CN102690285A

CN102690285A - 磷酸肌酸二钠盐的制备方法

Info

Publication number: CN102690285A
Application number: CN2011100717203A
Authority: CN
Inventors: 任思孝; 李小林; 彭建坤
Original assignee: Chongqing Lummy Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Chongqing Laimeilong Yu Pharmaceutical Co. Ltd.
Priority date: 2011-03-24
Filing date: 2011-03-24
Publication date: 2012-09-26
Anticipated expiration: 2031-03-24
Also published as: CN102690285B

Abstract

本发明属于化学药物制备技术领域，特别涉及磷酸肌酸二钠盐的制备方法。本发明所要解决的技术问题是提供磷酸肌酸二钠盐的制备方法，该方法原料廉价易得，反应条件温和，工艺简单易控，产品收率高、纯度高。本发明磷酸肌酸二钠盐的制备方法为A、式I或式II化合物在碱性条件下与三氯氧磷反应生成式III化合物；B、式III化合物加入到NaOH水溶液或碱性钠盐的水溶液中水解；C、步骤B水解后的反应液用酸调节pH至8～9制得磷酸肌酸二钠。

Description

磷酸肌酸二钠盐的制备方法

技术领域

本发明属于化学药物制备技术领域，特别涉及磷酸肌酸二钠盐的制备方法。

背景技术

磷酸肌酸二钠盐(N-[亚氨基(膦氨基)甲基]-N-甲基甘氨酸二钠盐)具有心肌保护功能，可对冠状动脉阻塞引起的心肌梗塞及心律失常提供保护。动物试验显示，短期和长期使用磷酸肌酸二钠盐进行治疗均无潜在毒性，也无致畸作用。前苏联，意大利等国家在1987年就作了大量研究，将磷酸肌酸二钠盐作为心肌保护剂首先应用于心脏外科手术中，配制在心麻溶液中使用。结果显示用药组血流动力很快恢复，纤颤率减少，窦性心率也很快恢复，对缺血缺氧的心肌细胞膜有良好的保护作用。1992年，在广泛研究的基础上，意大利欧辉制药厂首先将磷酸肌酸二钠盐开发新药上市，由于疗效确切，副作用小，磷酸肌酸二钠盐一上市就在欧美等发达国家的心脏手术，心肌梗塞等心肌疾病治疗中等到了广泛的应用，取得了良好的效果。1995年我国开始进口注射用磷酸肌酸二钠盐，当年销售额就达2亿人民币左右(零售价格约为200元/支)。目前磷酸肌酸二钠盐的制备方法主要有合成法、生物提取法和酶法。

酶法合成如IT1044765的专利报道，该法具有反应条件温和、反应速率快、专一性强等特点。但酶反应的最适条件不易控制，且反应结束除去酶蛋白比较困难。而生物提取法又主要以肌肉组织为原料，成本很高。

因此，目前制备磷酸肌酸二钠盐的主要途径还是化学合成。美国专利US3632603中采用肌酐合成，由于肌酐的溶解性非常差，在有机溶剂中几乎不溶，需用大量三氯氧磷做溶剂，且在回流状态下反应，反应剧烈，杂质非常多，纯化困难，在后处理过程中，绝大部分为磷酸盐，环境污染严重，在除大量无机盐过程中相当困难，往往需要用离子交换树脂，且树脂用量大，设备要求高，很难进行工业化生产。美国专利US3036087(以及美国专利US0150883、医药工业杂志2009，40(3)：172-173)采用亚磷酸二苄酯及甲基异硫脲为原料经多步反应合成磷酸肌酸二钠盐，路线长，使用有毒试剂氧化汞，实际生产困难；哈尔滨工业大学学报，(2004，9(4)：124-126)报道采用磷酸肌酸与溴化钡反应，生成磷酸肌酸钡沉淀，除去其他无机盐后，再在水溶液中和硫酸钠交换成硫酸钡沉淀和磷酸肌酸二钠盐溶液，从而去除无机盐，该法无机钡盐纯化困难，如果纯化不好，可溶性钡盐随着磷酸肌酸二钠进入血液，具有强烈的毒性，存在较大的风险。中国专利CN101486730A采用肌酸与乙腈混合，搅拌后溶清，依次加入二异丙基乙胺和三氯氧磷，搅拌下反应生成磷酸肌酸二钠盐。本发明的发明人根据此方法，无法使肌酸在乙腈中溶解变清，在加入二异丙基乙胺和三氯氧磷后跟踪反应3天，肌酸始终没能溶解，也没检测到有产物存在。由于肌酸在碱水和各类有机溶剂中的难溶特性很难克服，故以肌酸作为原料来制备磷酸肌酸二钠盐，很难实现。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供磷酸肌酸二钠盐的制备方法，该方法原料廉价易得，反应条件温和，工艺简单易控，产品收率高、纯度高。

本发明磷酸肌酸二钠盐的制备方法，合成路线如下所示：

或者

R₁为1～8个碳原子的烷基；X为盐酸、硫酸、碳酸、硝酸、醋酸、枸橼酸或苹果酸；

A、以式I或式II化合物为原料在碱性条件下与三氯氧磷反应生成式III化合物；

B、式III化合物加入到NaOH水溶液或碱性钠盐的水溶液中水解；

C、步骤B水解后的反应液用酸调节pH至8～9制得磷酸肌酸二钠。

步骤A三氯氧磷与原料的用量分别为1.1～6摩尔份、1摩尔份。

步骤A碱性条件通过在反应体系添加有机碱实现，有机碱选自N，N-二异丙基乙胺(DIEA)、二乙胺、三乙胺、吡啶中的至少一种。优选的，有机碱为N，N-二异丙基乙胺(DIEA)、二乙胺、三乙胺或吡啶。

有机碱的用量优选为3～10摩尔份。

步骤A反应时在有机溶剂中进行，有机溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、甲苯中的至少一种；优选为二氯甲烷、三氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿或甲苯。

为了避免反应时局部三氯氧磷浓度过大，步骤A三氯氧磷最好溶解于有机溶剂中添加，质量浓度优选为10～30％。有机溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、甲苯中的至少一种；优选为二氯甲烷、三氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿或甲苯。

步骤A反应时：温度-20～10℃。反应时间优选为3～8小时。

步骤A反应完成后，式III化合物的分离方法为：反应液加水，分液，有机相浓缩后得式III化合物。优选的，于0～5℃下反应液中加入水，分液，有机相用水洗涤后40～45℃减压浓缩。

步骤B水解时控制反应液的pH为13～14。

步骤B水解时式III化合物先于0～5℃加水溶解，室温下滴加NaOH水溶液或碱性钠盐的水溶液调节pH，调节完毕反应液加热到30～50℃反应2～5小时。NaOH水溶液或碱性钠盐水溶液的浓度优选为5～15mol/L。

步骤C所述酸为盐酸、硫酸、硝酸、磷酸中的至少一种，优选为盐酸。

步骤C调pH完毕后继续反应1～5小时，加小分子醇即析出磷酸肌酸二钠盐。小分子醇为1～8个碳原子的烷基醇。

步骤C调节pH时温度控制为20～25℃，酸的质量浓度优选为5～20％。

本发明通过研究发现，肌酸酯及其盐(分别如式I、式II所示)在二氯甲烷、三氯甲烷、1，2-二氯甲烷、氯仿、甲苯等有机溶剂中有较好的溶解性，能在低温下与稍过量的三氯氧磷反应完全，形成的肌酸酯磷酰氯(如式III所示)在温和的条件下发生酯水解，经酸化后即可得到高纯度的磷酸肌酸二钠盐。

通过本发明方法制得的磷酸肌酸二钠的总收率达到30％，纯度达80％以上。

本发明的有益效果是：

1.原料廉价易得，成本低，本发明中涉及的试剂均为一般市售级别，采购容易；

2.反应路线短，方法简便，条件温和，大部分步骤在室温下进行反应，可操作性强；

3.后处理过程简单，不需通过树脂离子交换即可得到合格产品，降低了成本；

4.产品纯度高，收率较高，质量稳定，安全；

5.避免了有毒重金属的引入，提高了原料的利用率，极大地减少了三氯氧磷的用量，有效地减少了磷酸盐的排放，节能化环保，适用于工业化生产。

综上所述，本发明方法成本低、可操作性强、环保节能，可用于制备质量稳定的高纯度产品，并适用于工业生产。

具体实施方式

通过下面实例对本发明方法作进一步详细说明，但并不限制本发明的范围。

实施例一：

(1)、磷酰化

称取肌酸乙酯盐酸盐0.3mol加入二氯甲烷300ml，搅拌，滴加N，N-二异丙基乙胺1.5mol，于-10～-5℃滴加20％三氯氧磷(0.42mol)的二氯甲烷溶液，滴毕控温在0～10℃反应3小时。反应毕，在0～5℃加冰水100ml，分液，二氯甲烷相用纯化水100ml×3洗涤后，用无水硫酸镁干燥，过滤，40～45℃减压浓缩得油状肌酸乙酯磷酰氯55.3克，收率66.7％。

(2)、水解

将得到油状肌酸乙酯磷酰氯在0～5℃加冰水50ml，搅拌，室温下缓慢滴加8mol/L的NaOH溶液调节PH至13～14，调节完毕加热到30～50℃下控温反应3小时。

(3)、调酸中和

步骤(2)水解得到的溶液控温在20～25℃用10％的盐酸调节PH至8～9，调毕搅拌反应2小时，加甲醇、乙醇后静置分步析晶得磷酸肌酸二钠盐46.6克，总收率47.4％。按照进口药品注册标准JX20030255检测，样品保留时间7.9min，纯度84.2％。

标准JX20030255色谱条件为：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以0.005mol/L的四丁基磷酸氢铵溶液(取四丁基磷酸氢铵1.7g，加水900ml使溶解，用20％的磷酸钠溶液调节pH值至7.0，用水稀释至1000ml)为流动相，流速为1.5ml/min；检测波长为210nm，对照品保留时间7.9min。

实施例二：

称取肌酸乙酯碳酸盐0.3mol加入三氯甲烷400ml，搅拌，滴加三乙胺0.9mol，低温冷却至-20～-15℃后，控温滴加20％三氯氧磷(0.33mol)的三氯甲烷稀释溶液，滴毕控温在-5～0℃反应5小时。后处理与实施例一同法操作，得磷酸肌酸二钠盐37.2克，总收率37.8％，按照进口药品注册标准JX20030255检测，样品保留时间7.9min，纯度90.1％。

实施例三：

室温下称取肌酸丙酯盐酸盐0.3mol，加入1，2-二氯乙烷250ml，搅拌，滴加二乙胺3mol，低温冷却至-10℃后，控温滴加20％三氯氧磷(1.8mol)的1，2-二氯乙烷稀释溶液，滴毕控温在-5～5℃反应6小时。后处理与实施例一同法操作，得磷酸肌酸二钠盐41.5克，总收率42.2％，按照进口药品注册标准JX20030255检测，样品保留时间7.9min，纯度80.2％。

实施例四：

室温下称取肌酸丁酯碳酸盐0.3mol，加入甲苯400ml，搅拌，滴加吡啶2.1mol，低温冷却至-15℃后，控温滴加20％三氯氧磷(1.2mol)的甲苯稀释溶液，滴毕控温在-5℃反应4小时。后处理及碱水解和酸化过程与实施例一，得磷酸肌酸二钠盐35.1克，总收率35.7％。按照进口药品注册标准JX20030255检测，样品保留时间7.9min，纯度85.3％，

实施例五：

室温下称取肌酸甲酯苹果酸盐0.3mol投，加入二氯甲烷300ml，搅拌，滴加N，N-二异丙基乙胺2.4mol，低温冷却至-20℃后，缓慢滴加20％三氯氧磷(1.2mol)的二氯甲烷稀释溶液，滴毕控温在-5～5℃反应4.5小时。后处理及碱水解和酸化过程与实施例一同法操作，得磷酸肌酸二钠盐44.8克，总收率45.7％。按照进口药品注册标准JX20030255检测，样品保留时间7.9min，纯度88.5％。

实施例六：

室温下称取肌酸丁酯0.3mol，加入甲苯400ml，搅拌，滴加吡啶1.5mol，低温冷却至-10℃后，控温滴加20％三氯氧磷(0.9mol)的甲苯稀释溶液，滴毕控温在-5℃反应4小时。后处理及碱水解和酸化过程与实施例一同法操作，得磷酸肌酸二钠盐41.4克，总收率42.2％。按照进口药品注册标准JX20030255检测，样品保留时间7.9min，纯度83.6％。

实施例七：

室温下称取肌酸乙酯0.3mol，加入甲苯400ml，搅拌，滴加三乙胺1.2mol，低温冷却至-15℃后，控温滴加20％三氯氧磷(1.0mol)的甲苯稀释溶液，滴毕控温在-5℃反应4小时。后处理及碱水解和酸化过程与实施例一同法操作，得磷酸肌酸二钠盐39.1克，总收率39.8％。按照进口药品注册标准JX20030255检测，样品保留时间7.9min，纯度87.2％。

实施例八：

室温下称取肌酸甲酯0.3mol，加入甲苯400ml，搅拌，滴加N，N-二异丙基乙胺1.1mol，低温冷却至-15℃后，控温滴加20％三氯氧磷(1.5mol)的甲苯稀释溶液，滴毕控温在-5℃反应5小时。后处理及碱水解和酸化过程与实施例一同法操作，得磷酸肌酸二钠盐35.5克，总收率36.2％。按照进口药品注册标准JX20030255检测，样品保留时间7.9min，纯度85.5％。

Claims

1.磷酸肌酸二钠盐的制备方法，其特征在于：合成路线如下所示：

或者

2.根据权利要求1所述的磷酸肌酸二钠盐的制备方法，其特征在于：步骤A三氯氧磷与原料的用量分别为1.1～6摩尔份、1摩尔份。

3.根据权利要求1或2所述的磷酸肌酸二钠盐的制备方法，其特征在于：步骤A碱性条件通过在反应体系添加有机碱实现，有机碱选自N，N-二异丙基乙胺、二乙胺、三乙胺、吡啶中的至少一种。

4.根据权利要求3所述的磷酸肌酸二钠盐的制备方法，其特征在于：有机碱的用量为3～10摩尔份。

5.根据权利要求1～4任一项所述的磷酸肌酸二钠盐的制备方法，其特征在于：步骤A反应时在有机溶剂中进行，有机溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、甲苯中的至少一种。

6.根据权利要求5所述的磷酸肌酸二钠盐的制备方法，其特征在于：步骤A反应时温度-20～10℃。

7.根据权利要求1～4任一项所述的磷酸肌酸二钠盐的制备方法，其特征在于：步骤B水解时控制反应液的pH为13～14。

8.根据权利要求7所述的磷酸肌酸二钠盐的制备方法，其特征在于：步骤B水解时式III化合物先于0～5℃加水溶解，室温下滴加NaOH水溶液或碱性钠盐的水溶液调节pH，调节完毕反应液加热到30～50℃反应2～5小时。

9.根据权利要求1～4任一项所述的磷酸肌酸二钠盐的制备方法，其特征在于：步骤C调节pH时温度控制为20～25℃，酸的质量浓度为5～20％。

10.根据权利要求9所述的磷酸肌酸二钠盐的制备方法，其特征在于：步骤C所述酸为盐酸、硫酸、硝酸、磷酸中的至少一种。