CN102702153A - 一种高纯度2,6-二甲基-γ-吡喃酮的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种高纯度2，6-二甲基-γ-吡喃酮的制备方法，包括如下步骤：1)将脱氢乙酸与质量分数为20％～37.5％浓盐酸共热反应，油浴温度介于30℃～100℃，反应时间介于1小时～24小时；2)将反应液减压蒸馏直到溶液蒸干，将残留物溶于水，用冷苯液洗涤，去杂质，分液，取水层，加入至少一种选自碱金属盐酸盐、碱金属硫酸盐或碱金属碳酸盐的无机化合物，直至溶液饱和，调节溶液pH值7～12；3)用氯仿萃取盐饱和溶液，取下层，固体干燥剂干燥，过滤，浓缩滤液，烘干，得到2，6-二甲基-γ-吡喃酮粗品；4)将2，6-二甲基-γ-吡喃酮粗品缓慢升华得到高纯度2，6-二甲基-γ-吡喃酮。本发明得到2，6-二甲基-γ-吡喃酮精制产品，收率90％，纯度大于99.8％；原料易得，反应条件温和，产品收率高、质量纯。
Description
技术领域
本发明涉及一种由脱氢乙酸制备2，6-二甲基-γ-吡喃酮的方法。
背景技术
2，6-二甲基-γ-吡喃酮是γ-吡喃酮的衍生物，在药物学方面有非常重要的应用，可促进和抑制许多酶系统，并且用于抗菌剂、抗癌剂和抗过敏药物的生产等方面(Ellis G P.Chromenes，chromanones，and chromones.New York：John Wiley&Sons，1977.903-920.)。例如以2，6-二甲基-γ-吡喃酮为起始原料合成3，5-二氯-2，6-二甲基-4-羟基吡啶，俗称氯羟吡啶，该物质具有广泛的抗球虫作用，可用于禽、兔球虫病(冯才伟，郭鑫.氯羟吡啶抗原合成和多克隆抗体制备.中国畜牧兽医，2011，(04)：173-176.)；还可以通过一系列反应得到“毛猴素”，可用于治疗青光眼、充血性心力衰竭、支气管哮喘等疾病(Kim B，et al.Study toward the Total Synthesis of Forskolin(II)：Synthesis of the Epoxy-trien as the Key Intermediates.Bull.Korean Chem.Soc.1997，18(11)：1139-1141.)。2，6-二甲基-γ-吡喃酮还可用于合成染料和功能高分子材料的中间体(Shigeyoshi Nishno，et al.Processes for Preparing Tetrahy-dropyran-4-one and Pyran-4-one：US，10583562，2007)，如可与丙二睛反应合成DCM(DCM即Dicyanomethylene-2-methyl-5-(4-diakylaminostyryl)-4H-pyran)(Yao Y S，et al.A Cost-effective Approach for 2-(t-Butyl)-6-methyl-4H-pyrone-A Key Intermediate Toward the Synthesis of Red-emitting Dyes for OLED Applications.Chinese Journal of Chemistry，2006，24(9)：1137-1143.)、PUV-DCM等高档染料(Yoon C B，et al.Synthesis and second-harmonic generation study of DCM-containing polyurethane.Synthetic Metals，2001，117(2)：233-235.)。2，6-二甲基-γ-吡喃酮在自然界中不存在天然产物，必须通过合成得到。而目前国内尚未有生产厂家，国外的生产厂家大都集中在发达国家，导致其价格昂贵、不易得到。
目前2，6-二甲基-γ-吡喃酮的合成方法有：(1)美国专利报导以双烯酮为原料，合成2，6-二甲基-γ-吡喃酮(Marcus E and Chan J K.Preparation of2，4，6-Heptanetrione and 2，6-Dimethyl-4-py ranone：US，3374246，1968)，此方法原料既难得又属于易燃易爆的有毒试剂，同时该路线中副产物多、废液排放量大；(2)Skraup等人用乙酸酐合成2，6-二甲基-γ-吡喃酮(Skraup Z.H and Priglinger J.Eine Bildungsweise von Dimethylpyron.Monatshefte für Chemie/Chemical Monthly，1910，31(5)：363-369)，该方法的反应收率只有4％；(3)以乙酰氯、反式-4-甲氧基-3-丁烯-2-酮和双三甲基硅基胺基锂为原料合成2，6-二甲基-γ-吡喃酮(Koreeda M and Akag H.A convenient synthesis of substituted γ-pyrones.Tetrahedron Letters，1980，21(13)：1197-1200.)，该方法原料难得，反应条件苛刻，要求在-78℃下反应，一般试验条件难以达到；(4)用双丙酮二羧酸化镁Mg diacetonedicarboxylate即(DADC)2Mg和乙酸酐或酰基氯来合成2，6-二甲基-γ-吡喃酮(Mihovilovic M.D and Spreitzer H.Diastereoselective Synthesis of cis-2，6-Disubstituted-Perhydro-4-pyranones Using Elevated Pressure Hydrogenation.Monatshefte für Chemie/Chemical Monthly，2005，136(7)：1197-1203)，该方法原料价格昂贵不易得到；(5)喻爱和等人以乙酰丙酮和乙酸甲酯为原料，在碱性催化剂作用下合成2，6-二甲基-γ-吡喃酮(喻爱和，等.2，6-二甲基吡喃酮的合成.精细化工，2011，28(6)：612-615.)，该方法虽然原料价廉易得、反应条件温和，但是收率只有13.3％。
发明内容
本发明的目的是提供一种高纯度2，6-二甲基-γ-吡喃酮的制备方法，以消除目前所采用技术的上述不足。
本发明的技术方案是：
一种高纯度2，6-二甲基-γ-吡喃酮的制备方法，包括如下步骤：
1)将脱氢乙酸与质量分数为20％～37.5％盐酸共热反应，油浴温度介于30℃～100℃，反应时间介于1小时～24小时；
2)将反应液减压蒸馏直到溶液蒸干，将残留物溶于水，用冷苯液洗涤， 去杂质，分液，取水层，加入至少一种选自碱金属盐酸盐、碱金属硫酸盐或碱金属碳酸盐的无机化合物，直至溶液饱和，调节溶液pH值7～12；
3)用氯仿萃取盐饱和溶液，取下层，固体干燥剂干燥，过滤，浓缩滤液，烘干，得到2，6-二甲基-γ-吡喃酮粗品；
4)将2，6-二甲基-γ-吡喃酮粗品缓慢升华得到高纯度2，6-二甲基-γ-吡喃酮。
所述减压蒸馏的压力为7.3kPa～47.3kPa，温度为40℃～80℃。
所述碱金属盐酸盐是氯化锂、氯化钠或氯化钾。
所述碱金属硫酸盐是硫酸钠或硫酸钾。
所述碱金属碳酸盐是碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾或碳酸氢钾。
调节溶液pH所用试剂是氢氧化钠或氢氧化钾。
萃取剂是氯仿，萃取剂溶比为1∶1，萃取次数为1至3次。
萃取剂氯仿要回收，并多次套用。
所述固体干燥剂是无水硫酸钠、无水硫酸镁、无水硫酸钙或无水氯化钙。
本发明采用脱氢乙酸与浓盐酸共热反应制备2，6-二甲基-γ-吡喃酮，产物经萃取、浓缩、升华等步骤得到2，6-二甲基-γ-吡喃酮精制产品，收率90％，纯度大于99.8％。与以往技术手段相比有明显优点：原料易得，反应条件温和，产品收率高、质量纯。
附图说明
图1为本发明2，6-二甲基-γ-吡喃酮制备工艺流程图。
图2为本发明2，6-二甲基-γ-吡喃酮红外光谱图。
图3为本发明2，6-二甲基-γ-吡喃酮核磁共振1H谱图。
图4为本发明2，6-二甲基-γ-吡喃酮高效液相色谱图。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明作进一步详细的说明。
本发明的目的是通过如下技术方案步骤实现的：
1.将脱氢乙酸与质量分数为20％～37.5％盐酸共热反应，油浴温度介于30℃到100℃，反应时间介于1小时至24小时。
2.将反应液减压蒸馏，压力控制为7.3kPa到47.3kPa，温度控制为40℃ 到80℃，直到溶液蒸干，将残留物溶于水，用冷苯液洗涤1至2次，去除杂质，分液，取水层，加入至少一种选自碱金属盐酸盐、碱金属硫酸盐或碱金属碳酸盐的无机化合物，直至溶液饱和，调节溶液pH。
3.用氯仿萃取盐饱和溶液1至3次，取下层，固体干燥剂干燥，过滤，浓缩滤液，烘干，得到粗品。
4.将粗品缓慢升华得到高纯度的2，6-二甲基-γ-吡喃酮。
本发明的反应方程式如下：
随着盐酸浓度的增加，脱氢乙酸合成2，6-二甲基-γ-吡喃酮的反应速度增快，因此，本发明选择常用的质量分数为20％～37.5％的盐酸溶液。
由于浓盐酸没有固定沸点，因此本发明通过控制油浴温度实现对反应温度的控制，选择油浴温度介于30℃到100℃。
盐效应是影响萃取分配比的一个重要因素。由于2，6-二甲基-γ-吡喃酮在水中有一定溶解度，因此，萃取时向溶液中加入至少一种选自碱金属盐酸盐、碱金属硫酸盐或碱金属碳酸盐的无机化合物，对改变萃取分配比效果显著。实验发现分配比与水相中盐浓度存在着明显的线性关系，随着水相中盐浓度的升高，分配系数明显增大。因此本发明在萃取时加入足量的盐直至溶液饱和。
影响萃取分配比的另一个重要因素是萃取pH值。当pH值小于7时，氯仿萃取2，6-二甲基-γ-吡喃酮的分配比随pH值的增大而增大；当溶液pH值大于等于7时，分配比基本不变。本发明选择氢氧化钠或氢氧化钾调节盐饱和溶液pH，pH值介于7至12。
由于萃取剂氯仿对2，6-二甲基-γ-吡喃酮存在溶剂携带作用，在浓缩氯仿时造成产品流失，因此本发明对氯仿进行回收，并多次套用，以达到提高产品收率，节约产品成本等目的。
实施例1
如图1所示，为本发明2，6-二甲基-γ-吡喃酮制备工艺流程图。
在装有回流管的100ml圆底烧瓶中加入10.0g脱氢乙酸和40.0ml浓盐酸(质量分数37.5％)，在90℃油浴温度下，回流搅拌反应6h，停止加热，冷却得到2，6-二甲基-γ-吡喃酮反应液。将反应液减压蒸馏(7.3kPa，40℃)得到半固态物质，溶于水，用冷苯液洗涤，去杂质，分液，取水层，用氢氧化钠固体调节溶液至中性，加入氯化钠固体直至溶液饱和，氯仿萃取三次(剂溶比1∶1)，合并有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩滤液，烘干得到淡黄色粗品，将粗品升华，得到5.8g白色针状结晶，收率79.4％。产物经傅里叶红外光谱定性分析，如图2所示，核磁共振1H谱定性分析，IR(KBr)ν：3064(＝CH)，1667(C＝O)，1609，1597(C＝C)，1394(CH3)，1037(C-O)cm-1；如图3所示，确定为2，6-二甲基-γ-吡喃酮；产品经高效液相色谱定量测定，如图2所示，图中，1-2，6-二甲基-γ-吡喃酮反应液；2-2，6-二甲基-γ-吡喃酮成品；3-2，6-二甲基-γ-吡喃酮标准物质；高效液相色谱法(HPLC)色谱条件：Agilent HC-C18色谱柱(250mm×4.6mm，5μm)；流动相：V(甲醇)∶V(水)＝30∶70，磷酸调节pH＝5；流速：1.0ml/min；紫外检测波长：235nm；柱温：35℃；进样量：20μL。2，6-二甲基-γ-吡喃酮纯度大于99.8％。
实施例2
除在萃取时，套用回收的氯仿萃取外，其他同实例1。得到6.6g白色针状2，6-二甲基-γ-吡喃酮结晶，收率90％，纯度大于99.8％。
实施例3
在装有回流管的100ml圆底烧瓶中加入10.0g脱氢乙酸和40.0ml浓盐酸(质量分数30％)，在50℃油浴温度下，回流搅拌反应4h，停止加热，冷却得到2，6-二甲基-γ-吡喃酮反应液。将反应液减压蒸馏(7.3kPa，40℃)得到半固态物质，溶于水，用冷苯液洗涤，去杂质，分液，取水层，加入碳酸钠固体直至溶液饱和，套用回收氯仿萃取三次(剂溶比1∶1)，合并有机层，无水氯化钙干燥，过滤，浓缩滤液，烘干，得到淡黄色粗品，将粗品升华，得到3.6g白色针状2，6-二甲基-γ-吡喃酮结晶，收率49.3％，纯度大于99.8％。
实施例4
在装有回流管的100ml圆底烧瓶中加入10.0g脱氢乙酸和40.0ml浓盐酸(质量分数37.5％)，在90℃油浴温度下，回流搅拌反应6h，停止加热，冷却得到2，6-二甲基-γ-吡喃酮反应液。将反应液减压蒸馏(7.3kPa，40℃)得 到半固态物质，溶于水，用冷苯液洗涤，去杂质，分液，取水层，用氯仿萃取三次(剂溶比1∶1)，合并有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩滤液，烘干，得到淡黄色粗品，将粗品升华，得到1.5g白色针状2，6-二甲基-γ-吡喃酮结晶，收率20.5％，纯度大于99.8％。
实施例5
除在萃取时，采用二氯甲烷萃取外，其他同实例4。得到0.9g白色针状2，6-二甲基-γ-吡喃酮结晶，收率12.3％，纯度大于99.8％。
实施例6
在装有回流管的100ml圆底烧瓶中加入10.0g脱氢乙酸和20.0ml浓盐酸(质量分数20％)，在70℃油浴温度下，回流搅拌反应10h，停止加热，冷却得到2，6-二甲基-γ-吡喃酮反应液。将反应液减压蒸馏(7.3kPa，40℃)得到半固态物质，溶于水，用冷苯液洗涤，去杂质，分液，取水层，用氢氧化钾固体调节溶液至pH＝9，加入硫酸钠固体直至溶液饱和，套用回收氯仿萃取三次(剂溶比1∶1)，合并有机层，无水氯化钙干燥，过滤，滤液浓缩，烘干，得到淡黄色粗品，将粗品升华，得到6.2g白色针状2，6-二甲基-γ-吡喃酮结晶，收率84.9％，纯度大于99.8％。
实施例7
在装有回流管的100ml圆底烧瓶中加入10.0g脱氢乙酸和40.0ml浓盐酸(质量分数37.5％)，在100℃油浴温度下，回流搅拌反应5h，停止加热，冷却得到2，6-二甲基-γ-吡喃酮反应液。将反应液减压蒸馏(7.3kPa，40℃)得到半固态物质，溶于水，用冷苯液洗涤，去杂质，分液，取水层，加入碳酸氢钠固体直至溶液饱和，套用回收氯仿萃取三次(剂溶比1∶1)，合并有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，烘干，得到淡黄色粗品，乙醇重结晶，得到5.8g白色针状2，6-二甲基-γ-吡喃酮结晶，收率80％，纯度98％。
Claims (9)
1.一种高纯度2，6-二甲基-γ-吡喃酮的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
1)将脱氢乙酸与质量分数为20％～37.5％盐酸共热反应，油浴温度介于30℃～100℃，反应时间介于1小时～24小时；
2)将反应液减压蒸馏直到溶液蒸干，将残留物溶于水，用冷苯液洗涤，去杂质，分液，取水层，加入至少一种选自碱金属盐酸盐、碱金属硫酸盐或碱金属碳酸盐的无机化合物，直至溶液饱和，调节溶液pH值7～12；
3)用氯仿萃取盐饱和溶液，取下层，固体干燥剂干燥，过滤，浓缩滤液，烘干，得到2，6-二甲基-γ-吡喃酮粗品；
4)将2，6-二甲基-γ-吡喃酮粗品缓慢升华得到高纯度2，6-二甲基-γ-吡喃酮。
2.根据权利要求1的一种高纯度2，6-二甲基-γ-吡喃酮的制备方法，其特征在于所述减压蒸馏的压力为7.3kPa～47.3kPa，温度为40℃～80℃。
3.根据权利要求1的一种高纯度2，6-二甲基-γ-吡喃酮的制备方法，其特征在于所述碱金属盐酸盐是氯化锂、氯化钠或氯化钾。
4.根据权利要求1的一种高纯度2，6-二甲基-γ-吡喃酮的制备方法，其特征在于所述碱金属硫酸盐是硫酸钠或硫酸钾。
5.根据权利要求1的一种高纯度2，6-二甲基-γ-吡喃酮的制备方法，其特征在于所述碱金属碳酸盐是碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾或碳酸氢钾。
6.根据权利要求1的一种高纯度2，6-二甲基-γ-吡喃酮的制备方法，其特征在于调节溶液pH所用试剂是氢氧化钠或氢氧化钾。
7.根据权利要求1的一种高纯度2，6-二甲基-γ-吡喃酮的制备方法，其特征在于萃取剂是氯仿，萃取剂溶比为1∶1，萃取次数为1至3次。
8.根据权利要求1的一种高纯度2，6-二甲基-γ-吡喃酮的制备方法，其特征在于对萃取剂氯仿回收。
9.根据权利要求1的一种高纯度2，6-二甲基-γ-吡喃酮的制备方法，其特征在于所述固体干燥剂是无水硫酸钠、无水硫酸镁、无水硫酸钙或无水氯化钙。
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| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
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