CN101525332A - 一种稳定的苯醚甲环唑原药制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种稳定的苯醚甲环唑原药制备方法。本发明的核心技术：首先将二芳醚、丙二醇、甲苯和催化剂加入反应釜中在110℃反应5h，反应后物料经脱溶处理，得到缩酮，脱溶回收溶剂套用。收率95.5％；将缩酮、溴素、氯仿和水加入反应釜中在60℃反应3h，反应后物料经分离、脱溶处理，得到溴化缩酮。分离工序废水进入废水处理系统处理，脱溶回收溶剂套用。收率95.2％；将溴化缩酮、三唑钠、DMF加入苯醚甲环唑合成釜，在120℃反应4h反应后物料经脱溶、分离(加水、乙酸乙酯)、脱溶、干燥工序，得到苯醚甲环唑原药。脱溶所得溶剂套用，分离工序废水进入废水处理系统处理。收率94.0％。总收率85％。

Description

一种稳定的苯醚甲环唑原药制备方法

技术领域

本发明涉及一种农药领域，特别涉及“一种稳定的苯醚甲环唑原药制备方法”。其产品具有高效，广谱，低毒，低用量；内吸性极强，作用机理独特，主要抑制细胞麦角甾醇的生物合成，从而破坏细胞膜结构与功能，可用于防治果树、蔬菜、小麦、马铃薯、豆类、瓜类等作物的多种病害，尤其是对蔬菜和瓜果等多种真菌性病害具有良好的保护和治疗作用；不污染环境和农产品，是目前我国乃至世界各国治疗疮痂病、斑点落叶病等作物抗性病害的理想药剂。

技术背景

农药等农用化学品对我国农业的稳定增产起着重要的作用，农药工业得到长足发展，已形成包括农药原药生产、制剂加工、农药中间体等较完整的工业体系，成为化学工业一个重要的支农化学品行业。我国现有主要农药原药生产企业约400家，可常年生产约260种原药，制剂1000多种，但在产品品种、质量、产品结构、剂型加工等方面，与发达国家仍有较大差距。2002年我国农药总产量82.2万吨(折100％有效成分，下同)，仅次于美国居世界第二位，其中杀菌剂约占农药总产量12％，但与国际农药市场杀菌剂19％的比例相比，差距明显。我国农药工业产品结构不合理，杀菌剂品种老化，有许多品种需要进口。因此，大力发展高效、低毒、安全的杀菌剂是我国农药工业的一项重要任务。近年来，随着我国农业结构的调整，种植结构发生了很大变化，水果和蔬菜等高附加值经济作物种植面积逐年增加，造成作物病害的发生增加，从而导致农药需求结构的变化，杀菌剂需求逐年增加。据统计，1998年我国杀菌剂产量为5.4万吨，2003年约7万吨。我国种植结构发生了改变，促进了我国杀菌剂的快速发展。以大棚草莓栽培为例，大棚草莓对白粉病等防治药剂的需求不断增加。同时，其它经济作物种植面积的增加也促进了杀菌剂市场的扩大。目前，全国蔬菜的种植面积约5800万亩，其中大棚蔬菜种植面积1800万亩，大田蔬菜种植面积4000万亩，而且一年栽培数熟。蔬菜如果按每年三熟制栽培，每熟制喷药三次防治抗性病害，每亩每次用苯醚甲环唑有效成分5克，市场占有率按10％计，国内蔬菜年需本产品约260吨(100％有效成分，下同)。全国果树栽培面积约13500万亩，其中苹果栽培面积4257万亩，柑桔栽培面积1963万亩，梨栽培面积1500万亩，桃栽培面积563万亩，葡萄栽培面积237万亩，其它果树栽培面积4980万亩。苹果、柑桔等防病每年喷药三次，每亩用苯醚甲环唑有效成分13克，市场占有率按10％计，国内果树年需本产品约540吨。此外，粮食作物对本产品也有数百吨的需求。目前本产品国内年需求量在1000吨以上。目前，我国苯醚甲环唑仅有瑞士先正达作物保护有限公司(以下简称瑞士公司)进行了原药与制剂的农药登记，先正达(苏州)作物保护有限公司进行了制剂的农药分装登记。目前，我国同类产品只有瑞士公司生产的苯醚甲环唑制剂销售，我国仅10％苯醚甲环唑水分散粒剂(商品名：世高)年需求量就在200吨左右，尚未见有瑞士公司在我国销售苯醚甲环唑原药的报导。

近年来，全球农药销售额基本稳定在270～300亿美元左右，其中杀菌剂销售额约占20％。目前，日本、韩国、欧盟等世界发达国家和地区对蔬菜、水果、茶叶、粮食等农药残留均制定了标准，检测越来越严格，要求也越来越高。韩国对食品有202种化学农药进行了检测，一些发展中国家也已注重农药残留对人类健康造成危害，绿色食品正在世界各国兴起，农业可持续发展被提到首要位置，高效、低毒农药需求大幅增加。为了更好地满足人类生存的需要，目前国内外在加紧研究安全、高效、低残留的农药，以缓解和解决农药施用、病虫害抗药性及环境污染三者的恶性循环问题。新农药开发要求具有安全性高、低残留、高效、价廉、选择性高等特性，即具有高活性、高选择性、与环境相容性。高效、低毒农药的崛起，必将给传统农业防治带来一场革命。苯醚甲环唑为高效、低毒杀菌剂的优良品种，瑞士公司在国际上以商品名“Score”(世高)上市，是主要的农药上市品种之一，早在20世纪80年代，就已有很大的市场。此后瑞士人努力开拓国际市场，使之成为一种畅销全球的高效、广谱、低毒杀菌剂，在国际市场具有很强的竞争力。有关资料表明，近年来世界农药销售额年均增长约1％，杀菌剂年均增长率在2.2％左右。随着我国农业结构的进一步调整，以及环境保护和绿色食品的发展，苯醚甲环唑可取代同类老品种，成为一个大吨位品种，需求量将大幅度上升。专家分析，到2010年，本产品国内年需求量可达1500吨以上，国际市场需求也将有较大幅度增加，市场前景良好。

本发明的优点：

(1)从工艺流程看，反应条件温和，操作简单，原料易得，成本低廉。

(2)减少了生产环节，溶剂可套用，无废、清洁化生产，减少了污染，降低了成本。

(3)研制开发了高性能的催化剂，在大大提高了单步反应收率和总收率的同时，也提高了产品质量，使得工艺顺畅，缩短周期且纯度高。

有效成分化学性质

苯醚甲环唑

英文通用名：Difenoconazole

化学名称：苯醚甲环唑

结构式：

分子式：C₁₉H₁₇Cl₂N₃O₃，

分子量：406.3

理化性质：溶解度：水中3.3×10^-3，易溶于有机溶剂，乙醇330，丙酮610，甲苯490。稳定性：在300℃以下稳定、在土壤中移动性小，缓慢降解。

发明内容

本发明的目的是提供一种稳定的苯醚甲环唑原药制备方法。

本发明的另一个目的是提供一种高效，广谱，低毒，低用量的三唑类杀菌剂优良品种(苯醚甲环唑原药)。该产品具有内吸性极强，作用机理独特，主要抑制细胞麦角甾醇的生物合成，从而破坏细胞膜结构与功能，可用于防治果树、蔬菜、小麦、马铃薯、豆类、瓜类等作物的多种病害，尤其是对蔬菜和瓜果等多种真菌性病害具有良好的保护和治疗作用，且不污染环境和农产品，是目前我国乃至世界各国治疗疮痂病、斑点落叶病等作物抗性病害的理想药剂。

本发明的苯醚甲环唑原药，有下述重量百分比的组分制成：

苯醚甲环唑含量≥95％；

水分≤0.5％；

酸度≤0.5％；

丙酮不溶物≤0.5％。

本发明是通过下列步骤实现的：

一、苯醚甲环唑原药的合成工艺

苯醚甲环唑的生产工艺过程主要包括缩酮合成、溴化缩酮合成和苯醚甲环唑合成三个工段。(1)首先将二芳醚、丙二醇、甲苯和崔化剂加入反应釜中在110℃反应5h，反应后物料经脱溶处理，得到缩酮，脱溶回收溶剂套用。收率95.5％。(2)将缩酮、溴素、氯仿和水加入反应釜中在60℃反应3h，反应后物料经分离、脱溶处理，得到溴化缩酮。分离工序废水进入废水处理系统处理，脱溶回收溶剂套用。收率95.2％。(3)将溴化缩酮、三唑钠、DMF加入苯醚甲环唑合成釜，在120℃反应4h反应后物料经脱溶、分离(加水、乙酸乙酯)、脱溶、干燥工序，得到苯醚甲环唑原药。脱溶所得溶剂套用，分离工序废水进入废水处理系统处理。收率94.0％。总收率85％。

1、二芳醚缩酮的合成

在带有搅拌、温度计和分水器的反应瓶中，加入二芳醚0.1mol，丙二醇0.12mol、CAT1克和甲苯200mL。加热回流反应5个小时。然后脱溶得到产品。

我们主要对配比、溶剂、反应时间进行了筛选。

(1)二芳醚与丙二醇的配比

实验批号	物料配比	得量	含量	收率
					1	1.05	30.0g	93.6％	82.8％
2	1.1	30.3g	95.4％	85.3％
					3	1.15	33.3g	97.2％	95.5％
4	1.2	33.4g	96.9％	95.47％

从上可以看出二芳醚与丙二醇的配比为1.15时为最佳。

(2)溶剂的筛选

我们选择了苯、甲苯、二氯乙烷为溶剂，筛选结果如下表。

实验批号	溶剂	得量	含量％	收率％
					5	苯	30.1g	90.3	80.2
6	甲苯	33.4g	97.0	95.56
					7	二氯乙烷	29.2g	91.7	78.0

从结果可以看出，使用甲苯作溶效果最好。

(3)反应时间的筛选

实验批号	反应时间	得量	含量％	收率％
					8	2h	28.6g	94.9	80.1
9	3h	30.0g	96.4	85.3
					10	4h	30.9g	96.1	87.6
11	5h	33.4g	96.9	95.5
					12	6h	33.3g	97.0	95.3

所以反应时间5小时为最佳.

2、溴化缩酮的合成

在带有搅拌、回流管、滴液漏斗和导气管的反应瓶中，加入缩酮0.1mol和200mL氯仿，加热升温到回流状态，滴液漏斗中滴加50mL氯仿和0.105mol的液溴，滴加速度控制在溴素大部分被吸收，即反应液的颜色始终是为是淡黄色为准，时间大约为3小时。生成的溴化氢尾气，用碱液吸收。滴毕，回流反应4小时。冷却后，加入100mL水，然后转入分液漏斗中，分出水层，水层用20mL氯仿萃取二次，合并有机层，脱溶得到产品。

我们对反应物料的配比、反应时间、溶剂的用量进行了优化。

(1)缩酮与溴素的配比

实验批号	物料配比	得量	含量	收率
					13	1.0	37.3g	90.1	80.5
14	1.05	41.3g	96.3	95.1
					15	1.1	41.1g	93.5	92.0
16	1.2	39.5g	87.4	82.6

从上可以看出溴素用量过低则转化不完全，过高则副反应增加收率均不理想，只有配比为1.05时为最佳。

(2)反应时间的筛选

实验批号	反应时间	得量	含量	收率
					17	1	38.7g	91.8％	85％
18	2	40.0g	92.6％	88.6％
					19	3	41.4g	95.9％	95.0％
20	4	41.3g	96.3％	95.1％

从实验结果可以看出反应三个小时最佳，再增加时间也没有效果。

(3)溶剂的用量

实验批号	溶剂用量	得量	含量％	收率％
					21	250+20	40.8g	96.2	93.9
22	250+30	41.1g	95.9	94.3
					23	250+40	41.4g	96.1	95.2
24	250+60	41.3g	96.2	95.1

由上表可知，溶剂以250+40的用量为最佳。

3、苯醚甲环唑的合成

在带有分水器和回流冷凝管、搅拌和温度计的反应瓶中加入0.11mol三唑钠盐，200mL的DMF。溴化缩酮0.1mol及2克复合催化剂，升温到120-125℃下保温4小时，然后冷却到室温，过滤，去除反应生成的钠盐。然后减压蒸馏回收DMF，加入100mL水和200mL乙酸乙酯，然后分出水层，水层用50mL乙酸乙酯萃取二次。合并有机层，脱溶得到产品。

我们主要对溶剂的选择、物料的配比、对CAT的选择进行了优化筛选。

(1)溶剂的筛择

我们选取了甲苯、丙酮、DMSO、DMF为溶剂，筛选结果如下表。

实验批号	溶剂	得量	含量％	收率％
					25	甲苯	40.6g	0	0
26	丙酮	41.2g	0	0
					27	DMSO	40.2g	50.2	49.67
28	DMF	39.5g	85.0	82.63

从上可以看出溶剂对反应的影响非常大，其中以DMF的效果最好。

(2)CAT的筛选

我们对CAT进行了大量的筛选，最终确定了CAT的种类为一种复合CAT。两个CAT按2∶3比例混合。使用CAT和不用CAT的实验数据如下表。

实验批号	催化剂	得量	含量％	收率％
					29	不用CAT	38.0	65	60.8
30	CAT1	39.5	78	75.83
					31	CAT2	40.2	85	84.1
32	复合CAT	39.1	95	94.2

复合催化剂的使用不仅使收率和含量均大大提高，还使反应时间由原来的15小时缩短到4小时。

试验结果的分析图谱见附图1、附图2、附图3、附图4。

(3)三氮唑钠盐与溴化缩酮的配比

实验批号	物料配比	得量	含量％	收率％
					33	1.00	38.2g	85.4％	80.2％
34	1.05	38.85g	91.1％	87.1％
					35	1.1	40.24g	95.2％	94.3％
36	1.2	40.3g	95.0％	94.2％

当物料配比为1.1时，比较合理。

二、最佳的合成工艺

1、二芳醚缩酮的合成

在带有搅拌、温度计和分水器的反应瓶中，加入二芳醚0.1mol，丙二醇0.115mol，催化剂1克和甲苯200mL。加热回流同时脱水反应5小时。然后脱溶得到产品。

2、溴化缩酮的合成

在带有搅拌、回流管、滴液漏斗和导气管的反应瓶中，加入缩酮0.1mol和200mL氯仿，加热升温到回流状态，滴液漏斗中滴加50mL氯仿和0.105mol的液溴，滴加速度控制在溴素大部分被吸收，即反应液的颜色始终是为是淡黄色为准，时间大约为3小时。生成的溴化氢尾气，用碱液吸收。滴毕，回流反应3小时。冷却后，加入100mL水，然后转入分液漏斗中，分出水层，水层用20mL氯仿萃取二次，合并有机层，脱溶得到产品。

3、苯醚甲环唑的合成

在带有分水器和回流冷凝管、搅拌和温度计的反应瓶中加入0.11mol三唑钠盐，200mL的DMF。溴化缩酮0.1mol及少量复合催化剂，升温到120-125℃保温4小时，然后冷却到室温，过滤，去除反应生成的钠盐。然后减压蒸馏回收DMF，加入100mL水和200mL乙酸乙酯，然后分出水层，水层用50mL乙酸乙酯萃取二次。合并有机层，脱溶得到产品。

最佳工艺条件确定后，我们又连续进行了5批平行实验。平均总收率≥85％，平均含量≥95％。为中试及工业化生产提供了技术依据。

Claims (2)

1、一种稳定的苯醚甲环唑原药制备方法，其核心技术是苯醚甲环唑的生产工艺过程主要包括缩酮合成、溴化缩酮合成和苯醚甲环唑合成三个工段。

(1)首先将二芳醚、丙二醇、甲苯和崔化剂加入反应釜中在110℃反应5h，反应后物料经脱溶处理，得到缩酮，脱溶回收溶剂套用。收率95.5％。

(2)将缩酮、溴素、氯仿和水加入反应釜中在60℃反应3h，反应后物料经分离、脱溶处理，得到溴化缩酮。分离工序废水进入废水处理系统处理，脱溶回收溶剂套用。收率95.2％。

(3)将溴化缩酮、三唑钠、DMF加入苯醚甲环唑合成釜，在120℃反应4h反应后物料经脱溶、分离(加水、乙酸乙酯)、脱溶、干燥工序，得到苯醚甲环唑原药。脱溶所得溶剂套用，分离工序废水进入废水处理系统处理。收率94.0％。总收率85％。

2、根据权利要求1所述的苯醚甲环唑原药，其组成成分为：苯醚甲环唑含量≥95％；水分≤0.5％；酸度≤0.5％；丙酮不溶物≤0.5％。