CN102060755A

CN102060755A - 一种新型对乙酰氨基酚药物共晶及其制备方法

Info

Publication number: CN102060755A
Application number: CN 201010607530
Authority: CN
Inventors: 邢娇娇; 朱广山
Original assignee: Jilin University
Current assignee: Jilin University
Priority date: 2010-12-28
Filing date: 2010-12-28
Publication date: 2011-05-18
Anticipated expiration: 2030-12-28
Also published as: CN102060755B

Abstract

本发明属于药物共晶技术领域，具体涉及一种新型对乙酰氨基酚共晶及其制备方法。其是以对乙酰氨基酚原料药为药物活性成分API，以4，4’-联吡啶为前驱体，制备的药物共晶的空间群为三斜晶系，其轴长a＝6.5000～7.2000，b＝13.0000～15.0000，c＝18.0000～20.0000。采用本发明制备出来的共晶能够有效地修饰药物的活性成分，与4，4’-联吡啶通过氢键形成共晶后，不会再与水或其他外界干扰形成其他键，因而可以达到使药物更加稳定的效果。发明中制备共晶的方法包括溶剂热法、研磨法。这两种方法操作简便易行，便于在工业制药中大量推广，成本低廉。

Description

一种新型对乙酰氨基酚药物共晶及其制备方法

技术领域

本发明属于药物共晶技术领域，具体涉及一种新型对乙酰氨基酚共晶及其制备方法。

技术领域

在过去的几十年里，对分子、超分子自组装的理解和操控能力有了巨大的进步。通过对功能性材料和分子等的设计与制备，分子、超分子自组装领域正不断涌现新的典范。1955年，Pepinsky首次提出晶体工程学的概念。晶体工程学将超分子化学的原理、方法应用于晶体的设计与生长，通过分子识别和自组装过程的共同作用，以得到结构可调控，具有特定物化性质的新晶体。晶体工程学是定向控制化合物结构、性质和功能的有效手段，它涉及材料和分子基团在晶体中的行为、晶体的设计、结构和性能的控制及晶体结构的预测，是实现从分子到材料的一条重要途径。超分子化学和超分子自组装与晶体工程学存在着固有的联系，超分子化学的发展，也必将为晶体工程学注入新的活力。大部分药物分子或离子都包含外部分子识别位置，同时含有能够形成氢键或方向性的非共价键的能力。而晶体工程学提供的这种定向的设计和合成为改善药物性质提供了契机。因此，晶体工程学在药学领域的应用成为必然。共晶的制备方法包括溶剂挥发法，溶剂热法，升华法，熔化法，泥浆法，研磨法等多种方法都适用于药物共晶的制备。

虽然可以作为药物共晶前驱体的物质多达一百多种，但是这些材料必须是国际认同的安全药物(GRAS)，包括食品添加剂和其他易吸收物质，还有治疗中使用的高安全性能的药物(如阿司匹林和对乙酰氨基酚)等。含有药物成分和配位分子的共晶前驱体与原料药具有相同或不同的物理、化学性质。这些新颖的药物共晶可以很大的改善药物在溶解度，分散率，稳定性和生物药效率等方面的性质。新药的设计就是利用共晶前驱体作为超分子化学的补充物，利用药物的分子或离子形式制备药物共晶。总之，药物共晶将有利于提供范围广泛的新型固相，它们具有不同于现有基于固态形式的药物分子的性质，包括熔点，溶解度，溶解速率，化学稳定性，热力学稳定性和生物利用率等方面的性质。

发明内容

本发明的目的在于提供对乙酰氨基酚药物共晶新型结构材料的制备方法，并对其晶体结构进行测试，对其性能进行表征。此药物共晶的制备提高了原料药的稳定性、生物利用度、熔点、溶解度、溶出速率、化学稳定性和热力学稳定性等性能。

本发明所选用对乙酰氨基酚原料药作为药物活性成分(API)，选用的前驱体为4，4’-联吡啶。制备得到的药物共晶为新型结构，不同于专利US2003/0224006A1中已合成出来的对乙酰氨基酚共晶结构。专利US2003/0224006A1中合成出来对乙酰氨基酚的共晶结构单元为12个单体组成的环，连续排列而成。本发明合成的对乙酰氨基酚结构单元中，10个单体形成大环，6个单体形成小环，两类环交替排列形成新型共晶结构。本发明采用的合成方法是溶剂热法和研磨法，两种方法合成得到的药物共晶结构完全相同，本发明突出利用研磨法合成对乙酰氨基酚药物共晶。此方法简便易行，易于在工业制药中大量推广，大大减少了成本和实验周期，避免了繁琐的工艺流程。适于工厂大量合成药物共晶，具有很强的现实应用价值。结构更加新颖独特，合成方法更加简便易行。

发明中用到的API是对乙酰氨基酚，化学名为N-(4-羟基苯基)乙酰胺，又称：对羟基苯基乙酰胺、扑热息痛、对乙酰氨基苯酚、醋氨酚等。分子式为C₈H₉NO₂，其结构式如式a所示。通常为白色粉末，有解热镇痛作用，用于感冒发烧、关节痛、神经痛、偏头痛、癌痛及手术后止痛等。对乙酰氨基酚为固体，且为经国际认同的GRAS，因此可用于制备药物共晶。

4，4’-联吡啶作为本发明的前驱体，英文名为4，4′Dipyridyl、gamma，gamma′-Dipyridyl或4，4′Bipyridine，分子式为C₁₀H₈N₂，其结构式如式b所示。4，4’-联吡啶为较常见的医药中间体，经常用于合成新型药物共晶。可以从市场直接购买，它的形状和规格可以是粉末状固体，也可以是晶体。本发明选用苯妥英原料药作为药物API，选用的药物前驱体为4，4’-联吡啶。

本发明制备得到的对乙酰氨基酚药物共晶空间群为三斜晶系，其轴长a＝6.5000～7.2000，b＝13.0000～15.0000，c＝18.0000～20.0000，轴角α＝100.000～105.000，β＝90.000～95.000，γ＝95.000～100.000。XRD谱峰峰值在3.00°～5.30°、6.20°～12.50°以及10.00°～15.50°、12.50°～16.20°、16.00°～21.50°和20.50°～25.00°、26.16°～30.0°、35.53°～40.00°之间存在特征峰。对乙酰氨基酚共晶热重曲线(空气氛围测试条件)，在90℃～120℃开始失重，到250℃～300℃失重70％～90％，然后在450℃～550℃完全分解。其共晶红外谱图在1640～1660cm^-1之间出峰为酰胺的振动吸收峰，在1610～1580，1530～1500和1470～1440cm^-1之间出峰为芳香骨架振动吸收峰，在3050～3020cm^-1之间出现的宽峰为苯环的v＝C-H振动吸收峰和苯环δ＝C-H的面外振动吸收峰，在820～790cm^-1之间出现的峰为苯环1，4对位二取代的振动吸收峰。

本发明的对乙酰氨基酚药物共晶的制备方法是溶剂热法或研磨法，具体实验过程如下：

方法1：溶剂热法

(1)把对乙酰氨基酚和4，4’-联吡啶分别研磨成200～400目的粉末，置于透明玻璃容器中，然后共同溶解在适量的水中；对乙酰氨基酚与4，4’-联吡啶的质量比为1∶0.5～1∶5，在水中对乙酰氨基酚所占的质量浓度为20g/l～150g/l；

(2)在玻璃容器中放入1cm大小的磁力搅拌子，在玻璃容器上口铺一层锡箔纸，再对容器加盖封口使之内部压强为80～150KPa；然后将上述玻璃容器置于25～80℃磁力搅拌器上，搅拌5～60分钟，待粉末完全溶解于水中后，迅速取出搅拌子，再将玻璃容器加盖密闭，使其内部压强为80～150KPa；之后置于30℃～80℃的鼓风烘箱中，通过溶剂热法反应1～15天后降至室温，生成的棕色棒状共晶即为本发明所述的对乙酰氨基酚药物共晶；或通过溶剂热法反应1～15天后以0.5～15℃/min的速率使烘箱温度降至室温，生成的棕色棒状共晶即为本发明所述的对乙酰氨基酚药物共晶。

方法2：研磨法

将质量比为1∶0.5～1∶5的对乙酰氨基酚与4，4’-联吡啶置入直径为8～20cm的玛瑙研钵内，将反应物研磨成200～500目的粉末，然后用微量移液枪移入5～100μL水至上述粉末中，其中对乙酰氨基酚在水中所占的质量浓度为1g/ml～10g/ml；之后再迅速均匀的研磨0.5～10分钟，即为本发明所述的对乙酰氨基酚药物共晶，其得到的无定形粉末与方法1的共晶结构相同，且大大缩短了实验时间和成本。

本发明中检测药物共晶结构及性能的仪器如下：

1、共晶结构由布鲁克Apex II CCD X-射线单晶衍射仪测定，全称BrukerSMART-APEX CCD Diffractometer

2、X-Ray DIFFRACTOMETER日本岛津公司生产，型号为XRD-6000，Cu-Kα

管电压40kV，管电流30mA，扫描速度2°/min

3、SIMULTANEOUS DTA-TG APPARATUS，日本岛津公司，型号DTG-60的热失重(TGA)和差热分析仪(DTA)，本发明采用空气气氛，升温速率为8℃/min

4、FOURIER TRANSFORM INFRARED SPECTROPHOTOMETER傅里叶变换红外光谱仪，IR Affinity-1，KBr压片，收集4000-400cm^-1区间数据采用本发明制备出来的共晶能够有效地修饰药物的活性成分，与4，4’-联吡啶通过氢键形成共晶后，不会再与水或其他外界干扰形成其他键，因而可以达到使药物更加稳定的效果。发明中制备共晶的方法包括溶剂热法、研磨法。这两种方法操作简便易行，便于在工业制药中大量推广，成本低廉。发明中使用的透明玻璃仪器为外国进口，型号20～40ml，具有很强的密封性，并在20～120℃条件下仍可保持其密闭性良好。

附图说明

图1：实施例1所制备得到的对乙酰氨基酚和4，4’-联吡啶共晶的结构单元示意图；此共晶中对乙酰氨基酚通过氨基作为氢键给予体与水分子中的氧原子结合形成氢键，并且对乙酰氨基酚的酚羟基氧与水分子结构中的羟基结合形成氢键，同时4，4’-联吡啶的氨基和水的羟基连接形成氢键。结构单元中含有两个对乙酰氨基酚，两个4，4’-联吡啶和六个水形成一个环状结构。其中对乙酰氨基酚药物共晶空间群为三斜晶系，其轴长a＝6.9430，b＝13.1140，c＝19.6390，轴角α＝101.2230，β＝93.5430，γ＝99.2490。

图2：实施例1制备得到的对乙酰氨基酚共晶的XRD谱图与模拟得到的晶体XRD谱图；从合成的对乙酰氨基酚共晶的X-射线衍射谱峰中可以看出在4.69°、9.22°、13.53°、14.72°以及18.47°、22.30°、28.16°、38.53°左右出现一系列特征峰。这些特征峰与根据晶体结构数据并通过Materials Studio软件所模拟出来的药物共晶的特征峰4.61°、9.22°、13.36°、14.47°以及18.03°、22.72°、27.74°、37.08°相符。

图3：对乙酰氨基酚原料药的XRD谱图、4，4’-联吡啶的XRD谱图与实施例1制备得到的对乙酰氨基酚共晶的XRD谱图；图中3条曲线的XRD谱峰有很大的改变，证明有新相生成，为制备得到的对乙酰氨基酚和4，4’-联吡啶新共晶结构。

图4：实施例1制备得到对乙酰氨基酚共晶的红外谱图；1647cm^-1为酰胺的振动吸收峰；1598、1506和1452cm^-1为芳香骨架振动吸收峰；在3032cm^-1处的宽峰为苯环的v＝C-H振动吸收峰和苯环δ＝C-H的面外振动吸收峰；804cm^-1为苯环1、4对位二取代的振动吸收峰。

图5：实施例1制备得到的对乙酰氨基酚共晶的热重谱图、对乙酰氨基酚的热重谱图和4，4’-联吡啶的热重谱图；在空气氛围测试条件下，对乙酰氨基酚共晶热重曲线：109℃开始失重，到270℃失重82％，然后在491℃完全分解。对乙酰氨基酚原料药的热重曲线98℃开始失重，到196℃失重75％，然后在436℃完全分解。也可证明有新相生成，且制备得到的新共晶失重温度高于4，4’-联吡啶，稳定性得到了很大提高。

具体实施方式

发明中使用的透明玻璃仪器为外国进口，容量20ml，具有很强的密封性，并在120℃以下温度可保持其密闭性良好。

下面应用实施例对本发明作进一步的阐述，对乙酰氨基酚和4，4’-联吡啶共晶制备的实验具体过程如下：

实施例1：

使用对乙酰氨基酚和4，4’-联吡啶合成共晶

称量：

反应物按对乙酰氨基酚∶4，4’-联吡啶＝1∶1的质量比投料。分析天平准确称取0.6655mmol(100.6mg)对乙酰氨基酚和0.5249mmol(100.9mg)的4，4’-联吡啶，置入透明特制玻璃小瓶内。

原料药的溶解：

再用分析天平准确称量1.888g去离子水(60℃)置入玻璃容器内，放入1cm大小的磁力搅拌子，在玻璃容器上口铺一层锡箔纸，再对容器加盖封口使之内部压强为101KPa。将上述玻璃容器置于60℃磁力搅拌器上，搅拌30分钟。

溶剂热法：

待粉末完全溶解于水中后，迅速取出搅拌子，将玻璃容器加盖密闭，其内部压强为101KPa。之后迅速置于60℃的鼓风烘箱中，通过溶剂热法，3天后降至室温，生成的棕色棒状共晶即为本发明所述的对乙酰氨基酚药物共晶。

实施例2：

使用对乙酰氨基酚和4，4’-联吡啶合成共晶

称量：

反应物按对乙酰氨基酚∶4，4’-联吡啶＝1∶1的质量比投料。分析天平准确称取0.6550mmol(99.3mg)对乙酰氨基酚和0.5213mmol(100.2mg)的4，4’-联吡啶，置入透明特制玻璃小瓶内。

原料药的溶解：

再用分析天平准确称量2.017g去离子水(60℃)置入玻璃容器内，放入1cm大小的磁力搅拌子，在玻璃容器上口铺一层锡箔纸，再对容器加盖封口使之内部压强为101KPa。将上述玻璃容器置于60℃磁力搅拌器上，搅拌30分钟。

溶剂热法：

待粉末完全溶解于水中后，迅速取出搅拌子，将玻璃容器加盖密闭，其内部压强为101KPa。之后迅速置于60℃的鼓风烘箱中，通过溶剂热法，2天后以1℃/min的速率慢慢使烘箱温度降至室温，最后生成棕色棒状共晶与实施例1晶体结构相同。其共晶空间群为三斜晶系，其轴长a＝6.9330，b＝13.1340，c＝19.6490，轴角α＝101.2530，β＝93.5330，γ＝99.2320。XRD谱峰峰值在4.65°、9.20°、13.51°、14.72°以及18.46°、22.32°、28.15°、38.51°存在特征峰。对乙酰氨基酚共晶热重曲线(空气氛围测试条件)，在106℃开始失重，到272℃失重80％，然后在490℃完全分解。其共晶红外谱图在1645cm^-1为酰胺的振动吸收峰；1595、1508和1450cm^-1为芳香骨架振动吸收峰；在3030cm^-1处的宽峰为苯环的v＝C-H振动吸收峰和苯环δ＝C-H的面外振动吸收峰；805cm^-1为苯环1、4对位二取代的振动吸收峰。

实施例3：

对乙酰氨基酚和4，4’-联吡啶通过研磨法合成共晶

称量：

反应物按对乙酰氨基酚∶4，4’-联吡啶＝1∶1的质量比投料。分析天平准确称取0.6596mmol(100.0mg)对乙酰氨基酚和0.5203mmol(100.0mg)4，4’-联吡啶，置入玛瑙研钵内，仔细研磨均匀且研细反应物至300～400目的粉末。用微量移液枪移入20μL去离子水至上述粉末中，迅速均匀的研磨30秒。得到的无定形粉末与实施例1、2的共晶结构相同，且大大缩短了实验时间和成本。其XRD谱峰峰值在4.66°、9.24°、13.53°、14.70°以及18.44°、22.30°、28.13°、38.50°存在特征峰。对乙酰氨基酚共晶热重曲线(空气氛围测试条件)，在108℃开始失重，到271℃失重82％，然后在492℃完全分解。其共晶红外谱图在1643cm^-1为酰胺的振动吸收峰；1592、1509和1453cm^-1为芳香骨架振动吸收峰；在3032cm^-1处的宽峰为苯环的v＝C-H振动吸收峰和苯环δ＝C-H的面外振动吸收峰；804cm^-1为苯环1、4对位二取代的振动吸收峰。

实施例1同样使用60℃鼓风烘箱，减少了实验周期，3天后得到对乙酰氨基酚共晶。实施例2在使用60℃鼓风烘箱的同时，通过程序降温使得到的晶体晶形更完美，2天生成目标药物共晶，且晶体不易出现裂痕。实施例3使用研磨法，滴加入微量去离子水，研磨30秒后得到对乙酰氨基酚共晶。很大程度的缩短了实验周期，减少了合成资金和繁琐的工艺流程，对于工业生产中的大量合成药物共晶具有很大的实际应用意义。

实施例1、2、3中改变原投药量的比例和反应条件后，均可得到稳定性、溶解性大大提高的药物共晶。其中，通过升高反应温度可以加快反应速率；程序降温可以得到更加完美的共晶晶形；研磨法大大缩短了实验周期和实验成本；另一方面，使用实验专用密封性好、耐高温高压的玻璃容器可以使反应物更好的进行反应，没有外界对晶体生长的干扰。通过以上方法制备得到的药物共晶均可以提高药物的溶解度，稳定性和生物药效率等性能，使药物得到更好更广泛的应用。

Claims

1.一种对乙酰氨基酚药物共晶，其是以对乙酰氨基酚为药物活性成分，以4，4’-联吡啶为前驱体，其特征在于：该药物共晶的空间群为三斜晶系，其轴长a＝6.5000～7.2000，b＝13.0000～15.0000，c＝18.0000～20.0000，轴角α＝100.000～105.000，β＝90.000～95.000，γ＝95.000～100.000；XRD谱峰峰值在3.00°～5.30°、6.20°～12.50°以及10.00°～15.50°、12.50°～16.20°、16.00°～21.50°和20.50°～25.00°、26.16°～30.0°、35.53°～40.00°之间存在特征峰；其共晶红外谱图在1640～1660cm^-1之间出峰为酰胺的振动吸收峰，在1610～1580，1530～1500和1470～1440cm^-1之间出峰为芳香骨架振动吸收峰，在3050～3020cm^-1之间出现的宽峰为苯环的v＝C-H振动吸收峰和苯环δ＝C-H的面外振动吸收峰，在820～790cm^-1之间出现的峰为苯环1，4对位二取代的振动吸收峰。

2.一种乙酰氨基酚药物共晶的制备方法，其步骤如下：

(1)把对乙酰氨基酚和4，4’-联吡啶分别研磨成200～400目的粉末，置于透明玻璃容器中，然后共同溶解在水中；对乙酰氨基酚与4，4’-联吡啶的质量比为1∶0.5～1∶5，在水中对乙酰氨基酚所占的质量浓度为20g/l～150g/l；

3.一种乙酰氨基酚药物共晶的制备方法，其步骤如下：

(1)将质量比为1∶0.5～1∶5的对乙酰氨基酚与4，4’-联吡啶置入直径为8～20cm的玛瑙研钵内，将反应物研磨成200～500目的粉末；

(2)然后用微量移液枪移入5～100μL水至上述粉末中，其中对乙酰氨基酚在水中所占的质量浓度为1g/ml～10g/ml；再迅速均匀的研磨0.5～10分钟，即得到对乙酰氨基酚药物共晶。