CN102617843B - 一种生物医用氨基酸-聚醚-聚酯三嵌段共聚物的制备 - Google Patents
一种生物医用氨基酸-聚醚-聚酯三嵌段共聚物的制备 Download PDFInfo
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Abstract
本发明属医药生物材料技术领域，具体涉及一种生物医用氨基酸-聚醚-聚酯三嵌段共聚物的制备方法。本发明方法首先在真空条件下引发内酯开环聚合制备聚醚-聚醋共聚物，再将聚合物与氨基酸、催化剂、溶媒加入到反应釜中；通过反应制得氨基酸-聚醚-聚酯三嵌段共聚物，最后除去聚合体系中残存的水分和溶剂，制得氨基酸-聚醚-聚酯三嵌段共聚物。本方法操作简单易行，反应条件容易控制，所得共聚物结构稳定，可以用于包载难溶性药物以满足临床治疗的要求。
Description
技术领域
本发明属医用生物高分子材料合成领域，具体涉一种氨基酸-聚醚-聚酯三嵌段共聚物的制备。
背景技术
近年来，基于纳米技术的聚合物胶束得到了广泛的关注。与其他药物载体相比，聚合物纳米胶束具有很好的包封性，在血液中结构稳定；耐稀释，具有长循环的特性;粒径适中，具有较强的渗透能力和一定的靶向性；增加药物的溶解性，和减少难溶性药物因溶媒造成的身体的不良反应等等。
目前为止，纳米聚合物胶束主要是聚醚与聚酷的二嵌段共聚物，该共聚物具备以上所述的聚合物特性，但也存在着很多不足之处，主要在于包封药物后结构不甚稳定，胶束与药物的主要连接方式在于疏水端与难溶性药物形成自组装包合体，为了保证粒径的大小，亲水端不能太长，这样造成的包封结构中疏水端容易暴露，会使得药物与疏水端出现分离而析出，为解决这一问题， CN 96197134.7公开了一项技术在普通胶束的基础上在亲水端采用端基修饰， CN 200580018124.1公开了一项技术加入核酸作为稳定剂等方法来防止药物的提前析出。应该看到这些方法并没有改变胶束本身的结构，因此对包封的药物提前析出仍然没有很好的解决。
发明内容
本发明的目的是为克服现有技术的不足与缺陷，提供一种新的生物医用纳米共聚物的制备方法。本发明的氨基酸-聚醚-聚酷三嵌段共聚物的制备方法反应活性高，反应条件易控，且操作简单。
我们在研究中意外的发现如果将氨基酸连接到疏水端这将大大的增加疏水端的稳定性。由于氨基酸具有很好的组织相容性，与聚醚-聚酯连接形成共聚物后，可以很好的克服上述聚合物胶束的缺陷起到很好的药物包载作用。
具体而言，本发明的氨基酸-聚醚-聚酯三嵌段共聚物的制备方法，其特征在于由氨基酸、聚醚和聚酯在适当的催化剂和反应条件下，形成的共聚物。由以下几个步骤完成：
（1）聚醚-聚酯的合成：取充分干燥的聚醚和内酯按照比例混合，置于反应釜中，加入催化剂，抽真空，加热至一定温度，反应一定时间，得到黄色液体，10000转/分速度离心20分钟，取上清液进行下一步骤反应。
（2）氨基酸连接：在上一步骤所得淡黄色澄明的液体，加入一定量的二氯甲烷进行溶解，再加入一定量的氨基酸和催化剂，室温下，搅拌一定时间，得反应产物；再加入无水冰乙醚进行析出，55℃旋转蒸发仪浓缩干燥，得氨基酸-聚醚-聚酯共聚物。
本发明中所制得氨基酸-聚醚聚酯三嵌段共聚物其特征在于，结构式用下式表示:
R-O-CH2(O-CH2-CH2-O)a-(CO-CHCH3-O)b-CH2OH
其中R为八种必需氨基酸中除α-羧基和α-氨基外的脱去活性氢的杂原子。a=2-70；b=2-70
本发明所述的聚醚选自聚乙二醇单甲醚500、聚乙二醇单甲醚750、聚乙二醇300、聚乙二醇600、聚乙二醇2000、聚丙烯醇400、聚丙烯醇1025或聚丙烯醇2025。
本发明所述的内酯选自L一丙交酯、D,L-丙交酯、乙交酯或己内酯。
本发明所述的氨基酸选自赖氨酸、色氨酸、苯丙氨酸、蛋氨酸、苏氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、缬氨酸中的一种。
本发明中反应步骤（1）所述的催化剂选自辛酸亚锡、氯化亚锡、氧化亚锡中的一种或复配品，用量为反应物总重量的0.01-0.04 %。反应步骤（2）所述的催化剂选自N,N-二乙基乙胺、二异丙基乙胺、三甲胺、三丙胺中的一种或复配品，用量为加入氨基酸的总重量的0.1-5%
本发明中反应步骤（1），所需要的温度为120℃-160℃，反应时间为6-16小时。反应步骤（2），搅拌所需要的时间为6-24小时。
本发明中反应步骤（1），；反应步骤（2）加入的二氯甲烷与反应步骤（1）所得的液体体积比为3~5:1；反应步骤（2）中加入的氨基酸的重量与二氯甲烷溶液的体积比为每100ml溶液加入氨基酸3-50g。
具体实施方式
以下通过试验例的形式对本发明的上述内容再作进一步的详细说明，但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例，凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
实施例1
取充分干燥的D,L-丙交酯50g，聚乙二醇2000 50g,置于反应釜中，加入氯化亚锡0.07g，抽真空，加热至140℃，反应12小时，得到黄色液体。冷却至室温后，10000转/分速度离心20分钟，取上清液进行下一步骤反应。
取上述步骤得到的淡黄色澄明的液体100ml，加入300ml的二氯甲烷进行溶解，再加入15g的赖氨酸和0.15g的二异丙基乙胺，室温下，搅拌24小时，得反应产物；再加入无水冰乙醚进行析出，析出物55℃旋转蒸发仪浓缩干燥，得氨基酸-聚醚-聚酯共聚物。
Claims (3)
1.一种氨基酸-聚醚-聚酯三嵌段共聚物的制备方法，其特征在于由氨基酸、聚醚和聚酯在适当的催化剂和反应条件下，形成共聚物，所述方法包括如下步骤：
（1）聚醚-聚酯的合成：取充分干燥的聚醚和内酯按照一定的比例混合，置于反应釜中，加入催化剂，抽真空，加热至一定温度，反应一定时间，得到黄色液体，10000转/分速度离心20分钟，取上清液进行下一步骤反应；
（2）氨基酸连接：在上一步骤所得淡黄色澄明的液体，加入一定量的二氯甲烷进行溶解，再加入一定量的氨基酸和催化剂，室温下，搅拌一定时间，得反应产物；再加入无水冰乙醚进行析出，析出物55℃旋转蒸发仪浓缩干燥，得氨基酸-聚醚-聚酯共聚物；
反应步骤（1）所述的催化剂选自辛酸亚锡、氯化亚锡、氧化亚锡中的一种或复配品，用量为反应物总重量的0.01-0.04%；
反应步骤（2）所述的催化剂选自N,N-二乙基乙胺、二异丙基乙胺、三甲胺、三丙胺中的一种或复配品，用量为加入的氨基酸总重量的0.1-5%；
反应步骤（1），所需要的温度为120℃-160℃，反应时间为6-16小时；
反应步骤（2），搅拌所需要的时间为6-24小时；
反应步骤（1），聚醚和聚酯的比例为1:0.5~5；反应步骤（2）加入的二氯甲烷与反应步骤（1）所得的液体体积比为3~5:1；反应步骤（2）中加入的氨基酸的重量与二氯甲烷溶液的体积比为每100ml 溶液加入氨基酸3-50g。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的聚醚选自聚乙二醇单甲醚500、聚乙二醇单甲醚750、聚乙二醇300、聚乙二醇600、聚乙二醇2000、聚丙烯醇400、聚丙烯醇1025或聚丙烯醇2025，所述的内酯选自L-丙交酯、D,L-丙交酯、乙交酯或己内酯。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的氨基酸选自赖氨酸、色氨酸、苯丙氨酸、蛋氨酸、苏氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、缬氨酸中的一种。
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