CN102603520A - 1h-茚-1-酮-3-甲酸类化合物的制备方法 - Google Patents

1h-茚-1-酮-3-甲酸类化合物的制备方法 Download PDF

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倪慧慧
曹燕
徐云根
甘宗捷
赵军
冯韬
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Abstract

本发明涉及药物化学领域和化工领域，具体涉及取代1H-茚-1-酮-3-甲酸类化合物的合成及其在药物合成中的用途。其特征是以取代的3-氧代-2，3-二氢-1H-茚-1-羧酸(II)为原料，经卤代后生成(III)，在弱碱1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯的作用下消除一分子HX，得到目标化合物(I)。本合成路线具有反应原料易得、后处理方便、收率较高等优点，同时避免了剧毒试剂的使用，符合绿色化学的要求。

Description

1H-茚-1-酮-3-甲酸类化合物的制备方法
技术领域
本发明涉及药物化学领域和化工领域，具体涉及取代1H-茚-1-酮-3-甲酸类化合物的合成及其在药物合成中的用途。 
背景技术
取代的1H-茚-1-酮-3-甲酸类是一类重要的医药和化工中间体。PCT专利(WO2009019616，2009-02-12)报道的醌那霉素衍生物(1)的分子中含有本发明的结构相似部分，该类化合物在细胞增殖疾病方面具有很高的活性。美国专利(US4323701，1981-02-09)报道的茚酮酸类(2)的结构中也具有本发明的结构相似部分，该类化合物应用于感光的高分子材料方面。 
Figure BSA00000688835200011
中国专利(CN101979403A，2011-02-23)报道了新型半胱氨酸天冬氨酸广谱蛋白酶抑制剂及其制备方法和用途，其中有一个衍生物(3)，化学名为(R)-5-(2，6-二氯苯氧基)-3-((S)-3-甲基-2-(1H-茚-1-酮-3-甲酰胺基)丁酰胺基)4-酮戊酸，结构式如下： 
该化合物对半胱氨酸天冬氨酸广谱蛋白酶的抑制活性较好(IC50＝10.8nM)，具有成为治疗新型乙型肝炎药物的潜力。该化合物以1H-茚-1-酮-3-甲酸为原料进行合成，但该发明未报道1H-茚-1-酮-3-甲酸的制备方法。 
发明内容
本发明公开了一类中间体：取代1H-茚-1-酮-3-甲酸类化合物，以及一条反应原料易得、后处理方便、收率较高、产品质量稳定、环境友好的取代1H-茚-1-酮-3-甲酸的合成路线。 
目标化合物(I)的通式如下： 
Figure BSA00000688835200021
其中： 
R可以是单取代、双取代或三取代，R代表氢、氟、氯、溴、甲基或甲氧基。 
结构式(I)部分化合物是： 
5-氯代-1H-茚-1-酮-3-甲酸(I-1)； 
5-溴代-1H-茚-1-酮-3-甲酸(I-2)； 
5-氟代-1H-茚-1-酮-3-甲酸(I-3)； 
1H-茚-1-酮-3-甲酸(I-4)； 
6-甲基-1H-茚-1-酮-3-甲酸(I-5)； 
5-甲氧基-1H-茚-1-酮-3-甲酸(I-6)； 
5，6-二氯-1H-茚-1-酮-3-甲酸(I-7)； 
5，6-二甲氧基-1H-茚-1-酮-3-甲酸(I-8)； 
5-氯-6-氟-1H-茚-1-酮-3-甲酸(I-9)。 
本发明通式目标化合物(I)的制备方法如下：以取代的3-氧代-2，3-二氢-1H-茚-1-羧酸(II)为原料，经卤代后生成(III)，在弱碱1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)的作用下消除一分子HX，即得目标化合物(I)。 
Figure BSA00000688835200022
其中： 
R是单取代、双取代或三取代，R代表氢、氟、氯、溴、甲基或甲氧基；X代表氯或溴。 
由II制备III，是由II在溶剂中进行卤代而得。卤代剂优选自溴素、氯气、N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)或N-氯代琥珀酰亚胺。更优选溴素。溶剂优选自二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳或乙腈。更优选二氯甲烷。该步骤反应温度室温即可，可以为0～50℃，优选30～35℃。 
由III制备I的消除反应，优选由III在溶剂中与1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)反应而得。溶剂优选自二氯甲烷或三氯甲烷；反应温度优选-40～25℃。更优选-20～0℃。II与DBU的投料摩尔比优选1∶1～1∶3。更优选1∶2.2。 
本合成路线具有反应原料易得、后处理方便、收率较高等优点，同时避免了剧毒试剂的 使用，符合绿色化学的要求。 
本发明化合物可用作医药中间体，特别可用于制备具有抗乙型肝炎病毒的化合物。 
具体实施方式
实施例1 
5-氯-1-氧代-1H-茚-3-甲酸(I-1)的制备 
2-溴-6-氯-3-氧代-2，3-二氢-1H-茚-1-甲酸(III-1)的制备 
方法一：250ml三颈瓶加入6-氯-3-氧代-2，3-二氢-1H-茚-1-羧酸(II-1)(2g，9.4mmol)，加入120ml无水二氯甲烷和1ml醋酸，搅拌溶解至澄明，滴加溶解于40ml无水二氯甲烷的液溴(1.53g，9.58mmol)，室温搅拌10小时，减压浓缩，冷却析晶，得橙色晶体(III-1)2.22g，m.p.130～132℃。1HNMR(500MHz，DMSO)，δ(ppm)：9～12(1H，s，COOH)，7.78～7.79(2H，m，ArH)，7.66～7.67(1H，m，ArH)，5.21～5.22(1H，m，ArCH-)，4.58～4.59(1H，d，J＝3.7Hz，-CH-Br)。 
方法二：250ml三颈瓶加入6-氯-3-氧代-2，3-二氢-1H-茚-1-羧酸(II-1)(2g，9，4mmol)和120ml无水四氯化碳，加入过氧化苯甲酰0.15g，N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)(2.13g，11.96mmol)，加热回流3小时，减压浓缩，冷却析晶，得橙色晶体(III-1)1.8g。 
将III-1(2.22g，7.66mmol)投入至250ml三颈瓶，用80ml无水二氯甲烷溶解，冰盐浴冷却至0℃，滴加DBU(2.56g，16.8mmol)溶于80ml无水二氯甲烷的溶液，滴毕，继续反应3小时，反应结束后，用冰水萃取(25ml×3)，水层合并，滴加10％稀盐酸至pH 5，有浅黄色固体I-1析出，抽滤烘干得产物1.15g，收率72.5％，m.p.162～164℃。 
1HNMR(300MHz，DMSO)，δ(ppm)：9～12(1H，s，COOH)，7.69(1H，s，ArH)，7.44～7.51(2H，m，ArH)，6.59(1H，s，-C＝CH-).IR(cm-1)：3419，1712，1691，1602，1564，1413，825.MS(ESI(-)70V，m/z)：206.85([M-H]-). 
实施例2 
5-溴-1-氧代-1H-茚-3-甲酸(I-2)的制备 
以6-溴-3-氧代-2，3-二氢-1H-茚-1-羧酸(II-2)为原料，类似于实施例1中I-1的方法，得浅黄色固体I-2，收率61.6％，m.p.170-172℃。 
1HNMR(300MHz，DMSO)，δ(ppm)：13.99(1H，s，COOH)，7.84(1H，s，ArH)，7.55～7.70(1H，m，ArH)，7.41～7.43(1H，d，J＝7.68Hz，ArH)，6.58(1H，s，-C＝CH-).IR(cm-1)：3416，3475，1716，1697，1602， 1562，1413，895.MS(ESI(-)70V，m/z)：252.8([M-H]-) 
实施例3 
5-氟-1-氧代-1H-茚-3-甲酸(I-3)的制备 
以6-氯-3-氧代-2，3-二氢-1H-茚-1-羧酸(II-3)为原料，类似于实施例1中I-1的方法，得浅黄色固体I-3，收率63.8％，m.p.140～142℃。 
1HNMR(300MHz，DMSO)，δ(ppm)：13.99(1H，s，COOH)，7.55～7.57(1H，m，ArH)，7.53～7.54(1H，d，J＝8.64Hz，ArH)，7.45～7.48(1H，m.ArH)，6.60(1H，s，-C＝CH-).IR(cm-1)：3417，1714，1608，1573，1462，815.MS(ESI(-)70V，m/z)：191.00(M-H]-). 
实施例4 
1-氧代-1H-茚-3-甲酸(I-4)的制备 
以3-氧代-2，3-二氢-1H-茚-1-羧酸(II-4)为原料，类似于实施例1中I-1的方法，得橙色固体，收率64.9％，m.p.140～141℃。 
1HNMR(300MHz，DMSO)，δ(ppm)：9～12(1H，s，COOH)，7.70(1H，s，ArH)，7.49～7.56(2H，m，ArH)，7.46～7.49(1H，t，J＝7.29Hz，ArH)，6.49(1H，s，-C＝CH-).IR(cm-1)：3387，1707，1681，1602，1566，1438，1462，761.MS(ESI(-)70V，m/z)：172.95([M-H]-). 
实施例5 
6-甲基-1-氧代-1H-茚-3-甲酸(I-5)的制备 
以5-甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-茚-1-羧酸(II-5)为原料，类似于实施例1中I-1的方法，得红褐色固体，收率60.9％，m.p.156～158℃。 
1HNMR(300MHz，DMSO)，δ(ppm)：13.84(1H，s，COOH)，7.55～7.58(1H，d，J＝7.35Hz，ArH)，7.29～7.32(2H，d，J＝9.57Hz，ArH)，6.38(1H，s，-C＝CH-)，2.32～2.50(3H，m，CH3).IR(cm-1)：3115，1722，1689，1616，1558，1410，837.MS(ESI(-)70V，m/z)：187.00([M-H]-). 
实施例6 
5-甲氧基-1-氧代-1H-茚-3-甲酸(I-6)的制备 
以6-甲氧基-3-氧代-2，3-二氢-1H-茚-1-羧酸(II-6)为原料，类似于实施例1中I-1的方法，得橙红色固体，收率59.5％，m.p.142～143℃。 
1HNMR(300MHz，DMSO)，δ(ppm)：13.82(1H，s，COOH)，7.43～7.45(1H，d，J＝8.07Hz，ArH)， 7.25(1H，s，ArH)，6.81～6.84(1H，d，J＝8.1Hz，ArH)，6.48(1H，s，-C＝CH-)，3.85(3H，s，OCH3).IR(cm-1)：3101，2980，1720，1681，1602，1568，1471，1438，1232，1201，887.MS(ESI(-)70V，m/z)：203.00([M-H]-). 
实施例7 
5，6-二氯-1-氧代-1H-茚-3-甲酸(I-7)的制备 
以5，6-二氯-3-氧代-2，3-二氢-1H-茚-1-羧酸(II-7)为原料，类似于实施例1中I-1的方法，得土黄色固体，收率63.8％，m.p.238～239℃。 
1HNMR(300MHz，DMSO)，δ(ppm)：14.01(1H，s，COOH)，7.8424(1H，s，ArH)，7.72～7.73(2H，d，J＝5.01Hz，ArH)，6.66(1H，s，-C＝CH-).IR(cm-1)：3421，1700，1593，1560，1452，1384，868，840.MS(ESI(-)70V，m/z)：240.8([M-H]-)。 

Claims (6)

1.一种制备1H-茚-1-酮-3-甲酸类化合物(I)的方法，包括下列制备过程：
Figure FSA00000688835100011
其中：
R是单取代、双取代或三取代，R代表氢、氟、氯、溴、甲基或甲氧基；X代表氯或溴。
2.权利要求1的方法，由II卤代制备III，卤代剂选自溴素、氯气、N-溴代琥珀酰亚胺或N-氯代琥珀酰亚胺；溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳或乙腈。
3.权利要求2的方法，卤代反应中卤代剂是溴素；溶剂是二氯甲烷；反应温度为30～35℃。
4.权利要求1的方法，由III制备I时，是由III在溶剂中与1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯反应而得，溶剂是二氯甲烷或三氯甲烷。
5.权利要求4的方法，其中II与1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯的投料摩尔比为1∶1～1∶3。
6.权利要求4的方法，溶剂是二氯甲烷；反应温度-20～0℃；II与1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯的投料摩尔比为1∶2.2。
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