CN102617608A

CN102617608A - 一种抗组胺药氮异丙嗪的合成及分离方法

Info

Publication number: CN102617608A
Application number: CN2012100608126A
Authority: CN
Inventors: 方永勤; 唐树建; 吕建伟; 吴许俊
Original assignee: CHANGZHOU JIANGNAN MEDICAL AND CHEMICAL INDUSTRIAL Co Ltd; Changzhou University
Current assignee: CHANGZHOU JIANGNAN MEDICAL AND CHEMICAL INDUSTRIAL Co Ltd; Changzhou University
Priority date: 2012-03-09
Filing date: 2012-03-09
Publication date: 2012-08-01

Abstract

本发明涉及一种抗组胺药氮异丙嗪的合成及分离方法，涉及合成医药领域。强碱作用下夺取1-杂氮吩噻嗪中质子氢，亲核性较高的1-杂氮吩噻嗪钠盐与2-二甲胺基氯丙烷反应，得到氮异丙嗪。将所得氮异丙嗪及异构体的混合物溶于无水乙腈，通入干燥HCl气体，氮异丙嗪盐酸盐析出，异构体盐酸盐仍存在于母液中，所得粗品经无水乙腈重结晶得氮异丙嗪盐酸盐，还原得氮异丙嗪。该方法工艺简单，可行性强，同时提供了有效分离方法，直接可得原料药氮异丙嗪，纯度高，质量稳定，具有工业化前景。

Description

一种抗组胺药氮异丙嗪的合成及分离方法

技术领域

本发明涉及合成医药领域，具体地涉及氮异丙嗪的合成方法，提供了一种有效分离氮异丙嗪和异构体的方法。

背景技术

氮异丙嗪是一种吩噻嗪类抗组胺药物，属H1型受体拮抗剂，其结构式为：

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氮异丙嗪较传统的吩噻嗪类药物具有更强的抗组胺性，主要用于治疗荨麻疹、哮喘、感冒、过敏性鼻炎、慢性肥厚性鼻炎，亦可作为外用药治疗过敏性皮炎、皮肤瘙痒等皮肤病，对皮肤灼伤和烫伤有疗效。氮异丙嗪因具有光生物化学性质，可抵挡中波紫外线而作为遮光剂应用到防晒油中。氮异丙嗪因作用广泛，治疗效果好，受到市场欢迎。本专利提供了一种氮异丙嗪的合成及分离方法，方法切实可行。

发明内容

本发明涉及氮异丙嗪的制备方法：强碱作用下夺取1-杂氮吩噻嗪中质子氢，亲核性较高的1-杂氮吩噻嗪钠盐与2-二甲胺基氯丙烷反应，得到氮异丙嗪。

异构体产生原因：2-二甲胺基氯丙烷在碱性条件下加热生成不稳定丫丙啶型内盐，结构如下图。亲核试剂进攻a位，得氮异丙嗪；进攻b位，得异构体。由于空间位阻效应，亲核试剂更易进攻a位，目标产物较多。

本发明同时提供了一种分离氮异丙嗪及其异构体的方法：将所得氮异丙嗪及异构体的混合物溶于无水乙腈，通入干燥HCl气体，氮异丙嗪盐酸盐析出，异构体盐酸盐仍存在于母液中，所得粗品经无水乙腈重结晶得氮异丙嗪盐酸盐，还原得氮异丙嗪。

一种抗组胺药氮异丙嗪的合成及分离方法，按照下述步骤进行：

（1）将2-二甲胺基氯丙烷的盐酸盐配成水溶液，冰水浴，加入有机溶剂，加碱还原，有机层经无水硫酸钠干燥，得2-二甲胺基氯丙烷的有机溶液，备用；

（2）冰水浴，反应有机溶剂存在下，加入1-杂氮吩噻嗪及稍过量强碱，搅拌1～2h，形成钠盐的悬浮液，加入步骤（1）中稍过量2-二甲胺基氯丙烷的有机溶液，升温至回流，TLC跟踪至原料反应完全；加水分层，分去下层碱液，有机层减压脱除溶剂及过量2-二甲胺基氯丙烷，所得粘稠液溶于无水乙腈，通入干燥HCl气体，氮异丙嗪盐酸盐析出，过滤，固体经无水乙腈重结晶，再经还原碱液还原得氮异丙嗪。

其中步骤（1）所述2-二甲胺基氯丙烷盐酸盐水溶液以其盐酸盐计，m(2-二甲胺基氯丙烷盐酸盐):m(水)=1:1～2；

其中步骤（1）所述溶剂为甲苯、二甲苯，其用量以水计，V(水):V（有机溶剂）=1:1～2；其中所述碱为质量浓度为10%NaOH溶液。

其中步骤（2）所述反应溶剂为指甲苯、二甲苯；其用量以1-杂氮吩噻嗪计，m (1-杂氮吩噻嗪): m(有机溶剂)=1:5～10；

其中步骤（2）所述强碱是指NaNH₂、NaH固体碱，其用量以1-杂氮吩噻嗪计，n（1-杂氮吩噻嗪）:n（强碱）=1:1.1～1.2；

其中步骤（2）所述2-二甲胺基氯丙烷，其用量以1-杂氮吩噻嗪计，n（1-杂氮吩噻嗪）:n（2-二甲胺基氯丙烷）=1:1.1～1.2；

其中步骤（2）所述的无水乙腈，其用量以1-杂氮吩噻嗪计，m(1-杂氮吩噻嗪):m(无水乙腈)=1:10；

其中步骤（2）所述重结晶乙腈用量以氮异丙嗪盐酸盐粗品计，m(氮异丙嗪盐酸盐):m(乙腈)=1:5；

其中步骤（2）所述还原碱液为质量浓度为10%NaOH溶液。

该方法工艺简单，可行性强，同时提供了有效分离方法，直接可得原料药氮异丙嗪，纯度高，质量稳定，具有工业化前景。

具体实施方式

实施例1

冰水浴，100mL四口烧瓶中加入10g2-二甲胺基氯丙烷盐酸盐和10g水，加入10mL甲苯，缓慢滴加质量浓度为10%NaOH溶液调节水层pH值至10，搅拌10min，甲苯层经无水硫酸钠干燥，得42.2%（质量分数）2-二甲胺基氯丙烷的甲苯溶液14.8g，备用。MS m/z：121[M]⁺，106[M-CH₃]⁺，86[M-Cl]⁺，72[M-Cl-CH₂]⁺。

冰水浴，100mL四口烧瓶中加入4g（0.02mol）1-杂氮吩噻嗪，23mL甲苯和0.86g(0.022mol）NaNH₂，搅拌1.5h，呈褐色悬浮液；加入6.3g42.2%（质量分数）2-二甲胺基氯丙烷（0.022mol）的甲苯溶液，升温至回流，TLC跟踪至原料反应完全。加20mL水，分去下层碱水，有机层减压脱除甲苯及过量2-二甲胺基氯丙烷，得黄褐色粘稠液体，加入50mL无水乙腈，通入干燥HCl气体，氮异丙嗪盐酸盐析出，TLC跟踪至氮异丙嗪反应完全时停止通HCl气体。过滤，固体加入25mL无水乙腈重结晶，过滤、干燥得氮异丙嗪盐酸盐，加入质量分数为10%NaOH水溶液还原得氮异丙嗪2.6g，收率45.5%。MS m/z：285.9[M]⁺，240.9[M-3CH₃]⁺，200.0[M-C₅H₁₂N]⁺；IR（KBr）,ν/cm^-1：3061(Ar-H)，2966、2933、2867、2823(C-H)，1592、1567、1480、1445（C=C）；¹H NMR（CDCl₃）：8.02~8.03（q，1H，Py-H），7.26~7.29（m，1H，Py-H），7.14~7.17（m，1H，Ar-H），7.08~7.10（q，1H，Ar-H），6.92~6.97（m，1H，Ar-H），6.92~6.97（m，1H，Py-H），6.76~6.78（q，1H，Ar-H），4.28~4.32（t，1H，CH₂），4.17~4.20（q，1H，CH₂），3.05~3.11（m，1H，CH），2.35（s，6H，2CH₃），1.06~1.07（d，3H，CH₃）。

实施例2

同实施例1的操作步骤，不同条件为：

10g2-二甲胺基氯丙烷盐酸盐，15g水，20mL二甲苯，得24.2%(质量分数)2-二甲胺基氯丙烷的二甲苯溶液22.7g；

4g（0.02mol）1-杂氮吩噻嗪，23mL二甲苯，0.94g(0.024mol) NaNH₂，搅拌2h，加入12g24.2%（质量分数）2-二甲胺基氯丙烷(0.024mol)的二甲苯溶液，氮异丙嗪收率42.5%。

实施例3

同实施例1的操作步骤，不同条件为：

10g2-二甲胺基氯丙烷盐酸盐，15g水，30mL甲苯，得17.4%(质量分数)2-二甲胺基氯丙烷的甲苯溶液31.4g；

4g（0.02mol）1-杂氮吩噻嗪，46mL甲苯，0.53g(0.022mol) NaH，搅拌1h，加入16.8g17.4%(质量分数)2-二甲胺基氯丙烷(0.024mol)的甲苯溶液，氮异丙嗪收率42.8%。

实施例4

同实施例1的操作步骤，不同条件为：

10g2-二甲胺基氯丙烷盐酸盐，20g水，40mL二甲苯，得10.4%(质量分数)2-二甲胺基氯丙烷的二甲苯溶液38.4g；

4g（0.02mol）1-杂氮吩噻嗪，46mL二甲苯，0.58g(0.024mol) NaH，搅拌1.5h，加入25.7g10.4%(质量分数)2-二甲胺基氯丙烷(0.022mol)的二甲苯溶液，氮异丙嗪收率43.8%。

Claims

1. 一种抗组胺药氮异丙嗪的合成及分离方法，其特征在于按照下述步骤进行：

2. 根据权利要求1所述的一种抗组胺药氮异丙嗪的合成及分离方法，其特征在于其中步骤（1）所述2-二甲胺基氯丙烷盐酸盐水溶液以其盐酸盐计，m(2-二甲胺基氯丙烷盐酸盐):m(水)=1:1～2；

3. 根据权利要求1所述的一种抗组胺药氮异丙嗪的合成及分离方法，其特征在于其中步骤（2）所述反应溶剂为指甲苯、二甲苯；其用量以1-杂氮吩噻嗪计，m (1-杂氮吩噻嗪): m(有机溶剂)=1:5～10；

其中步骤（2）所述还原碱液为质量浓度为10%NaOH溶液。