CN102626423A - 一种含有七烯甲萘醌的复合制剂及其应用 - Google Patents
一种含有七烯甲萘醌的复合制剂及其应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供了一种含有七烯甲萘醌的复合制剂，该复合制剂包括七烯甲萘醌、维生素D、钙剂和固体基质或油性基质，该七烯甲萘醌来源于天然产物提取或人工合成，每千克复合制剂中含七烯甲萘醌0.1～1g、维生素D0.008～0.02g、钙剂中的钙元素100～300g。本发明的复合制剂在充分利用钙及维生素D3在抗骨质疏松机制中发挥重要作用的同时，利用具有高度安全性及高活性的七烯甲萘醌在钙及骨代谢中的独特调控机制，有效地避免了目前骨质疏松治疗药物普遍存在的副作用，以及使用高剂量的钙及维生素D保健制剂存在的功效不显著和可能导致高钙血症的缺点。本发明还提供了上述复合制剂在预防及治疗中老年人和绝经后妇女骨质疏松症中的应用。
Description
技术领域
本发明涉及一种保健品或药品，尤其涉及一种复合制剂，更具体是涉及一种含有七烯甲萘醌的复合制剂。本发明还涉及上述复合制剂在预防及治疗骨质疏松症中的应用。
背景技术
骨质疏松是以骨量减少、骨的微观结构退化为特征的，致使骨的脆性增加以及易于发生骨折的一种全身性骨骼疾病。导致骨质疏松的原因很多，钙的缺乏是被大家公认的因素，钙是骨矿化的基质，在骨骼重建过程中发挥重要作用，当骨形成过程中的骨钙矿化小于骨吸收过程的钙流失时，骨钙将减少，骨密度下降，骨的脆性增加，骨强度减弱，从而诱发骨质疏松。中老年人及绝经后妇女是骨质疏松的主要发病人群，在我国，59岁以上中老年人口骨质疏松的发生率高达67.6%。 目前，骨质疏松症尚无有效的根治方法，现有市面上用于治疗骨质疏松的药物主要有三类：（1）骨吸收抑制剂，以减少骨量的进一步丢失，如雌激素、降钙素、二磷酸盐、异丙氧黄酮等；（2）骨形成促进剂，以增加骨量，如氟化物、维生素K、甲状旁腺素、雄激素、生长激素等；（3）骨矿化促进剂，促进骨钙沉着，增加骨量，如维生素D与钙剂等；但这几类药物在治疗骨质疏松症的同时会产生或多或少的副作用，如食管及肾脏刺激、低钙血症、恶心、过敏、痉挛及腹泄等，其中的雌激素及雌激素选择性受体调节剂还具有特殊的服用窗口期。
长期以来，补钙被认为是预防和治疗骨质疏松的最佳选择之一，有机或无机钙制剂及维生素D常作为抗骨质疏松症的保健制剂或药物，但新英格兰医学杂志《补充钙加维生素D与骨折危险》中一项历时7年36828名50岁以上妇女参与的研究报告表明，与服用安慰剂组相比，每天服用1000毫克的钙和400国际单位的维生素D对治疗骨质疏松作用甚微，对预防全身各类骨折并无作用，还可能增加肾结石的风险。究其原因可能是：(1) 正常小肠有调节钙吸收的功能，单纯钙的大量摄入并不能增加钙的有效吸收，而钙摄入过多，可能会干扰其他微量元素对于人体的吸收利用，也可能导致患肾结石病的危险性增加；(2) 维生素D可显著增加肠钙的吸收，提高血钙的浓度，但由于人体钙矿化能力的降低，血钙并不能有效转化为骨骼中的钙质，钙及维生素D的高摄入反而易导致高钙血症和肾结石。
七烯甲萘醌是多烯甲萘醌(Menatetrenones, MK)系列化合物中的一种。多烯甲萘醌是一系列含有2-甲基-1,4-萘醌母核及C3位带有数量不等的异戊烯基结构单元化合物的统称，其结构式如下：
研究表明，多烯甲萘醌具有抑制骨吸收，调节骨代谢，有效防止骨折发生的功效。多烯甲萘醌的生物活性与侧链异戊烯基结构单元数目有极大的关系，C3侧链具有4个异戊烯结构单元的四烯甲萘醌(MK-4)和C3侧链具有7个异戊烯结构单元的七烯甲萘醌(MK-7)是多烯甲萘醌系列化合物中活性最强的，但MK-7比MK-4具有更高的生物利用度、血液半衰期及抗骨质疏松活性。多烯甲萘醌的安全性已得到美国药品研究所的权威认定，其用量范围广，几乎没有副作用，MK-4(45mg/d)已作为抗骨质疏松药物应用于临床。由于MK-7的天然来源主要从纳豆中提取，其人工合成又极其困难，且制剂的应用研究还没有得到深入的研究，因而如何方便将MK-7应用于日常预防和治疗骨质疏松，是本领域技术人员致力研究的重要课题之一。
发明内容
为解决以上存在的问题，本发明的第一个目的是提供一种含有七烯甲萘醌的复合制剂。
本发明的另一个目的是提供上述含有七烯甲萘醌的复合制剂在预防及治疗骨质疏松症中的应用。
为实现以上目的，本发明的含有七烯甲萘醌的复合制剂，包括七烯甲萘醌、维生素D、钙剂和固体基质或油性基质，该七烯甲萘醌来源于天然产物提取或人工合成，每千克复合制剂中含七烯甲萘醌0.1～1g、维生素D 0.008～0.02 g、钙剂中的钙元素100～300 g。
上述固体基质为淀粉或微晶纤维素中的一种或两种；油性基质为大豆油、玉米油、橄榄油、食用调和油、核桃油中的一种或一种以上。
上述维生素D优选维生素D2和/或维生素D3，优选维生素D3。
上述钙剂为无机钙、有机钙和/或生物钙中的一种或一种以上。
上述无机钙优选碳酸钙、磷酸氢钙，有机钙优选醋酸钙、柠檬酸钙、乳酸钙、葡萄糖酸钙、柠檬酸苹果酸钙，生物钙优选珍珠粉、动物骨粉。
上述复合制剂的剂型为片剂、硬胶囊或软胶囊。
上述含有七烯甲萘醌的复合制剂作为制备治疗或预防中老年人及绝经后妇女抗骨质疏松的药物或保健食品中的应用。
上述含有七烯甲萘醌的复合制剂作为制备治疗或预防中老年人及绝经后妇女抗骨质疏松的保健食品应用时，每天服用复合剂的量使得各功效成分的服用范围为七烯甲萘醌50-200μg/d，维生素D 4-8μg/d，钙元素50-200mg/d，其中优选剂量范围为七烯甲萘醌80-120μg/d，维生素D 4-5μg/d，钙元素150-200mg/d。
上述含有七烯甲萘醌的复合制剂作为制备治疗或预防中老年人及绝经后妇女抗骨质疏松的药品应用时，每天服用复合剂的量使得各功效成分的服用范围为七烯甲萘醌200-1000μg/d，维生素D 8-20μg/d，钙元素200-600mg/d，其中优选剂量范围为七烯甲萘醌200-500μg/d，维生素D 10-15μg/d，钙元素500-600mg/d。
本发明的含有七烯甲萘醌的复合制剂，在充分利用钙及维生素D3在抗骨质疏松机制中发挥重要作用的同时，利用具有高度安全性及高活性的七烯甲萘醌在钙及骨代谢中的独特调控机制，有效地避免了目前骨质疏松治疗药物普遍存在的副作用，以及使用高剂量的钙及维生素D保健制剂存在的功效不显著和可能导致高钙血症的缺点。钙是骨矿化的基质，充分的钙补充是重要而必需的，活性维生素D3主要解决了摄入的钙在肠道的有效吸收问题，而七烯甲萘醌通过显著增加γ-羧化骨钙素和基质γ-羧基谷氨酸蛋白的合成，从源头上解决了骨骼及血管壁组织钙代谢紊乱的问题，实现钙在骨骼的定向沉积增加骨钙的同时，也有效地避免了高钙血症的发生，提高了钙的生物利用度及在骨骼的有效沉积率，本发明复合制剂的配方不是三个功效成分的简单组合，该配方不仅从整体上全面改善钙吸收和骨代谢，而且在确保显著功效的同时，降低了功效成分的用量，本发明的复合制剂有望为中老年人及绝经后妇女骨质疏松症的治疗及预防提供新的更安全和高效的解决方案。
具体实施方式
下面利用实施例对本发明做进一步说明，但本发明不限定于所述实施例，只要不脱离本发明的宗旨，都应包含在本发明的保护范围中。
功效成分配伍的抗骨质疏松活性动物试验：
将大鼠去卵巢（ovariectomy, OVX）模型，4月龄雌性Sprague-dawly(SD)大鼠，体重为均200-230 g的动物进行随机分组：１、空白对照组（不给药），２、假手术组 (未切卵巢)，３、去卵巢模型组，４、服用30 mg/kg己烯雌酚阳性药物对照组；将去卵巢模型组分为10个受试品组，每组10只，受试品以1 mL/100 g体重每日灌胃1次，连续60天，假手术组和模型组均灌胃给予花生油，连续60天。末次给药后双能X线检测股骨和腰椎的骨密度，数据采用IBM SPSS 20 统计软件进行分析，所有数据用
± s表示，组间比较采用单因素方差分析（One-way ANOVA），LSD方法统计，两两比较采用q检验，P < 0. 05具有统计学意义。受试品对去势大鼠腰椎及股骨的骨密度影响见下表1：
表1. 8种受试品对去势大鼠骨质疏松模型骨密度(g/cm2)的影响
| 组 别 | 剂 量 | 腰椎骨密度 | 股骨骨密度 |
| 空白对照组 | - | 0.22 ± 0.01 | 0.25 ± 0.01 |
| 假手术组 | - | 0.22 ± 0.02 | 0.24 ± 0.02 |
| 模型对照 | - | 0.11 ± 0.02a | 0.12± 0.02a |
| 阳性对照 | 己烯雌酚(30 mg/kg) | 0.19 ± 0.02c | 0.20± 0.03c |
| 受试品1 | MK-7 (80mg/kg) | 0.13 ± 0.02b | 0.14± 0.01b |
| 受试品2 | MK-7(50mg/ kg)+D2(4 mg/kg) | 0.13 ± 0.02b | 0.13± 0.01b |
| 受试品3 | MK-7(50mg/ kg)+D3(4 mg/kg) | 0.14 ± 0.02b | 0.14± 0.02b |
| 受试品4 | MK-7(80mg/kg)+D3(4 mg/kg) | 0.14± 0.02b | 0.15± 0.01b |
| 受试品5 | MK-7(80mg/kg)+D3(4mg/kg)+Ca(120mg/kg) | 0.17 ± 0.01c | 0.18± 0.02c |
| 受试品6 | MK-7(150mg/kg)+D3(5mg/kg)+Ca(200mg/kg) | 0.18 ± 0.01c | 0.19± 0.02C |
| 受试品7 | MK-7(250mg/kg)+D3(7.5mg/kg)+Ca(250mg/kg) | 0.20 ± 0.02c | 0.20± 0.03c |
| 受试品8 | MK-7(500mg/kg)+D3(10mg/kg)+Ca(500mg/kg) | 0.21 ± 0.01c | 0.21± 0.01c |
| 受试品9 | MK-7(500mg/kg)+D3(10mg/kg)+Ca(1000mg/kg) | 0.21 ± 0.01c | 0.22± 0.01c |
| 受试品10 | MK-7(1000mg/kg)+D3(15mg/kg)+Ca(1000mg/kg) | 0.21 ± 0.01c | 0.24± 0.01c |
n = 10，
± s，a P ＜ 0.01，与空白对照组或假手术组比较；b P ＜ 0.05，c P ＜ 0.01，与模型组比较。
从表1可以看出，MK-7与维生素D(D2或D3)、钙具有协同增效作用，三者配伍具有显著的增加骨密度功效，并呈现相应的量效关系，使用维生素D3配伍较维生素D2的效果更好。
实施例1：
在洁净环境中，将0.1g七烯甲萘醌、0.01g维生素D2与250g碳酸钙(含钙100g)，充分混合后，再加入749.89g淀粉或微晶纤维素，或它们的混合物后，将其压制成每片或每粒0.5g的片剂或硬胶囊，检验，分装，包装即得。其中每片或每粒复合制剂含七烯甲萘醌50μg、含维生素D2 5μg，含钙50mg。
实施例2：
在洁净环境中，将0.1g七烯甲萘醌、0.008g维生素D3与500g柠檬酸钙(含钙120g)，充分混合后，再加入499.89g淀粉或微晶纤维素，或它们的混合物后，将其压制成每片或每粒0.5g的片剂或硬胶囊，检验，分装，包装即得。其中每片或每粒复合制剂含七烯甲萘醌50μg、含维生素D3 4μg，含钙60mg。
实施例3：
在洁净环境中，将0.2g七烯甲萘醌、0.02g维生素D3与710g乳酸钙(含钙130g)，充分混合后，再加入289.78g淀粉或微晶纤维素，或它们的混合物后，将其压制成每片或每粒0.5g的片剂或硬胶囊，检验，分装，包装即得。其中每片或每粒复合制剂含七烯甲萘醌100μg、含维生素D3 10μg，含钙65mg。
实施例4：
在洁净环境中，将0.15g七烯甲萘醌、0.006g维生素D3与750g碳酸钙(含钙300g)，充分混合后，再加入249.844g淀粉或微晶纤维素，或它们的混合物后，将其压制成每片或每粒0.5g的片剂或硬胶囊，检验，分装，包装即得。其中每片或每粒复合制剂含七烯甲萘醌75μg、含维生素D3 3μg，含钙150mg。
实施例5：
在洁净环境中，将0.1g七烯甲萘醌、0.02g维生素D2与518.1g磷酸钙(含钙200g)，充分混合后，再加入481.78g大豆油、玉米油、橄榄油、食用调和油、核桃油中的一种或几种的混合物，在剧烈搅拌下将其灌装成每粒装量0.5g的软胶囊，检验，分装，包装即得。其中每粒软胶囊含七烯甲萘醌50μg、维生素D3含10μg，含钙100mg。
实施例6：
在洁净环境中，将0.15g七烯甲萘醌、0.015g维生素D3与458g柠檬酸钙(含钙110g)，充分混合后，再加入541.835g大豆油、玉米油、橄榄油、食用调和油、核桃油中的一种或几种的混合物，在剧烈搅拌下将其灌装成每粒装量0.5g的软胶囊，检验，分装，包装即得。其中每粒软胶囊含七烯甲萘醌75μg、维生素D3含7.5μg，含钙55mg。
实施例7：
在洁净环境中，将1g七烯甲萘醌、0.008g维生素D3与637.8g珍珠粉(含钙250g)，充分混合后，再加入361.192g大豆油、玉米油、橄榄油、食用调和油、核桃油中的一种或几种的混合物，在剧烈搅拌下将其灌装成每粒装量0.5g的软胶囊，检验，分装，包装即得。其中每粒软胶囊含七烯甲萘醌500μg、维生素D3含4μg，含钙125mg。
实施例8：
在洁净环境中，将0.2g七烯甲萘醌、0.01g维生素D3与750g碳酸钙(含钙300g)，充分混合后，再加入249.79g大豆油、玉米油、橄榄油、食用调和油、核桃油中的一种或几种的混合物，在剧烈搅拌下将其灌装成每粒装量0.5g的软胶囊，检验，分装，包装即得。其中每粒软胶囊含七烯甲萘醌100μg、维生素D3含5μg，含钙150mg。
上述七烯甲萘醌来源于天然产物提取或人工合成，合成方法可参考专利号为200710066044.4的中国发明专利。
人体试食试验：
采用上述实施例得到的复合制剂进行人体试食试验，以40名中老年及绝经妇女为受试者对象，受试者均表现出明显的骨质疏松症状，如腰背、关节疼痛，脚抽筋以及行走无力等，骨密度检测显示明显的骨密度下降。根据其骨密度降低程度分为普通组和重度组，普通组使用预防剂量，并分组采用实施例2的片剂，每天服用2粒，或采用实施例8的软胶囊，每天服用1粒；重度组使用治疗剂量，分组采用实施例4的片剂，每天服用2次，每次2粒，或采用实施例7的软胶囊，每天1次，每次2粒；连续服用二个月后，95%的受试者症状显著改善，骨密度明显增加。
Claims (10)
1.一种含有七烯甲萘醌的复合制剂，其特征在于：所述复合制剂包括七烯甲萘醌、维生素D、钙剂和固体基质或油性基质，该七烯甲萘醌来源于天然产物提取或人工合成，每千克复合制剂中含七烯甲萘醌0.1～1g、维生素D 0.008～0.02 g、钙剂中的钙元素100～300 g。
2.根据权利要求1所述的含有七烯甲萘醌的复合制剂，其特征在于：所述固体基质为淀粉或微晶纤维素中的一种或两种；油性基质为大豆油、玉米油、橄榄油、食用调和油、核桃油中的一种或一种以上。
3.根据权利要求１或2所述的含有七烯甲萘醌的复合制剂，其特征在于：所述维生素D优选维生素D2和/或维生素D3。
4.根据权利要求３所述的含有七烯甲萘醌的复合制剂，其特征在于：所述维生素D为维生素D3。
5.根据权利要求１或２所述的含有七烯甲萘醌的复合制剂，其特征在于：所述钙剂为无机钙、有机钙和/或生物钙中的一种或一种以上。
6.根据权利要求5所述的含有七烯甲萘醌的复合制剂，其特征在于：所述无机钙为碳酸钙、磷酸氢钙，有机钙为醋酸钙、柠檬酸钙、乳酸钙、葡萄糖酸钙、柠檬酸苹果酸钙，生物钙为珍珠粉、动物骨粉。
7.根据权利要求１或２所述的含有七烯甲萘醌的复合制剂，其特征在于：所述复合制剂的剂型为片剂、硬胶囊或软胶囊。
8.一种权利要求1－7所述含有七烯甲萘醌的复合制剂作为制备治疗或预防中老年人及绝经后妇女抗骨质疏松的药物或保健食品中的应用。
9.根据权利要求8所述含有七烯甲萘醌的复合制剂作为制备治疗或预防中老年人及绝经后妇女抗骨质疏松的药物或保健食品中的应用，其特征在于：所述复合制剂作为保健食品应用时，每天服用复合剂的量使得各功效成分的服用范围为七烯甲萘醌50-200μg/d，维生素D 4-8μg/d，钙元素50-200mg/d。
10.根据权利要求8所述含有七烯甲萘醌的复合制剂作为制备治疗或预防中老年人及绝经后妇女抗骨质疏松的药物或保健食品中的应用，其特征在于：所述复合制剂作为药品应用时，每天服用复合剂的量使得各功效成分的服用范围为七烯甲萘醌200-1000μg/d，维生素D 8-20μg/d，钙元素200-600mg/d。
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Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN112294958A (zh) * | 2020-10-27 | 2021-02-02 | 上海市疾病预防控制中心 | 一种含有萘醌和菲醌结构的组织蛋白酶k抑制剂及其组合物和应用 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101828707A (zh) * | 2009-03-10 | 2010-09-15 | 上海培宝康实业股份有限公司 | 营养组合物及其用途 |
| WO2011089531A2 (en) * | 2010-05-07 | 2011-07-28 | Pharmanutra S.R.L. | Effects of the association of vitamin k2 and vitamin d3 in the consolidation of a bone fracture |
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Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101828707A (zh) * | 2009-03-10 | 2010-09-15 | 上海培宝康实业股份有限公司 | 营养组合物及其用途 |
| WO2011089531A2 (en) * | 2010-05-07 | 2011-07-28 | Pharmanutra S.R.L. | Effects of the association of vitamin k2 and vitamin d3 in the consolidation of a bone fracture |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN112294958A (zh) * | 2020-10-27 | 2021-02-02 | 上海市疾病预防控制中心 | 一种含有萘醌和菲醌结构的组织蛋白酶k抑制剂及其组合物和应用 |
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