CN102614211A - 林可霉素的制药新用途 - Google Patents

Abstract

本发明涉及林可霉素，尤其是林可霉素在制药领域的新用途；其特征在于：林可霉素单独或者与其它药物一起施药到损伤部位；进一步的，所述的药物包括先后注入半月板关节腔内的林可霉素、地塞米松以及透明质酸钠；其使用方法都是要将林可霉素直接与受损细胞接触。用量以林可霉素药液至少足以浸润受损细胞。通常在给药之前都要进行常规的清洁和麻醉操作；本发明发现了林可霉素具有刺激细胞再生的作用，因此可以作为修复很多受损细胞的药物；并具有良好的疗效。因此本发明具有意料不到的技术效果，克服了现有技术中认为林可霉素仅是一种抑菌剂的技术偏见。

Description

林可霉素的制药新用途

技术领域

本发明涉及林可霉素，尤其是林可霉素在制药领域的新用途。

背景技术

林可霉素，英文名Lincomycin，中文别名洁霉素、林肯霉素。作用于敏感菌核糖体的50S亚基，阻止肽链的延长，从而抑制细菌细胞的蛋白质合成。林可霉素一般系抑菌剂，但在高浓度下，对高度敏感细菌也具有杀菌作用。

林可霉素口服适用于：葡萄球菌、化脓性链球菌、肺炎球菌及厌氧菌所致的呼吸道感染、皮肤软组织感染、女性生殖道及盆腔感染和厌氧菌所致的腹腔感染等。

林可霉素注射液除上述指征外，尚可用于链球菌和葡萄球菌所致的败血症、骨和关节感染、慢性骨和关节感染的外科辅助治疗、葡萄球菌所致的急性血源性骨髓炎等。

总之也就是说：在现有技术中林可霉素是一种抑菌剂，用于起到抗菌消炎的作用。

发明内容

本发明的主要目的是提供林可霉素的制药新用途。

本发明的具体技术方案是：林可霉素在刺激细胞再生的药物中的应用，其特征在于：包括可单独或者与其它药物一起外用到受损细胞的林可霉素。

进一步的，所述的林可霉素与地塞米松、透明质酸钠各自单独制为针剂。

所述的林可霉素制为盐酸林可霉素滴眼液。

本发明的技术方案实际上也可以理解为：一种刺激细胞再生的新药，其特征在于：包括用于外用的林可霉素。

进一步的，所述的药物包括透明质酸钠，透明质酸钠为单独包装的针剂。

进一步的，所述的药物包括单独包装的地塞米松针剂。

进一步的，所述的药物为盐酸林可霉素滴眼液。

本发明就是利用林可霉素作为刺激细胞再生的药物，其使用方法都是要将林可霉素直接与受损细胞接触。用量以林可霉素药液至少足以浸润受损细胞。通常在给药之前都要进行常规的清洁甚至麻醉处理。

林可霉素在现有技术中是一种普通的抑菌剂，单次用量在1.2g以上进行肌肉注射，起到抗菌消炎的作用，而本发明发现了林可霉素具有刺激细胞再生的作用，因此可以作为修复很多受损细胞的药物；并具有良好的疗效。因此本发明具有意料不到的技术效果，克服了现有技术中人为林可霉素仅是一种抑菌剂的技术偏见。

具体实施方式

因为本发明所用到的药物和制剂都是现有的常规药品，也就是说本发明的改进点在于利用现有药物的新的作用和功能。

下面具体举例说明林可霉素用于刺激细胞再生的用法和效果。

A、对损伤的半月板细胞的刺激再生作用。

适应症：

对临床上疑有半月板损伤，经半月板数字造影或MRI检查确诊为各种类型半月板损伤、撕裂或磨损的患者，且不愿意接受外科手术或关节镜手术的患者，在其本人及家属知情并自愿接受介入治疗的患者。

禁忌症：

1、对三代显过敏试验阳性者；

2、膝关节表面上有牛皮癣者；

3、血友病或菌(败)血症等患者；

4、不能配合的病人。

病人资料：

半月板损伤患者1020例，其中除10名白种人种(American)及10名棕色人种(Phillip)外均为中国人。其中男680例；女340例，年龄16～58，平均年龄35岁，病程1天至25年，其中内侧半月板撕裂伤10例，两侧半月板同时损伤伴撕裂伤20例，半月板撕裂伤后经关节镜部分切除10例；外侧半月板外缘损伤及撕裂伤910例，半月板磨损患者60例。

术前准备：

病人准备：

问诊(包括有无相关禁忌症)。

术前与病人或家属谈话并使之了解本术的目的、方法及有可能产生的并发症，取得病人及其家属的理解并签署同意书；

三代显碘过敏试验；

血常规及出凝血试验；

器械准备

介入导向设备：本术采用的导向设备是日本岛津透明质酸钠Shimadzu Digitex Pro DSA系统。

介入器械或物品：A、介入手术包一个；B、中心静脉穿刺针、导丝及导管一套；C、无菌试管2只；

药物准备：

上述药品的用量视病人的体重确定即可，上述用量均是以正常体重的成人为例；其中生理盐水只是手术冲洗使用，用量没有严格要求。

穿刺方法及手术步骤说明：

先进行消毒，然后选择穿刺点，用2％利多卡因局部麻醉。在穿刺点处作一长约5mm左右的皮肤切口，通过切口穿刺进入髌上囊，并注射少量经稀释的造影剂确认穿刺针业已进入髌上囊。根据膝关节DSA造影片或MRI片上所显示的半月板损伤部位，调整穿刺针方向，确保其指向靶部位(目标部位)。从穿刺针内插入导丝，利用导丝的J头调整导丝前进方向，使之准确到达损伤半月板附近，拔除穿刺针，顺导丝套入导管并准确插至半月板损伤部位，将关节液完全抽吸干净并送检作滴落试验以便确诊创伤性关节炎或退行性骨关节炎，如果有这些疾病的话还要同时进行一些辅助治疗。而后通过导管依次并缓慢注入林可霉素、地塞米松、透明质酸钠以及需要时注入治疗两种关节炎的药物等。注入不同药物之间间隔不超过10分钟，通常地塞米松和透明质酸钠之间间隔3、4分钟最好；最后用2％利多卡因将导管内残余透明质酸钠冲进关节腔内，这样不但避免了损失透明质酸钠的有效量，同时也回避了拨管的时候透明质酸钠进入组织间隙的可能，并且对切口有镇痛作用。确认导管内已无残余透明质酸钠后拔管。压迫穿刺点10分钟左右后加压包扎。

选择髌骨内侧中点(髌眼)作为穿刺点其优点在于：距离髌上囊最近；无重要血管及神经分布；无侧副韧带等重要解剖结构；避免直接穿刺膝关节关节间隙直接损伤半月板等。

选择导管治疗而非直接用穿刺针进行药物灌注其理由：

A、由于施佩特的物理特性决定了其不能溶解于关节液，故：用穿刺针直接注射施佩特很难涂抹到半月板损伤部位，因而影响治疗效果。

B、利用导管灌注药物能够直接将药物覆盖在半月板损伤之创面，增加局部药物浓度，最大限度地发挥药物作用；

C、利用导管能在进行药物灌注之前彻底地将关节内积液完全抽出，更有利于药物的涂抹与吸收；

D、由于的导管柔软特性，在治疗过程中可以根据需要在导丝的导引下到达靶部位，而不会对膝关节内部结构造成机械损伤。

3、如何提高膝关节造影的准确性：固定药物(三代显)、固定浓度(60％)、固定剂量(10-12毫升)；B通过反复运动20次，使造影剂均匀涂抹在半月板损伤处。然后摄取前后位和后前位的正位，左前斜位和右前斜位等6个位置，以避免假阳性和假阴性；C还可以通过MRI，新法半月板造影及关节镜相互验证。

术后要求患侧下肢制动约24小时，整个治疗期间禁止负重及剧烈运动。防止切口感染。其他无需特别处理。

一周一次，五次一疗程。

具体使用实例如下：

实施例一

所用药物：

三代显    20ml×1支；

2％利多卡因针    5ml×1支；

透明质酸钠    2ml×2支 上海其胜生物制剂有限公司生产；

林可霉素         0.3g×2支；

地塞米松         5mg×2支；

0.9％生理盐水    500ml×4瓶；

林可霉素则是较为常见的，各家生产的品质差异不大。

穿刺方法及手术步骤：

用碘伏进行局部皮肤常规消毒，常规铺巾。选择髌骨内侧中点作为穿刺点，2％利多卡因局部麻醉。在穿刺点处作一长约5mm的皮肤切口，通过切口穿刺进入髌上囊，并注射少量经稀释的造影剂确认穿刺针业已进入髌上囊。根据膝关节DSA造影片或MRI片上所显示的半月板损伤部位，调整穿刺针方向，确保其指向靶部位(目标部位)。从穿刺针内插入导丝，利用导丝的J头调整导丝前进方向，使之准确到达损伤半月板附近，拔除穿刺针，顺导丝套入导管并准确插至半月板损伤部位，将关节液完全抽吸干净并送检。而后通过导管依次并缓慢注入林可霉素、地塞米松，间隔4分钟后注入透明质酸钠；最后用2％利多卡因将导管内残余透明质酸钠冲进关节腔内，这样不但避免了损失透明质酸钠的有效量，同时也回避了拨管的时候透明质酸钠进入组织间隙的可能，并且对切口有镇痛作用。确认导管内已无残余透明质酸钠后拔管。压迫穿刺点10分钟后加压包扎。

术后要求患侧下肢制动24小时，整个治疗期间禁止负重及剧烈运动。防止切口感染。其他无需特别处理。

实施例二

所用药物：

三代显    20ml×1支；

2％利多卡因针     5ml×1支；

透明质酸钠    2ml×2支 上海其胜生物制剂有限公司生产；

林可霉素         0.3g×3支；

地塞米松         5mg×2支；

0.9％生理盐水    500ml×4瓶；

林可霉素则是较为常见的，各家生产的品质差异不大。

穿刺方法及手术步骤：

消毒、穿刺等过程与实施例一相同，然后将关节液完全抽吸干净并送检。而后通过导管依次并缓慢注入林可霉素、地塞米松间隔1分钟后注入透明质酸钠，最后用2％利多卡因将导管内残余透明质酸钠冲进关节腔内。确认导管内已无残余透明质酸钠后拔管。压迫穿刺点5分钟后加压包扎。

术后要求患侧下肢制动18小时，整个治疗期间禁止负重及剧烈运动。防止切口感染。其他无需特别处理。

实施例三

所用药物：

三代显    20ml×1支；

2％利多卡因针     5ml×1支；

透明质酸钠    2ml×3支 博士伦福瑞达制药有限公司生产，商品名施佩特；

林可霉素         0.3g×3支；

地塞米松         5mg×3支；

0.9％生理盐水    500ml×4瓶；

林可霉素则是较为常见的，各家生产的品质差异不大。

穿刺方法及手术步骤：

消毒、穿刺等过程与实施例一相同，然后将关节液完全抽吸干净并送检。而后通过导管依次并缓慢注入林可霉素，间隔3分钟注入地塞米松，再间隔3分钟注入透明质酸钠；最后用2％利多卡因将导管内残余透明质酸钠冲进关节腔内。确认导管内已无残余透明质酸钠后拔管。压迫穿刺点10分钟后加压包扎。

术后要求患侧下肢制动24小时，整个治疗期间禁止负重及剧烈运动。防止切口感染。其他无需特别处理。

利用本发明的技术实施手术治疗的差异并不大，所以31例患者的用药方法和治疗情况不进行穷举。

治疗结果及分析：

疗效评定

按疗效评分标准，HA治疗半月板损伤的疗效评定分1分、2分、3分4分四个等级，每个项目增高1分为有效、增高2分为显效，不增分为无效，治疗后，各评定项目均达4分即治愈。

半月板损伤的介入治疗术疗效评价标准：

半月板损伤的介入治疗术疗效评价统计结果：

可见：完成一个疗程的1020例患者局部症状改善率达100％；经造影复诊发现半月板损伤处均有修复，有效率达100％，显效率达99.8％，治愈率达99.02％，治疗期及治疗后除个别患者出现局部肿胀外均未发现任何毒副作用。

透明质酸钠(HA)是关节滑液及软骨基质的主要成分，是广泛存在于人体内的生理活性物质。利用林可霉素刺激陈旧性损伤半月板创面细胞的再生及通过外源性补充HA营养、修复半月板损伤，是一个创新。动物实验及临床应用结果表明：

1、林可霉素对标准大白兔半月板陈旧性损伤创面的表层细胞有明显的刺激并使之再生。

2、外源性补充HA能够提高关节滑液中HA含量。改善膝关节腔内生物环境，润滑关节，缓减半月板与组织间的摩擦，增加关节活动度。

3、HA可与滑液的粘蛋白结合，阻止该物质参与炎症过程，改善滑液组织的炎症反应。

4、HA吸收分布到达并覆盖于受损半月板的表面，营养、促进半月板的修复与再生。

5、HA参与细胞外液中电解质与水分的调节，减少关节内渗液，使肿胀减退。

6、HA可与某些疼痛介质结合，缓解疼痛。

7、HA可抑制粒细胞的游走和吞噬，减轻炎症。

8、HA可“组织”其周围的水分，为“离子通道”创造优先途径；促进细胞粘连和迁移调节细胞增殖或改变其合成活动，还可调控胶原的合成。延缓某些生长因子的降解速度，加快伤口愈合。

9、HA凝胶覆盖于创伤浆膜表面，维持充足的时间不降解代谢，使早期的创面组织修复规则而有序地生长，直至形成一连续的间皮细胞层覆盖于创伤表面，达到生理性修复。

在正大集团山东生化实验室的帮助下，通过测定患者在治疗过程中关节液HA曲线证实，利用林可霉素刺激陈旧性损伤半月板创面细胞和应用介入法外源性局部灌注HA治疗半月板损伤具有以下一些特点：

1、疗效确切、安全且生物相溶性好。

2、一个疗程结束后，外源性HA在数天后进入代谢，但都可维持1.5至2年，可见其治疗作用维持时间长，且疗效稳定。

B、对角膜细胞的刺激再生作用。

动物试验方法：

选取新西兰大白兔12只，随机分为实验组A、B，对照组C，每组各4只，都建立机械性角膜上皮损伤模型，也就是刮除直径为8mm的角膜中央上皮，术后A组清洁处理后给予林可霉素滴眼，3次/日，1滴/次；B组术后直接给予盐酸林可霉素滴眼液滴眼，3次/日，1滴/次；C组用生理盐水滴眼，3次/日，1滴/次，并根据实际情况滴加抗生素，防止细菌感染。三组在建模后第0、1、4、7天共4个时间点采用前节裂隙灯照相系统进行眼表照相，并计算损伤面积。结果前节裂隙灯照相系统记录了不同观察时间点损伤范围(伤口愈合面积)的动态变化，数据表如下所示：

时间点	实验组A	实验组B	对照组C
				0天	-	-	-
1天	+	+	-
				4天	++	++	-
7天	+++++	+++++	+

表中：

“-”表示较模型建立之初无变化；

“+”表示角膜上皮全层缺如，损伤边缘处上皮细胞胞膜向损伤区内伸出褶皱的伪足；

“++”表示上皮自周边向缺损区域爬行生长，覆盖整个角膜，可见2～3层细胞，主要为基底细胞和多角细胞，细胞连接松驰；

“+++++”表示再生上皮分化较完全，约5～6层细胞，极向齐，连接较紧密，可见均匀分布的半桥粒结构。

可见，只要有林可霉素的存在，兔角膜细胞就会被快速地刺激和再生；而没有林可霉素的，角膜细胞的再生极其缓慢。盐酸林可霉素滴眼液滴眼因为同时具有林可霉素和盐酸的化学活性成分，同时具有刺激角膜细胞再生的作用和清洁灭菌作用，所以使用更为方便。并且根据医药的使用原则，能够用于眼睛的外用药，用于其它部位也很安全，可广泛用于其它损伤部位。用量都以足以浸润损伤细胞为宜；而半月板等人体内部损伤的情形除了要考虑药液足以浸润损伤细胞外，还应考虑注入药液之后不得过大地增加腔室压力。

鉴于篇幅的原因，本发明仅列举了林可霉素对角膜细胞、半月板细胞的刺激再生作用；但林可霉素显然也可用于刺激类似的结缔组织、纤维组织细胞较为丰富的组织细胞的再生，以及所有动物细胞再生。

Claims (7)

1.林可霉素在刺激细胞再生的药物中的应用，其特征在于：包括可单独或者与其它药物一起外用到受损细胞的林可霉素。

2.根据权利要求1所述的林可霉素在刺激细胞再生的药物中的应用，其特征在于：所述的林可霉素与地塞米松、透明质酸钠各自单独制为针剂。

3.根据权利要求1所述林可霉素在刺激细胞再生的药物中的应用，其特征在于：所述的林可霉素制为盐酸林可霉素滴眼液。

4.一种刺激动物细胞再生的药物，其特征在于：包括用于外用的林可霉素。

5.根据权利要求4所述的药物，其特征在于：所述的药物包括透明质酸钠，透明质酸钠为单独包装的针剂。

6.根据权利要求5所述的药物，其特征在于：所述的药物包括地塞米松针剂。

7.根据权利要求4所述的药物，其特征在于：所述的药物为盐酸林可霉素滴眼液。