CN105012348A - 一种含有生长因子的生物活性阴道栓剂 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种生物活性阴道栓剂。此栓剂以人的富含血小板的自体或异体血浆为原料，包含凝血因子、活化剂，胶原蛋白、抗炎药物以及中草药有效成分，是一种具有强吸收能力的海绵体栓剂。本栓剂的特点较普通栓剂在于可以携带更多的药物并吸收炎症部位的分泌物。其含有的高浓度多种生物活性物质和生长因子，除能直接止血、消炎、杀菌，促进伤口愈合外，还具有良好的生物降解性和生物相容性，可被人体完全吸收，无需排出体外。为增加适应性，其酸碱度可根据不同病情需要进行调整。此栓剂包括内外均一的单层栓剂，控制释放的双层或多层栓剂，可用于治疗阴道炎、宫颈炎、宫颈糜烂等妇科疾病。

Description

一种含有生长因子的生物活性阴道栓剂

技术领域

本发明涉及一种富含生长因子及止血凝血因子的、在消炎和杀菌的同时可促进伤口愈合的、用于治疗阴道炎、宫颈炎、宫颈糜烂等妇科疾病的生物活性栓剂。 

背景技术

宫颈糜烂是慢性宫颈炎最常见的一种病理改变，大约60%至80%的生育年龄妇女会患有不同程度的宫颈糜烂。近年来的临床统计显示，宫颈糜烂的低龄化现象日益严重，在17岁到23岁的年轻女性所患的妇科疾病中，宫颈糜烂的发病率已经高达90%。 

 目前治疗宫颈糜烂的方法有很多，但没有一种是不无缺憾的。电烫、冷冻、激光等手术治疗宫颈糜烂是一种粗暴野蛮的治疗行为，由于创面大、术后出血较多，分泌物增多，并经常伤及健康组织，是很多患者不愿意接受的。熏蒸、清洗、口服、阴道塞药团、喷药粉等药物治疗的方法，存在着药物无法直接到达病灶、药效小、不方便患者使用等问题，且由于疗程长，多数患者缺乏治疗耐性，致使治疗效果参差不齐。 

 由于宫颈糜烂发生在半真空状态的阴道深处，治疗药物最好采用栓剂，栓剂有很多优势：首先、药物直接作用于局部病灶，最大限度地发挥药物的作用，药力大，治疗简便易行，副作用小，是口服药与此无法相比的；其次、由于药物直接送达到位，容易清宫排毒，将腐肉剥离直接排出体外；有利于新鲜组织的生长与保护，以达到快速愈合之目的。 

 目前临床上常用的栓剂有很多种，一般的中药栓剂如苦参系列等只是杀菌，缺乏疏通和营养会造成阴道清苦而干涩，破坏平衡，降低抵抗力，影响糜烂面的修复；化学药物栓剂往往杀菌不完善，长期用药会使人体产生抗药性，且毒副作用较大；另一种简单的中药配方和酸性化学药物结合的栓剂，容易出现腐肉的强制性剥离而出现出血量大或腹痛，造成对宫颈及阴道膜的再次伤害，因此不宜采用。有些膨胀型栓剂使用棉棒作为吸收液体的载体，但由于棉棒本身属于不降解类物质，无法被体内吸收，致使该类栓剂不得不留有引线在体外，造成使用不便，患者行动不便，且由于棉棒所占体积较大，限制了载药量，影响治疗效果。 

 近年来富含血小板的血浆被广泛应用于各种伤口的修复和组织的再生，取得了很好的效果。大量的细胞实验和动物模型研究发现富含血小板的血浆具有抗炎杀菌的作用[1]，可以抑制炎症因子在体内和体外的表达[2]，促进成体干细胞的生长繁殖[3]，受伤跟腱和韧带的修复[3]。临床上已经将自体富含血小板的血浆用于运动造成的损伤[4]，软组织损伤[5]，软骨退行性病变[6]。应用富含血小板的血浆治疗宫颈糜烂也已经取得了令人鼓舞的疗效，由于血小板含有大量的生长因子，从而促进伤口愈合。临床上应用自体血小板处理宫颈糜烂，其治愈率高达94%[7]。但是，由于该项研究只是将液态的血小板血浆与凝血因子采用特殊的注射器直接注入阴道，由于其注射器的角度过大和针头过短，使血小板血浆无法直接到达伤口部位，从而影响疗效；为提高疗效，该项研究不得不增加抽血的次数和体积，给患者带来更多的不便；更由于该项研究中使用的处理方法只能由经过培训的专科医生来完成，其装置设备昂贵，患者不得不多次往返于医院，限制了推广使用。 

发明内容

为了克服现有的治疗阴道炎、宫颈炎、宫颈糜烂等妇科疾病的各种栓剂及非栓剂方法之不足，本发明提供一种无毒、无副作用、生物相容性好的生物活性栓剂，此类栓剂直接用于局部病灶，将杀菌、消炎、愈合等有机结合，用以治疗阴道炎、宫颈炎、宫颈糜烂等妇科疾病。 

 本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：利用人的富含血小板的血浆、采用科学的分离技术、将血小板的浓度提高三到五倍，或单纯使用这种含有高浓度血小板的血浆，用氯化钙或人或牛的凝血酶激活制成海绵体栓剂；或在任一种激活的富含血小板的血浆中加入一种或一种以上的以下成分：动物胶原蛋白或明胶、或甲壳素或海藻酸盐、或杀菌及消炎药物，或中草药有效成分，或水溶性或脂溶性基质制成的具有大量网状结构的、不同酸碱度的、适应不同病灶的、具有各种不同形状的单层、双层及多层的海绵体生物活性栓剂。 

 本发明的有益效果是，带有大量海绵体的阴道栓剂可以携带更多的药物，吸收炎症部位的分泌物，血小板含有大量的生长因子，生物相容性好，促进细胞生长，杀菌消炎，加速伤口愈合，疗效显著，单由患者自身的富含血小板血浆制成的栓剂，由于没有任何副作用，最适合孕妇患者使用；其他双层或多层栓剂，外层给药迅速，直接止血、消炎、杀菌；内层含有高浓度的生物活性物质，缓慢释放，使创口部位始终保持高浓度的生物活性因子，促进伤口愈合；其栓剂的酸碱度也可不同以适应不同病情的需要。利用本发明的方法可提高生物活性物质的浓度、充分合理地利用生物活性物质、配方合理，安全可靠，疗效确切，无副作用，是世界上首创的利用人血制品制备的栓剂。 

附图说明

图1是本发明的单层栓剂：由富含血小血浆和氯化钙制成的子弹型（图1-1）、鱼雷型（图1-2）、鸭嘴型（图1-3）栓剂。黑色为富含血小板血浆及氯化钙构成的海绵体栓剂。 

图2是本发明的内外双层栓剂：由富含血小板血浆、氯化钙、抗炎药物及基质制成的子弹型（图2-1）、鱼雷型（图2-2）、鸭嘴型（图2-3）栓剂。黑色为富含血小板血浆及氯化钙构成的海绵体栓剂；白色为抗炎药物及基质构成的拴剂层。 

图3是本发明的三层栓剂：由富含血小板血浆、胶原蛋白、抗炎药物及基质制成的子弹型（图3-1）、鱼雷型（图3-2）、鸭嘴型（图3-3）栓剂。黑色为富含血小板血浆及氯化钙构成的海绵体栓剂；白色为抗炎药物及基质构成的拴剂层；灰色为胶原蛋白。 

图4是本发明的上下两层栓剂：由富含血小板血浆、牛凝血酶、抗炎药物及基质制成的子弹型（图4-1）、鱼雷型（图4-2）、鸭嘴型（图4-3）栓剂。黑色为富含血小板血浆及氯化钙构成的海绵体栓剂；白色为抗炎药物及基质构成的拴剂层。 

图5是本发明的含有抗炎药物微囊的生物活性阴道栓剂：由富含血小板血浆、氯化钙、抗炎药物及海藻酸盐微囊制成的子弹型（图5-1）、鱼雷型（图5-2）、鸭嘴型（图5-3）栓剂。黑色为富含血小板血浆及氯化钙构成的海绵体栓剂；白色颗粒为含有抗炎药物的海藻酸盐微囊。 

图6是本发明的含有中草药微囊的生物活性阴道栓剂：由富含血小板血浆、氯化钙、牛胆粉及海藻酸盐微囊制成的子弹型（图6-1）、鱼雷型（图6-2）、鸭嘴型（图6-3）栓剂。白色为富含血小板血浆及氯化钙构成的海绵体栓剂；黑色颗粒为含有中草药的海藻酸盐微囊。 

具体实施方式

实施例-1：将静脉血注入3.8%的枸橼酸钠中(1:9)，混匀后置入离心管中，离心后将血浆层分离出来，以血小板计数仪测定其血小板浓度，再次离心后将上清液转移至新的试管中，保留下方血小板，用上清液调整血小板至所需浓度，然后倒入栓模中，加入氯化钙，制成栓剂。 

  

实施例-2：将依例1方法分离出的血小板血浆倒入栓模中，加入牛凝血因子，制成栓剂。

  

实施例-3：将依例1方法分离出的血小板血浆倒入栓模中，按所需比例加入从动物皮中提取的胶原蛋白并调节pH值4至7，制成栓剂。

  

实施例-4：将依例1方法分离出的血小板血浆倒入栓模中，按所需比例加入从动物跟腱中提取的胶原蛋白并调节pH值4至7，制成栓剂。

  

实施例-5：将明胶放入烧杯中，加入适量的水，放置30分钟，使之溶胀，按所需比例（明胶：甘油=1：1 至1:4）加入甘油，水浴上加热至明胶全部溶解，待明胶-甘油溶液的温度冷至40C至50C时，按所需比例将依例1方法分离出的含有血小板血浆加入其中(5% 至90%)，混匀，倒入栓模中，加入牛凝血因子，制成栓剂。

  

实施例-6：将聚乙二醇400、聚乙二醇6000及聚氧乙烯40硬脂酸酯按适当比例（5：1：1）放入烧杯中，水浴上加热至融化，将甲硝唑及呋喃西林过6号筛，按比例均匀混入基质中，边加边搅拌，待基质溶液的温度冷至40C至50C时，按比例将依例1分离出的含有血小板的血浆与基质溶液混匀，倒入栓模中，制成栓剂，每枚栓剂重3克，含甲硝唑0.5克，呋喃西林0.3克，血小板血浆5%至90%。

  

实施例-7：将聚乙二醇400、聚乙二醇6000及聚氧乙烯40硬脂酸酯放入烧杯中，水浴上加热至融化，将甲硝唑及氟哌酸过6号筛，按比例均匀混入基质中，边加边搅拌，待基质溶液的温度冷至40C至50C时，将血小板血浆与基质溶液混匀，倒入栓模中，制成栓剂，每枚栓剂含甲硝唑0.5克，氟哌酸 0.3克，血小板血浆5%至90%。

  

实施例-8：将明胶放入烧杯中，加入适量的水，放置30分钟，使之溶胀，按所需比例（明胶：甘油=1：1 至1:4）加入甘油，水浴上加热至明胶全部溶解，将牛胆粉过6号筛，均匀混入明胶-甘油溶液中，待明胶-甘油溶液的温度冷至40C至50C时，按所需比例将依例1方法分离出的含有血小板血浆加入其中，混匀，倒入栓模中，加入牛凝血因子，制成栓剂，每枚栓剂重3克，含牛胆粉0.2克，血小板血浆5%至90%。

  

实施例-9：将明胶放入烧杯中，加入适量的水，放置30分钟，使之溶胀，按所需比例（明胶：甘油=1：1 至1:4）加入甘油，水浴上加热至明胶全部溶解，将牛胆粉过6号筛，均匀混入明胶-甘油溶液中，趁热倒入自制的双层栓剂的模具外层中，每枚栓剂的外层加入2克明胶-甘油-牛胆粉含药基质，待外层的含药基质凝固后，将含有血小板的血浆注入每一枚栓剂的内层，以牛凝血因子激活，制成每枚重3克的栓剂，含牛胆粉0.2克，血小板血浆5%至90%。

  

实施例-10：将明胶放入烧杯中，加入适量的水，放置30分钟，使之溶胀，按所需比例（明胶：甘油=1：1 至1:4）加入甘油，水浴上加热至明胶全部溶解，将牛胆粉过6号筛，均匀混入明胶-甘油溶液中，趁热倒入自制的双层栓剂的模具外层中，每枚栓剂的外层加入2克明胶-甘油-牛胆粉含药基质，待外层的含药基质凝固后，将含有血小板的血浆注入每一枚栓剂的内层，以胶原蛋白激活，制成每枚重3克的栓剂，含牛胆粉0.2克，胶原蛋白0.5%至90%，血小板血浆5%至90%。。

  

实施例-11：将明胶放入烧杯中，加入适量的水，放置30分钟，使之溶胀，按所需比例（明胶：甘油=1：1 至1:4）加入甘油，水浴上加热至明胶全部溶解，将牛胆粉过6号筛，均匀混入明胶-甘油溶液中，趁热倒入栓剂的模具下层中，每枚栓剂的下层加入1.5克，待下层的含药基质凝固后，将含有血小板的血浆注入每一枚栓剂的上层，以牛凝血因子激活，制成每枚重3克的栓剂，含牛胆粉0.2克，血小板血浆5%至90%。

  

实施例-12：将明胶放入烧杯中，加入适量的水，放置30分钟，使之溶胀，按所需比例（明胶：甘油=1：1 至1:4）加入甘油，水浴上加热至明胶全部溶解，将牛胆粉过6号筛，均匀混入明胶-甘油溶液中，趁热倒入栓剂的模具下层中，每枚栓剂的下层加入1.5克，待下层的含药基质凝固后，将含有血小板的血浆注入每一枚栓剂的上层，再加入胶原蛋白，制成每枚重3克的栓剂，含牛胆粉0.2克，胶原蛋白0.5%至90%，血小板血浆5%至90%。。

  

以上内容是结合具体的优选实施方式对本发明所作的进一步详细说明，不能认定本发明的具体实施只限于这些说明。对于本发明所属技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干简单的推演和替换，包括应用血小板及各种血液制品制成的、可用于临床的各种形状的栓剂，都应当视为属于本发明的保护范畴。

参考文献

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Claims (12)

1.一种富含人血小板血浆、胶原蛋白、凝血因子、抗炎药物及基质制成的、不同酸碱度的、治疗阴道炎、宫颈炎、宫颈糜烂的生物活性栓剂。

2.根据权利要求1所述的生物活性阴道栓剂，其特征是，富含血小板的人血可为自体血或符合输血标准的异体血。

3.根据权利要求1和2所述的生物活性阴道栓剂，其特征是，胶原蛋白包括但不仅限于从动物皮和跟腱韧带提取的、活性的及加热变性的胶原蛋白。

4.根据权利要求1至3所述的生物活性阴道栓剂，其特征是，动物胶原蛋白包括但不仅限于从动物皮和跟腱韧带提取，经过处理的、无细胞、无RNA及DNA的胶原蛋白。

5.根据权利要求1至4所述的生物活性阴道栓剂，其特征是，动物胶原蛋白包括但不仅限于从动物皮和跟腱韧带提取，经过处理的、pH值保持在弱酸性（4.5±0.5）、或酸性（4±0.5）、或中性(7±0.5)的胶原蛋白。

6.根据权利要求1至5所述的生物活性阴道栓剂，其特征是，栓剂的酸碱度可以是酸性（pH 值小于4），或弱酸性（pH值4.5）或中性（pH值7）。

7.根据权利要求1至6所述的生物活性阴道栓剂，其特征是，凝血因子包括但不仅限于人的凝血因子、重组人的凝血因子、牛的凝血因子、氯化钙等。

8.根据权利要求1至7所述的生物活性阴道栓剂，其特征是，抗炎药物包括但不局限于甲硝唑、氟诺沙星、呋喃西林、复方中草药提取出的有效成分。

9.根据权利要求1至8所述的生物活性阴道栓剂，其特征是，基质可采用水溶性基质和脂溶性基质，水溶性基质包括但不限于甘油和明胶，聚乙二醇类物质，所述聚乙二醇类物质包括聚乙二醇400、聚乙二醇1000、聚乙二醇2000和聚乙二醇4000中的至少一种；脂溶性基质包括但不限于脂溶性基质为可可豆脂、半合成甘油脂肪酸酯类、硬质酸脂（十八烷基酸脂）、棕榈酸酯、月桂酸酯等。

10.根据权利要求1至9所述的富含血小板的生物活性栓剂，其特征是，采用新的制备工艺将富含血小板的血浆、动物胶原蛋白、凝血因子、抗炎药物及基质制成治疗阴道炎、宫颈炎、宫颈糜烂的生物活性栓剂。

11.其制备工艺包括血小板的分离提纯以及制栓两部分，血小板采用二次离心法分离纯化，离心速度从250g 到4000g，时间从5分钟到30分钟。

12.根据权利要求1至9所述的生物活性阴道栓剂，其特征是，所包含的组分和含量的重量百分数为：富含人的血小板血浆为10-100%，人的血小板数为10-10⁹，抗炎药物为0-25%，动物胶原蛋白0-50%，水溶性基质为0-90%，凝血因子0到30%，氯化钙0到22毫摩尔，所述组分之和为100%。