CN102631355A - 一种含有阿司匹林的药物组合物及用途 - Google Patents

一种含有阿司匹林的药物组合物及用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种含有阿司匹林的药物组合物及用途，该药物组合物的活性成分由卡维地洛和阿司匹林组成，优选卡维地洛和阿司匹林的重量比为1∶0.25-1.25。本发明的药物组合物能有效地协同性预防高血压患者的各种并发症，提高患者的长期生存率，同时对高血压患者的肾脏损伤有着良好的预防作用。

Description

一种含有阿司匹林的药物组合物及用途
技术领域
本发明涉及一种西药复方，特别涉及一种含有小剂量阿司匹林的药物组合物及用途，属于西药复方技术领域。
背景技术
在高血压患者的人群中，舒张压(DBP)控制较易(≤90mmHg)，收缩压(SBP)控制较难(≤140mmHg)。在传统的高血压治疗方法中，将舒张压作为一项重要的血压控制目标，现在看来是不正确的，对收缩压和脉压的控制是高血压治疗的新目标，是对高血压治疗理念的新突破。然而在现在的临床治疗中，尚没有理想的对收缩压和脉压具有很好效果的药物。对很多的高血压患者而言，往往是舒张压易于控制，而收缩压不能够得到很好的控制。对于这些高血压患者，传统抗高血压治疗的结果是舒张压得到了有效的控制，收缩压仍然维持在较高的水平，脉压增大，相对增加了患者的死亡风险。因此，对传统的高血压和心血管疾病治疗受到了挑战，国内外正在积极进行针对可改善动脉弹性及顺应性药物的临床研究。寻找一种符合现在高血压治疗理念的理想药物，既能够降低有效的降低血压，防止长期血压增高可能引起的各种并发症，又能够有效预防心肌梗死等心血管事件的发生，有效降低死亡率，符合我国近一亿高血压患者的利益。
目前，现有技术还没有关于卡维地洛和阿司匹林联合应用的报道，尤其没有二者联合应用后预防或治疗高血压并发症的报道。
发明内容
根据近来的临床试验和高血压治疗领域的最新理念，本发明人结合现有抗高血压药物的疗效特点，并根据动物实验结果创造性地提出将卡维地洛和阿司匹林联合，用于预防或治疗高血压并发症。因此，本发明的目的在于提供一种预防或治疗高血压并发症的药物组合物。
本发明的目的是这样实现的：
一种含有阿司匹林的药物组合物，活性成分由卡维地洛和阿司匹林组成。
本发明的目的还可以这样实现：
优选地，所述的药物组合物，卡维地洛和阿司匹林的重量比为1∶0.25-1.25。
进一步优选地，所述的药物组合物，卡维地洛和阿司匹林的重量比为1∶0.5-0.8。
再进一步优选地，所述的药物组合物，卡维地洛和阿司匹林的重量比为1∶0.625。
上述的任意一种含有阿司匹林的药物组合物，它是口服固体制剂。
按照上述卡维地洛与阿司匹林的重量比，可以通过固体口服制剂的常规制备技术，将该组合物制备成片剂、胶囊。
卡维地洛是一种新的非选择性的肾上腺素能第三代受体阻滞剂，是一种新型有多种药理活性的抗高血压药物，兼有β受体和α受体的双重阻滞作用，具有良好的无内源性拟交感神经活性，高浓度时尚有钙拮抗作用，且具有明显的抗自由基、抗氧化、心脏和神经保护、抗心律失常和抗缺血作用，有调节代谢紊乱、阻止平滑肌细胞增殖及抑制心肌细胞凋亡等作用。因此，卡维地洛不仅具有较好的降压作用，而且能够逆转心血管重构，有利于心力衰竭、心肌梗塞、动脉粥样硬化、血管再狭窄等疾病的治疗。卡维地洛被认为是一种非常有前途的药物，在临床试验中广泛应用于轻、中度原发性高血压的治疗，冠心病及充血性心力衰竭的治疗，并和其它降压药联合应用于慢性充血性心力衰竭的治疗。
阿司匹林又名乙酰水杨酸，是常用的历史悠久的非甾体类抗炎药，最早用于解热、镇痛、抗炎；后发现可抑制血小板聚集而用于防治冠心病；近年又发现阿司匹林可降低消化系统恶性肿瘤的发生率和死亡率以及其他一些作用，并认为这些作用都与抑制环氧化酶-2(cyclooxygenase，Cox-2)的活性及抑制血栓素A2(TXA2)有关。阿司匹林可引起胃黏膜糜烂、出血及溃疡等。多数患者服中等剂量阿司匹林数天，即见大便隐血试验阳性；长期服用本药者溃疡病发率高。除药物的酸性直接致胃黏膜损伤外，注射用药亦可发生。阿司匹林能透过胃黏膜上皮脂蛋白膜层，破坏脂蛋白膜的保护作用，于是胃酸就可逆地弥散到组织中损伤细胞，致毛细血管破损而出血。
通过动物试验研究发现，上述的活性成分由卡维地洛与阿司匹林组成的药物组合物在预防或治疗高血压并发症大鼠方面具有显著的疗效。因此，本发明的第二个目的在于提供一种医药新用途，即所述的含卡维地洛与阿司匹林的组合物在制备预防或治疗高血压并发症的药物中的用途，所述的高血压并发症包括高血压引起的肾病、左室肥厚和主动脉肥厚。
本发明的药物组合物在预防或治疗高血压并发症患者时，最关键的是，阿司匹林作为活性成分之一需要低剂量给药。通过试验得出各复方的大鼠的每日灌胃剂量分别为：卡维地洛/阿司匹林复方：卡维地洛4mg·kg-1·d-，阿司匹林1-5mg·kg-1·d-。
与现有技术相比，本发明涉及的复方药物具有如下突出的实质性特点和显著的进步：
(1)协同性预防或治疗高血压并发症。动物结果表明，卡维地洛与阿司匹林联合使用对高血压大鼠长期高血压后形成的左室肥厚、主动脉肥厚和尿微量白蛋白增加有着极为显著的影响，该实验结果预示着卡维地洛与阿司匹林联合使用对将来临床上高血压患者的治疗具有重要的影响，会有效的协同性预防高血压患者的各种并发症，提高患者的长期生存率，同时对高血压患者的肾脏损伤有着良好的预防作用。
(2)降低了药物的不良反应。在达到相同治疗效果的情况下，两类药物伍用大大降低了每种药物的使用剂量，尤其降低了阿司匹林的使用剂量，这就显著降低了阿司匹林的胃肠道不良反应。
具体实施方式
以下通过制备实施例和动物试验例的形式对本发明的上述内容再作进一步的详细说明，但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例，凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
实施例1卡维地洛/阿司匹林复方片剂的制备
处方组成：
Figure BDA0000152747040000041
制备工艺：
按处方量称取卡维地洛、阿司匹林，以微晶纤维素、淀粉为填充剂，交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮为崩解剂，5％PVP 60％乙醇溶液为黏合剂，硬脂酸镁为润滑剂，用流化床一步制粒，然后压片，即得。
实施例2卡维地洛/阿司匹林复方胶囊的制备
处方组成：
Figure BDA0000152747040000042
制备工艺：将处方中的卡维地洛、阿司匹林、预胶化淀粉、微晶纤维素和羧甲基淀粉钠分别过100目筛，按处方量称取，混匀、加10％淀粉浆适量制粒，55℃以下烘干，18目筛整粒，胶囊充填即可。
实施例3卡维地洛与阿司匹林联合应用对高血压大鼠的疗效研究
自发性遗传性高血压大鼠(SHR)，购自上海斯莱克实验动物有限责任公司。动物分组：将60只200-250g的SHR大鼠按照血压的水平随机分为4组，每组15只。依次为模型对照组、卡维地洛组、阿司匹林组和联合用药组。另设10只SD大鼠作为血压正常的对照组。各组大鼠每天早晚各灌胃1次，按表1的剂量给予相应受试物。
表1.实验动物分组及给药
Figure BDA0000152747040000043
Figure BDA0000152747040000051
各组大鼠经灌胃15周后，用代谢笼接大鼠尿液，按照溴酚兰法测定各组大鼠尿液中的微量白蛋白含量，以反映高血压大鼠(SHR)肾脏损伤的程度。经动脉插管注入1mol/L的氯化钾1.5ml，使动物心脏停止于舒张状态。立即摘除心脏及主动脉(升主动脉至胸主动脉)，称量左室及主动脉湿重，计算单位体重的左室重量及单位长度的主动脉重量。
溴酚兰法测定大鼠尿液中的微量白蛋白含量的具体方法如下：
各种试剂：
(1)10％(v/v)的冰醋酸溶液(pH2.8)。
(2)0.303mol/L甘氨酸-冰醋酸缓冲液(pH3.0)：称取22.72g甘氨酸，用10％冰醋酸溶液稀释成1000ml，加NaN3100mg，室温密封可稳定1年。
(3)溴酚蓝(1.924mmol/L)贮存液：精确称取257.36mg溴酚蓝(BPB)，用无水乙醇溶至200ml，4℃冰箱可稳定1年。
(4)溴酚蓝(0.231mmol/L)显色剂：取60mlBPB贮存液，加入2.5mlTritonX-100，用甘氨酸-冰醋酸缓冲液稀释至500ml，室温密封可保存1年。
测定方法：
取大鼠尿样(混浊尿应离心取上清液)2ml于反应杯内，加BPB显色剂1ml，混匀，1min后用721型分光光度计在600nm处10mm光径比色。
实验结果：
结果表明，卡维地洛与阿司匹林联合使用对高血压大鼠长期高血压后形成的左室肥厚、主动脉肥厚和尿微量白蛋白增加有着极为显著的影响，该实验结果预示着卡维地洛与阿司匹林联合使用对将来临床上高血压患者的治疗具有重要的影响，会有效的协同性预防高血压患者的各种并发症，提高患者的长期生存率，同时对高血压患者的肾脏损伤有着良好的预防作用。具体的结果见表1。
表1各组大鼠左室重量指数、主动脉重量和尿微量白蛋白的比较
Figure BDA0000152747040000061
*与模型对照组比较，P＜0.05，**与模型对照组比较，P＜0.01；
&与卡维地洛组比较，P＜0.05，&&与卡维地洛组比较，P＜0.01；
￥与阿司匹林组比较，P＜0.05，￥￥与阿司匹林组比较，P＜0.01。

Claims (6)

1.一种含有阿司匹林的药物组合物，其特征在于：活性成分由卡维地洛和阿司匹林组成。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于：卡维地洛和阿司匹林的重量比为1∶0.25-1.25。
3.根据权利要求2所述的药物组合物，其特征在于：卡维地洛和阿司匹林的重量比为1∶0.5-0.8。
4.根据权利要求3所述的药物组合物，其特征在于：卡维地洛和阿司匹林的重量比为1∶0.625。
5.根据权利要求1-4任一项所述的药物组合物，其特征在于：它是口服固体制剂。
6.权利要求1-4任一项所述的药物组合物在制备预防或治疗高血压并发症的药物中的用途，所述的高血压并发症包括高血压引起的肾病、左室肥厚和主动脉肥厚。
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