CN102702266B - 阿德福韦酯扑热息痛共晶 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种由阿德福韦酯与扑热息痛结合形成的阿德福韦酯扑热息痛共晶。使用Cu-Kα辐射，以度2θ表示的X射线粉末衍射光谱在7.20，7.78，8.82，9.58，11.22，16.40，17.60，18.42，19.74，21.36，21.52，22.06，24.48，28.04和32.92有特征峰；用KBr压片测定得到的红外吸收光谱在3459，3344，3278，3174，2966，2875，1751，1671，1610，1575，1514，1485，1419，1366，1257，1162，1148，1056，955，896，871，823，770，695，659，604，563，504和439cm-1处有吸收峰；其DSC吸热转变主要在62.4℃。本发明中公开的阿德福韦酯扑热息痛共晶与已有专利报道的阿德福韦酯各晶型以及扑热息痛的粉末X射线衍射、DSC、红外光谱、熔点均不同，因此所述结晶形态是一种完全不同于现有技术的阿德福韦酯的结晶形态。与专利报道的形态1相比，阿德福韦酯扑热息痛共晶在水中的溶出速度和程度显著提高。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及阿德福韦酯与扑热息痛按摩尔比2∶1结合形成的阿德福韦酯扑热息痛共晶及其制备方法。
背景技术
扑热息痛(Paracetamol)是非那西丁在体内的代谢产物，是临床上广泛使用的退热镇痛药。它在正常的治疗剂量下副作用较少，通常被认为是安全的药物，但其水溶液易水解成对氨基苯酚，而对氨基苯酚又会进一步降解成醌亚胺，并且其降解速率随温度及光照强度的升高而加快。
阿德福韦酯是一种核苷酸类似物，即9-[2-[双(新戊酰氧基)甲氧基]磷酰甲氧基]乙基]腺嘌呤(AdefovirDipivoxil)，是阿德福韦(Adefovir)的双新戊酰氧基甲酯。阿德福韦酯在人体内通过抑制病毒DNA聚合酶和转录酶，抑制病毒的转录与复制，对HIV和乙肝病毒均有抑制作用，对拉米夫定和泛昔洛韦耐药的乙型肝炎病毒也有较强的抑制作用，并且还具有免疫调节的作用。
阿德福韦酯是阿德福韦的一种酯型前体药，生物利用度较阿德福韦大，主要在小肠内吸收，其晶体形态在人体肠道内释放速度较慢，需要较长时间才能完全被人体吸收，并且对湿热不稳定，易于水解。将阿德福韦酯制成共晶后，溶解度、溶出速率以及稳定性均得到显著的提高。专利CN101544670A中公开了糖精阿德福韦酯在乙醇中得到的晶体及其制备方法。专利CN102276652A中公开了糖精阿德福韦酯共晶在异丙醇中得到的新晶型。
发明内容
本发明的目的是提供一种阿德福韦酯扑热息痛共晶。
本发明的阿德福韦酯扑热息痛共晶，具有如下特征：
1、粉末X射线衍射：
仪器：XTRA/3KW X射线衍射仪(瑞士ARL公司)
靶：Cu-Kα辐射
波长：
管压：40kV
管流：40mA
步长：0.02°
扫描速度：8°/min
2、差示扫描量热法(DSC)
仪器：NETZSCH DSC204差示扫描热分析仪(Germany)
范围：30-300℃
升温速度：10℃/分钟
阿德福韦酯扑热息痛共晶在62.4℃有强吸热峰。
3、熔点
仪器：YRT-3熔点仪(天津天大天发有限公司)
阿德福韦酯扑热息痛共晶的熔点为61-63℃。
4、红外光谱
仪器：Nicolet Impact410型红外光谱仪(美国Nicolet公司)
阿德福韦酯扑热息痛共晶(溴化钾压片)的红外光谱波数(cm-1)为：
3459，3344，3278，3174，2966，2875，1751，1671，1610，1575，1514，1485，1419，1366，1257，1162，1148，1056，955，896，871，823，770，695，659，604，563，504和439cm-1。
本发明的另一目的是提供制备该阿德福韦酯扑热息痛共晶的方法。
一种所述阿德福韦酯扑热息痛共晶的制备方法，它包括将阿德福韦酯溶解于有机溶剂中，加入扑热息痛溶解，搅拌，得到澄清液体，于0-60℃下挥干有机溶剂或-30--5℃降温析晶，即得阿德福韦酯扑热息痛共晶。
所述有机溶剂可以是乙醇、甲醇及乙酸乙酯，优选乙醇。
挥干温度通常为0-60℃进行，优选温度为15-40℃。
降温析晶温度通常为-30--5℃进行，优选温度为-20--10℃。
阿德福韦酯的用量是扑热息痛的0.5-3倍摩尔当量，优选0.8-2.5倍摩尔当量。
有机溶剂的用量(体积)为阿德福韦酯用量(重量)的10-200倍，优选为16-100倍。
本发明中公开的阿德福韦酯扑热息痛共晶与已有专利报道的阿德福韦酯各晶型以及扑热息痛的粉末X射线衍射、DSC、红外光谱、熔点均不同，因此所述结晶形态是一种完全不同于现有技术的阿德福韦酯的结晶形态。
附图说明
图1是扑热息痛的粉末X射线衍射图。
图2是阿德福韦酯形态1的粉末X射线衍射图。
图3是实施例1所得阿德福韦酯扑热息痛共晶的粉末X射线衍射图。
图4是扑热息痛的DSC图。
图5是阿德福韦酯形态1的DSC图。
图6是实施例1所得阿德福韦酯扑热息痛共晶的DSC图。
图7是扑热息痛的红外光谱图。
图8是阿德福韦酯形态1的红外光谱图。
图9是实施例1所得阿德福韦酯扑热息痛共晶的红外光谱图。
具体实施方式
实施例
1.粉末X射线衍射
仪器：XTRA/3KW X射线衍射仪(瑞士ARL公司)
靶：Cu-Kα辐射
波长：
管压：40kV
管流：40mA
步长：0.02°
扫描速度：8°/min
结果阿德福韦酯扑热息痛共晶的粉末X射线衍射特征如下：
2.差示扫描量热法(DSC)：
仪器：NETZSCH DSC204差示扫描热分析仪
范围：30-300℃
升温速度：10℃/分钟
阿德福韦酯扑热息痛共晶在62.4℃有强吸热峰。
3.熔点：
仪器：YRT-3熔点仪
阿德福韦酯扑热息痛共晶的熔点约为61-63℃。
4.红外光谱：
仪器：Nicolet Impact410型红外光谱仪(美国Nicolet公司)
阿德福韦酯扑热息痛共晶的红外光谱波数约为：3459，3344，3278，3174，2966，2875，1751，1671，1610，1575，1514，1485，1419，1366，1257，1162，1148，1056，955，896，871，823，770，695，659，604，563，504和439cm-1。
实施例1：阿德福韦酯扑热息痛共晶的制备
将0.752g阿德福韦酯加入12ml无水乙醇中，搅拌得澄清透明溶液。再将扑热息痛0.113g加入至上述阿德福韦酯溶液中，室温(20±5℃)搅拌得澄清溶液，将此澄清溶液置通风橱中12小时左右(25±5℃)挥干溶剂。得到白色片状晶体0.643g。
实施例2：阿德福韦酯扑热息痛共晶的制备
将0.752g阿德福韦酯加入12ml无水乙醇中，搅拌得澄清透明溶液。再将扑热息痛0.113g加入至上述阿德福韦酯溶液中，室温(20±5℃)搅拌得澄清溶液，将此澄清溶液置冰箱中12小时左右(-20±2℃)。得到白色片状晶体0.721g。
实施例3：阿德福韦酯扑热息痛共晶的制备
将0.752g阿德福韦酯加入12ml甲醇中，搅拌得澄清透明溶液。再将扑热息痛0.113g加入至上述阿德福韦酯溶液中，室温(20±5℃)搅拌得澄清溶液，将此澄清溶液置通风橱中12小时左右(25±5℃)挥干溶剂。得到白色片状晶体0.564g。
实施例4：阿德福韦酯扑热息痛共晶的制备
将0.752g阿德福韦酯加入12ml甲醇中，搅拌得澄清透明溶液。再将扑热息痛0.113g加入至上述阿德福韦酯溶液中，室温(20±5℃)搅拌得澄清溶液，将此澄清溶液置冰箱中12小时左右(-20±2℃)。得到白色片状晶体0.632g。
实施例5：阿德福韦酯扑热息痛共晶的制备
将0.752g阿德福韦酯加入12ml乙酸乙酯中，搅拌得澄清透明溶液。再将扑热息痛0.113g加入至上述阿德福韦酯溶液中，室温(20±5℃)搅拌得澄清溶液，将此澄清溶液置通风橱中12小时左右(25±5℃)挥干溶剂。得到白色片状晶体0.558g。
实施例6：阿德福韦酯扑热息痛共晶的制备
将0.752g阿德福韦酯加入12ml乙酸乙酯中，搅拌得澄清透明溶液。再将扑热息痛0.113g加入至上述阿德福韦酯溶液中，室温(20±5℃)搅拌得澄清溶液，将此澄清溶液置冰箱中12小时左右(-20±2℃)。得到白色片状晶体0.658g。
溶出度测定
根据中国药典2010年版二部附录XC溶出度测定法第二法(桨法)，测定阿德福韦酯与阿德福韦酯扑热息痛共晶在500ml水中的溶出度。溶出仪转速为50转/分，温度为37℃；取相当于阿德福韦酯10mg的固体粉末投入溶出杯中开始试验，分别于5、10、15、20、30和45分钟取样，过滤后经适当稀释后测定吸光度，并与对照溶液比较计算溶出度。结果见表1。
表1在水中的溶出曲线比较
由此可见，阿德福韦酯扑热息痛共晶在水中溶出速度和程度显著高于专利报道的结晶形态1。
Claims (2)
1.一种阿德福韦酯扑热息痛共晶，其特征在于，是由阿德福韦酯与扑热息痛按摩尔比2∶1结合形成，使用Cu-Kα辐射，以度2θ表示的X射线粉末衍射光谱特征如下：7.20、7.78、8.82、9.58、11.22、16.40、17.60、18.42、19.74、21.36、21.52、22.06、24.48、28.04和32.92；用KBr压片测定得到的红外吸收光谱在3459，3344，3278，3174，2966，2875，1751，1671，1610，1575，1514，1485，1419，1366，1257，1162，1148，1056，955，896，871，823，770，695，659，604，563，504和439cm-1处有吸收峰；其DSC吸热转变在62.4℃。
2.根据权利要求1所述的阿德福韦酯扑热息痛共晶的制备方法，其特征在于，其制备方法是将阿德福韦酯解于乙醇、甲醇或乙酸乙酯中，加入0.5倍摩尔量的扑热息痛溶解，搅拌，得到澄清液体，于20-30℃下挥干有机溶剂，即得阿德福韦酯扑热息痛共晶。
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