CN102690228A - 一种含吡啶结构的苯甲酰基硫脲类化合物及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了属于有机化学合成技术领域的一种含吡啶结构的苯甲酰基硫脲类化合物及其制备方法和应用。本发明以卤代苯甲酰氯和硫氰酸盐为原材料,在有机溶剂中经微波辅助反应,形成苯甲酰基异硫氰酸酯,然后苯甲酰基异硫氰酸酯在微波辅助下与2-氯-4-氨基吡啶反应得到含吡啶结构的苯甲酰基硫脲化合物,其通式如(Ⅰ)所示。本发明制备的化合物对于革兰氏阴性细菌和革兰氏阳性细菌以及真菌具有良好的生物活性,本发明的方法利用微波辅助反应缩短了反应时间,降低能耗。
Description
技术领域
本发明公开了属于有机化学合成技术领域的一种含吡啶结构的苯甲酰基硫脲类化合物及其制备方法和应用。
背景技术
目前世界化学农药的研究开发热点与发展趋势是大量的杂环和稠环化合物,尤其是含氮含氟杂环化合物。在这些杂环化合物的研究中,逐渐趋向于合成一个分子中含有多个功能基团的化合物,使具有不同生物活性的基团在同一个分子中聚集,从而实现活性叠加,增强其生物活性。酰基硫脲具有潜在的生物活性,在很多生物生理代谢过程中都扮演着重要的角色,比如:抗真菌、抗细菌、抗病毒、杀虫、除草、镇痛、降血脂和调节植物生长等作用,因此酰基硫脲衍生物吸引了很多研究者的关注。同时由于氟原子具有模拟效应、电子效应、阻碍效应和渗透效应以及含氮杂环具有很好的生物学效应;如将氟原子或者含氟基团以及含氮杂环基团引入到苯甲酰基硫脲来开发新农药,其生物学效应能大为提高,同时降低毒性, 还有利于环境保护。
经文献检索,文章《精细化工中间体》2012年第42卷第1期18-20;《化学试剂》2010年第32卷第5期411-412;《有机化学》2009年第29卷第5期764-769;《上海师范大学学报(自然科学版)》2004年第33卷第3期68-72等报道了含吡啶结构的酰基硫脲类似化合物制备及其生物活性。专利US20120004221, US20050065151,WO2012045124公开了含吡啶结构苯甲酰基硫脲类中间体。专利WO2011159137公开了苯环上烷基、烷氧基、芳氧基取代或吡啶环上卤素取代的含吡啶结构苯甲酰基硫脲类化合物。专利WO2009074810公开了吡啶环上二溴取代的含吡啶结构苯甲酰基硫脲化合物。这些化合物均具有很好的生物活性,正得到广泛的应用。
发明内容
本发明的目的在于提供一种含有吡啶结构的苯甲酰基硫脲化合物。
本发明的目的也在于提供上述含有吡啶结构的苯甲酰基硫脲化合物的制备方法。
本发明的目的也在于提供上述含有吡啶结构的苯甲酰基硫脲化合物的在制备化学农药中的应用。
一种含吡啶结构的苯甲酰基硫脲类化合物,其通式为式(Ⅰ),
式中R1、R2、R3分别为:氢、氟或氯;
其中:
R1为氯,R2、 R3为氢;R2为氯,R1、R3为氢;R1、R3为氯,R2为氢;R1为氟,R2、R3为氢;R1、R3为氢,R2为氟或R1、R3为氟,R2为氢。
上述一种含吡啶结构的苯甲酰基硫脲类化合物的制备方法,其特征在于,包括步骤如下:
(1)向微波反应器专用的单口烧瓶中加入硫氰酸盐、卤代苯甲酰氯、相转移催化剂和溶剂,然后放置于微波反应器中,启动微波反应器加热冷凝回流,制备苯甲酰基异硫氰酸酯中间体;
(2)将2-氯-4-氨基吡啶溶解于溶剂中并缓慢滴加到步骤(1)制得的反应物中,继续微波辅助反应,反应完毕冷却,有淡黄色固体析出,过滤后用乙醇和去离子水分别洗涤三次,并重结晶进行纯化;
上述步骤(1)、(2)中的反应式分别为(1)、(2):
步骤(1)中所述卤代苯甲酰氯为2-氯苯甲酰氯、4-氯苯甲酰氯、2,6-二氯苯甲酰氯、2-氟苯甲酰氯、4-氟苯甲酰氯或2,6-二氟苯甲酰氯。
在反应中卤代苯甲酰氯、硫氰酸盐、2-氯-4-氨基吡啶以及相转移催化剂的摩尔比例为1.0-1.5:1.0-1.5:1.0-1.5:0.01-0.1。
所述溶剂为环己酮、2-辛酮、二恶烷、甲苯、二甲苯、乙苯、甲基萘、二甲基亚砜或N-甲基吡咯烷酮。
步骤(1)中硫氰酸盐为硫氰酸钾、硫氰酸钠或硫氰酸铵。
所述相转移催化剂为三丙胺、四甲基乙二胺、苄基三乙基氯化铵、四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、四丁基碘化胺,四丁基硫酸氢铵、三辛基甲基氯化铵、十二烷基三甲基氯化铵、十四烷基三甲基氯化铵、聚乙二醇400或聚乙二醇600。
所述微波反应器的功率为30-200W。
步骤(1)、(2)的微波辅助时间分别为2-10 min和2-7min。
上述一种含吡啶结构的苯甲酰基硫脲类化合物在化学农药制备中的应用。
本发明的化合物对于革兰氏阳性细菌枯草杆菌(Bacillus subtilis)和革兰氏阴性细菌绿脓杆菌(Pseudomonas aeruginosa)以及两种真菌白色念珠菌(Candida albicans)和热带念珠菌(Candida tropicalis)具有良好的抑菌活性。
本发明的有益效果:本发明提供的含吡啶结构的苯甲酰基硫脲类化合物与目前已知的化合物不同,结构完全新颖,具有良好的生物活性。与已有的类似化合物相比,这类化合物结构新颖,具有良好的杀菌活性,同时在制备时能缩短反应时间,降低能耗。
具体实施方式
以下结合具体实施例对本发明做进一步说明
实施例1
向微波反应器专用的单口烧瓶(50ml)中加入硫氰酸钾(1.0mmol),2-氯苯甲酰氯1.0mmol),四丁基溴化铵(0.01mmol)和二恶烷(20ml),然后放置于微波反应器中,启动微波反应器,功率为30W,微波辅助反应2min,制备苯甲酰基异硫氰酸酯中间体;然后滴加2-氯-4-氨基吡啶(1.0mmol)的二恶烷溶液到反应混合物中,继续微波辅助反应2min,反应完毕冷却有黄色固体E1析出,过滤后用75%的乙醇和10ml去离子水分别洗涤三次。用无水乙醇重结晶进行纯化。收率63.6%,含量98.4%。E1的结构为式(Ⅱ)。
实施例2
向微波反应器专用的单口烧瓶(50ml)中加入硫氰酸胺(1.0mmol),4-氯苯甲酰氯(1.0mmol),四甲基乙二胺(0.05mmol)和环己酮(20ml),然后放置于微波反应器中,启动微波反应器,功率为80W,加热冷凝回流7min,制备苯甲酰基异硫氰酸酯中间体;然后滴加2-氯-4-氨基吡啶(1.0mmol)的环己酮溶液到反应混合物中,继续微波辅助反应5min,反应完毕冷却有黄色固体E2析出,过滤后用75%的乙醇和10ml去离子水分别洗涤三次。用无水乙醇重结晶进行纯化。收率96.0%,含量98.5%。E2的结构为式(Ⅲ)。
实施例3
向微波反应器专用的单口烧瓶(50ml)中加入硫氰酸钠(1.2mmol),2,6-二氯苯甲酰氯(1.0mmol),四丁基溴化铵(0.01mmol)和甲苯(20ml),然后放置于微波反应器中,启动微波反应器,功率为200W,加热冷凝回流2min,制备苯甲酰基异硫氰酸酯中间体;然后滴加2-氯-4-氨基吡啶(1.0mmol)的甲苯溶液到反应混合物中,继续微波辅助反应7min,反应完毕冷却有黄色固体E3析出,过滤后用75%的乙醇和10ml去离子水分别洗涤三次。用无水乙醇重结晶进行纯化。 收率80.2%,含量97.8%。E3的结构为式(Ⅳ)。
实施例4
向微波反应器专用的单口烧瓶(50ml)中加入硫氰酸钾(1.5mmol),2-氟苯甲酰氯(1.0mmol),聚乙二醇400(0.01mmol)和二甲苯(20ml),然后放置于微波反应器中,启动微波反应器,功率为200W,加热冷凝回流7min,制备苯甲酰基异硫氰酸酯中间体;然后滴加2-氯-4-氨基吡啶(1.0mmol)的二甲苯溶液到反应混合物中,继续微波辅助反应5min,反应完毕冷却有黄色固体E4析出,过滤后用75%的乙醇和10ml去离子水分别洗涤三次。用无水乙醇重结晶进行纯化。收率88.7%,含量98.3%。E4的结构为式(Ⅴ)。
实施例5
向微波反应器专用的单口烧瓶(50ml)中加入硫氰酸钠(1.0mmol),4-氟苯甲酰氯(1.0mmol),聚乙二醇600(0.01mmol)和乙苯(20ml),然后放置于微波反应器中,启动微波反应器,功率为80W,加热冷凝回流10min,制备苯甲酰基异硫氰酸酯中间体;然后滴加2-氯-4-氨基吡啶(1.0mmol)的乙苯溶液到反应混合物中,继续微波辅助反应2min,反应完毕冷却有黄色固体E5析出,过滤后用75%的乙醇和10ml去离子水分别洗涤三次。用无水乙醇重结晶进行纯化。收率92.7%,含量98.7%。E5的结构为式(Ⅵ)。
实施例6
向微波反应器专用的单口烧瓶(50ml)中加入硫氰酸胺(1.0mmol),2,6-二氟苯甲酰氯(1.0mmol),三丙胺(0.01mmol)和2-辛酮(20ml),然后放置于微波反应器中,启动微波反应器,功率为30W,加热冷凝回流7min,制备苯甲酰基异硫氰酸酯中间体;然后滴加2-氯-4-氨基吡啶(1.0mmol)的2-辛酮溶液到反应混合物中,继续微波辅助反应5min,反应完毕冷却有黄色固体E6析出,过滤后用75%的乙醇和10ml去离子水分别洗涤三次。用无水乙醇重结晶进行纯化。收率76.3%,含量97.6%。E6的结构为式(Ⅶ)。
实施例7
向微波反应器专用的单口烧瓶(50ml)中加入硫氰酸胺(1.0mmol),2-氯苯甲酰氯(1.0mmol),四丁基硫酸氢铵(0.01mmol)和甲基萘(20ml),然后放置于微波反应器中,启动微波反应器,功率为30W,加热冷凝回流10min,制备苯甲酰基异硫氰酸酯中间体;然后滴加2-氯-4-氨基吡啶(1.2mmol)的甲基萘溶液到反应混合物中,继续微波辅助反应7min,反应完毕冷却有黄色固体E1析出,见式(Ⅱ),过滤后用75%的乙醇和10ml去离子水分别洗涤三次。用无水乙醇重结晶进行纯化。收率78.5%,含量98.3%。
实施例8
向微波反应器专用的单口烧瓶(50ml)中加入硫氰酸钾(1.0mmol),4-氯苯甲酰氯(1.0mmol),十四烷基三甲基氯化铵(0.01mmol)和二甲基亚砜(20ml),然后放置于微波反应器中,启动微波反应器,功率为80W,加热冷凝回流2min,制备苯甲酰基异硫氰酸酯中间体;然后滴加2-氯-4-氨基吡啶(1.5mmol)的二甲基亚砜溶液到反应混合物中,继续微波辅助反应7min,反应完毕冷却有黄色固体E2析出,见式(Ⅲ),过滤后用75%的乙醇和10ml去离子水分别洗涤三次。用无水乙醇重结晶进行纯化。收率81.6%,含量97.2%。
实施例9
向微波反应器专用的单口烧瓶(50ml)中加入硫氰酸钠(1.0mmol),2-氟苯甲酰氯(1.0mmol),十二烷基三甲基氯化铵(0.1mmol)和N-甲基吡咯烷酮(20ml),然后放置于微波反应器中,启动微波反应器,功率为200W,加热冷凝回流10min,制备苯甲酰基异硫氰酸酯中间体;然后滴加2-氯-4-氨基吡啶(1.0mmol)的N-甲基吡咯烷酮溶液到反应混合物中,继续微波辅助反应2min,反应完毕冷却有黄色固体E4析出,见式(Ⅴ),过滤后用75%的乙醇和10ml去离子水分别洗涤三次。用无水乙醇重结晶进行纯化。收率84.0%,含量96.8%。
实施例10
利用肉汤稀释法测定制备的含吡啶结构的苯甲酰基硫脲类化合物对革兰氏阳性细菌枯草杆菌(Bacillus subtilis) 和革兰氏阴性细菌绿脓杆菌(Pseudomonas aeruginosa) 以及两种真菌白色念珠菌(Candida albicans)和热带念珠菌(Candida tropicalis)的最小抑制浓度(MIC)。依据0.5麦氏比浊度标准(0.5 McFarland standard)制备待测菌悬液。将制备的待测苯甲酰基硫脲化合物,如表1所示,溶于二甲基亚砜(DMSO)制备浓度为256 μg mL-1母液待用。实验时用DMSO将母液等度稀释成浓度为128, 64, 32, 16, 8, 4, 2, 1, 0.5, 0.25 μg mL-1的溶液。革兰氏阳性细菌枯草杆菌(Bacillussubtilis) 和革兰氏阴性细菌绿脓杆菌(Pseudomonas aeruginosa)在 35 °C 条件下培养 24h。 白色念珠菌和热带念珠菌 (Candida albicans和Candida tropicalis)在 26 °C 条件下培养24h。 DMSO对生物测定无影响,其用作阴性对照。阿米卡星、庆大霉素和制霉菌素用作对照药。以肉眼观察,药物最低浓度管无细菌生长者,即为受试菌的最小抑制浓度(MIC),结果见表2和表3。
表1 苯甲酰基硫脲化合物的外观,纯化方法及收率
表2苯甲酰基硫脲化合物对细菌的最小抑制浓度(MIC)
a 阿米卡星
b 庆大霉素
表3 苯甲酰基硫脲化合物对真菌的最小抑制浓度(MIC)
Claims (10)
3.根据权利要求2所述的一种含吡啶结构的苯甲酰基硫脲类化合物的制备方法,其特征在于,步骤(1)中所述卤代苯甲酰氯为2-氯苯甲酰氯、4-氯苯甲酰氯、2,6-二氯苯甲酰氯、2-氟苯甲酰氯、4-氟苯甲酰氯或2,6-二氟苯甲酰氯。
4.根据权利要求2所述的一种含吡啶结构的苯甲酰基硫脲类化合物的制备方法,其特征在于,在反应中卤代苯甲酰氯、硫氰酸盐、2-氯-4-氨基吡啶以及相转移催化剂的摩尔比例为1.0-1.5:1.0-1.5:1.0-1.5:0.01-0.1。
5.根据权利要求2所述的一种含吡啶结构的苯甲酰基硫脲类化合物的制备方法,其特征在于,所述溶剂为环己酮、2-辛酮、二恶烷、甲苯、二甲苯、乙苯、甲基萘、二甲基亚砜或N-甲基吡咯烷酮。
6.根据权利要求2所述的一种含吡啶结构的苯甲酰基硫脲类化合物的制备方法,其特征在于,步骤(1)中硫氰酸盐为硫氰酸钾、硫氰酸钠或硫氰酸铵。
7.根据权利要求2所述的一种含吡啶结构的苯甲酰基硫脲类化合物的制备方法,其特征在于,所述相转移催化剂为三丙胺、四甲基乙二胺、苄基三乙基氯化铵、四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、四丁基碘化胺,四丁基硫酸氢铵、三辛基甲基氯化铵、十二烷基三甲基氯化铵、十四烷基三甲基氯化铵、聚乙二醇400或聚乙二醇600。
8.根据权利要求2所述的一种含吡啶结构的苯甲酰基硫脲类化合物的制备方法,其特征在于,所述微波反应器的功率为30-200W。
9.根据权利要求2所述的一种含吡啶结构的苯甲酰基硫脲类化合物的制备方法,其特征在于,步骤(1)、(2)的微波辅助时间分别为2-10min和2-7min。
10.权利要求1所述的一种含吡啶结构的苯甲酰基硫脲类化合物在化学农药制备中的应用。
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