方明邦嘉制药有限公司 一种马波沙星的精制方法
CN107383058A (zh) * 2017-08-28 2017-11-24 海门慧聚药业有限公司 马波沙星的制备
CN107522718A (zh) * 2017-09-14 2017-12-29 浙江国邦药业有限公司 一种马波沙星的合成方法
CN114249749A (zh) * 2022-01-08 2022-03-29 天象生物药业邢台有限责任公司 一种马波沙星甲酸盐的转化方法

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2021260731A1 (en) * 2020-06-23 2021-12-30 Laila Nutraceuticals WATER SOLUBLE 3-O-ACETYL-11-KETO-β-BOSWELLIC ACID AND METAL ION COMPOSITIONS, PROCESS FOR THEIR PREPARATION AND USES THEREOF

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4801584A (en) * 1986-09-12 1989-01-31 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrido(3,2,1-IJ)-1,3,4 benzoxadiazine derivatives
CN1116849A (zh) * 1993-01-23 1996-02-14 辉瑞大药厂 生产三环化合物的方法

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3409922A1 (de) 1984-03-17 1985-09-26 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 1,7-diamino-1,4-dihydro-4-oxo-3-(aza)chinolincarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung bei der bekaempfung bakterieller erkrankungen
US4604401A (en) 1984-07-20 1986-08-05 Warner-Lambert Company Antibacterial agents III
CA2081210C (en) 1991-03-22 2000-09-19 Edwin Boudreaux Jr. Glass-reinforced grafted branched higher alpha-olefins
IT1313683B1 (it) 1999-11-25 2002-09-09 Fabbrica Italiana Sintetici Spa Procedimento per la preparazione di marbofloxacina.
US20020122824A1 (en) 2001-01-24 2002-09-05 Francisco Cabrera Solid phase dispersion of quinolone-or naphthyridonecarboxylic acids
FR2896416B1 (fr) 2006-01-24 2010-08-13 Vetoquinol Composition anti-infectieuse comprenant un compose de type pyrido (3,2,1-ij)-benzoxadiazine
DE102006010643A1 (de) 2006-03-08 2007-09-13 Bayer Healthcare Aktiengesellschaft Arzneimittel enthaltend Fluorchinolone
DE102006010642A1 (de) 2006-03-08 2007-09-27 Bayer Healthcare Aktiengesellschaft Arzneimittelformulierungen, enthaltend Fluorchinolone
US20080160067A1 (en) 2006-09-07 2008-07-03 Albert Boeckh Novel soft chewable, tablet, and long-acting injectable veterinary antibiotic formulations

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4801584A (en) * 1986-09-12 1989-01-31 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrido(3,2,1-IJ)-1,3,4 benzoxadiazine derivatives
CN1116849A (zh) * 1993-01-23 1996-02-14 辉瑞大药厂 生产三环化合物的方法

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
付建龙: "《有机化学教程》", 30 June 2005, article "付建龙", pages: 109 - 3-4 *
唐林生: "《绿色精细化工概论》", 31 August 2008, article "绿色精细化工概论" *
陈光旭: "《有机化学》", 30 April 1990, article "有机化学", pages: 350 - 7 *

Cited By (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105130892A (zh) * 2015-08-19 2015-12-09 海门慧聚药业有限公司 马波沙星关键中间体的制备
CN105198905A (zh) * 2015-10-14 2015-12-30 海门慧聚药业有限公司 一种纯化制备超纯马波沙星的方法
CN107056811A (zh) * 2017-04-20 2017-08-18 山东方明邦嘉制药有限公司 一种马波沙星的精制方法
CN107383058A (zh) * 2017-08-28 2017-11-24 海门慧聚药业有限公司 马波沙星的制备
CN107383058B (zh) * 2017-08-28 2019-07-26 海门慧聚药业有限公司 马波沙星的制备
CN107522718A (zh) * 2017-09-14 2017-12-29 浙江国邦药业有限公司 一种马波沙星的合成方法
CN114249749A (zh) * 2022-01-08 2022-03-29 天象生物药业邢台有限责任公司 一种马波沙星甲酸盐的转化方法
CN114249749B (zh) * 2022-01-08 2024-03-22 天象生物药业邢台有限责任公司 一种马波沙星甲酸盐的转化方法

Also Published As

Publication number Publication date
EP2501680A1 (en) 2012-09-26
EP2332916A3 (en) 2011-08-03
SI2501680T1 (sl) 2016-08-31
EA201290361A1 (ru) 2012-11-30
EA021239B1 (ru) 2015-05-29
WO2011061292A1 (en) 2011-05-26
EP2332916A2 (en) 2011-06-15
EP2501680B1 (en) 2016-02-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN102712598A (zh) 制备马波沙星及其中间体的方法
EP2602260B1 (en) Process for preparing compound having hiv integrase inhibitory activity
ES2348968T3 (es) Proceso para la preparación de alcoholes etenil fenílicos ópticamente activos.
ES2468415T3 (es) Procedimientos mejorados de preparación de opiáceos 6-alfa-hidroxi-N-alquilados
JP4802089B2 (ja) アドレノセプターアゴニストとして有用な５−［（ｒ）−２−（５，６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ）−１−ヒドロキシ−エチル］−８−ヒドロキシ−（１ｈ）−キノリン−２−オン塩の製造法
CN102336767A (zh) 制备高纯度手性α-取代-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶衍生物的方法
US9765032B2 (en) Method for producing (R)-1,1,3-trimethyl-4-aminoindane
AU2010298514B2 (en) Methods for producing hydrocodone, hydromorphone or a derivative thereof
CN101622000B (zh) 合成glyt-1抑制剂的方法
AU2018256494B2 (en) Method for the preparation of (1,2,4)-triazolo(4,3-A)pyridines
WO2004024716A1 (ja) シロスタゾールの製造法
EP2330107A2 (en) Improved production method for adefovir dipivoxil
EP2139899B1 (en) Crystalline forms of topotecan hydrochloride and processes for making the same
EP1285917B1 (en) Process for producing carbostyril derivative
JPWO2014051077A1 (ja) 高純度の含窒素複素環化合物の製造方法
KR20130112734A (ko) 티에노피리미딘 유도체의 결정
AU2007258552A1 (en) Process for synthesizing piperazine-piperidine compounds
CN111320622A (zh) 一种莫西沙星盐酸盐的合成方法
JPWO2015012271A1 (ja) 複素環化合物の製造方法
JP4498923B2 (ja) イミダゾ（１，２−ａ）ピリジン−３−アセトアミド類の調製方法
WO2017017436A1 (en) New process for preparing hydromorphone and derivatives thereof
CA3217274A1 (en) Process for the manufacturing of a gadolinium complex solution
CN100572384C (zh) 呋脲苄青霉素钠晶体及其合成方法
KR20130021476A (ko) 라미부딘 옥살레이트 및 이의 제조방법
BR102015031922B1 (pt) Processo para a preparação de difosfato de cloroquina polimorfo forma ii

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C12 Rejection of a patent application after its publication
RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Application publication date: 20121003