CN102579364A - 沃尼妙林/沃尼妙林盐的缓控释微球及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种沃尼妙林/沃尼妙林盐的缓控释微球及其制备方法，所述缓控释微球为粒径0.1～100微米的多孔型球形结构，采用壳聚糖微球作为聚合物载体，制备过程中用化学或生物交联剂交联聚合壳聚糖，其中壳聚糖微球载体的制备方法包括壳聚糖溶液的配制、交联剂溶液的配制、乳化剂制备、乳化制备缓控释微球载体等步骤；本发明所提供的制备方法采用单釜操作或双釜操作，将沃尼妙林/沃尼妙林盐经二氧化碳超临界浸渍吸附于以壳聚糖与交联剂交联得到的多孔微球载体中。本发明所提供的目标产品具有药物作用时间延长、稳定性提高的特点，载药量为1～10%。用于防治猪、牛、羊及家禽的支原体病和革兰氏阳性菌感染。
Description
技术领域
本发明属于化工医药制备领域，涉及一种抗菌药物的缓控释制剂及其制备工艺，具体地说是沃尼妙林/沃尼妙林盐的缓控释微球及其制备方法。
背景技术
沃尼妙林属于截短侧耳素类兽用抗生素，该类化合物的作用靶点不同于其它抗菌药，它主要是作用于细菌50S核糖体亚基，通过抑制肽基转移酶的活性而使细菌蛋白质合成受阻，从而实现抑菌作用。沃尼妙林抗菌谱广，对G+、G-和支原体菌均有作用，对链球菌、葡萄球菌、猪滑液支原体、猪肺炎支原体、猪痢疾短螺旋体、结肠菌毛样短螺旋体、猪胸膜肺炎放线杆菌和细胞内劳森菌等均有较强的抑制作用，尤其是对支原体属和螺旋体属高度敏感。沃尼妙林及其盐的水溶性好，口服吸收快，半衰期只有1.3-2.7小时，因此通过制备缓控释剂型能够使其实现长期药效，减少给药次数。
壳聚糖（CS）是具有生物黏附性和多种生物活性的天然高分子聚氨基多糖，进入体内可经多种酶生物降解，被生物体完全吸收；壳聚糖微球作为一种良好的生物有机载体，可以吸附药物分子，制备缓控释药物微球，实现药物的缓控释、组织靶向、提高药物稳定性等满意的效果。采用壳聚糖乳化交联固化法制备壳聚糖微球是较常规的制备技术，采用的交联剂通常为含有醛基的化合物，药物制剂中常用的化学交联剂为戊二醛，随着生物交联剂的快速发展，京尼平和香草醛也被用于壳聚糖微球合成中。
超临界流体浸渍法是将小分子药物负载到聚合物微球中的一种技术，相比于普通的浸渍方法，超临界流体浸渍法具有更多的优点，比如二氧化碳与其他溶剂相比更加安全可靠，制备结束后容易与药物和聚合物分离；超临界流体可以使聚合物微球发生溶胀，药物分子可以在较短的时间内扩散至聚合物载体的内部，缩短浸渍过程的时间。
发明内容
本发明要解决的技术问题，就是要提供一种沃尼妙林/沃尼妙林盐的缓控释微球及其制备方法，所制缓控释微球采用壳聚糖微球作为聚合物载体，制备过程中用化学或生物交联剂交联聚合壳聚糖，目标产品具有药物作用时间延长、稳定性提高的特点，载药量为1～10%。
本发明要解决上述的技术问题，是通过以下的技术方案实现的：
一种沃尼妙林/沃尼妙林盐的缓控释微球，制成其有效成分的原料以重量份数计包括沃尼妙林或沃尼妙林盐1～10份、壳聚糖微球载体10～100份、水或PBS（磷酸盐的简称）缓冲溶液1～10份；其中：
制成壳聚糖微球载体有效成分的原料，包括以重量份数计的壳聚糖3～20份、化学交联剂或生物交联剂1～30份；还包括以体积份数计的乳化剂0～15份、分散介质150～3000份；重量份数与体积份数的比例关系为克：毫升。
作为本发明的一种限定，所述沃尼妙林盐为沃尼妙林盐酸盐、沃尼妙林磷酸盐或沃尼妙林酒石酸盐中的一种。
作为本发明的另一种限定，所述乳化剂为司盘-80、吐温-80、吐温-85、泊洛沙姆、OP-10（烷基酚聚氧乙烯醚）中的一种或至少两种的混合物；
所述化学交联剂为戊二醛；所述生物交联剂为京尼平或香草醛；
所述分散介质为大豆油、橄榄油、花生油、葵花油或液体石蜡中的一种或至少两种的混合物。
作为本发明的一种具体化，当壳聚糖微球载体的交联剂为化学交联剂时，该壳聚糖微球载体的制备方法包括以下步骤：
(11)壳聚糖溶液的配制
取体积重量比为16.5～100mL：1g的2%乙酸溶液和壳聚糖，混合搅拌均匀，静置待气泡消去，制得重量体积比浓度为1～6%的壳聚糖溶液A1；
(12)乳化剂的制备
取乳化剂与分散介质，其中以体积分数计乳化剂为分散介质的0～10%；将乳化剂分散在分散介质中，制得乳化剂-分散介质溶液B1；
(13)乳化制备化学交联壳聚糖微球载体
将A1逐滴加入到B1中，搅拌乳化30 min，得到混合均匀的混合液D1；加入化学交联剂，固化1～12h后，离心分离，石油醚或乙酸乙酯清洗所得微球，抽滤，干燥，即得化学交联的壳聚糖微球载体。
作为本发明的另一种具体化，当壳聚糖微球载体的交联剂为生物交联剂时，壳聚糖微球载体的制备方法包括以下步骤：
(21)壳聚糖溶液的配制
取体积重量比为16.5～100mL：1g的2%乙酸溶液和壳聚糖，混合搅拌均匀，静置待气泡消去，制得重量体积比浓度为1～6%的壳聚糖溶液A2；
(22)生物交联剂溶液的配制
分别取蒸馏水、生物交联剂，在10～60℃下混合搅拌0.5～4h，即得重量体积比浓度为0.1～2%的生物交联剂溶液B2；
(23)乳化剂的制备
取乳化剂与分散介质，其中以体积分数计乳化剂为分散介质的0～10%；将乳化剂分散在分散介质中，0～60℃下配制乳化剂-分散介质溶液C；
(24)乳化制备生物交联壳聚糖微球载体
将A2加入到C中，搅拌得到混合均匀的混合液D2；
取溶液B2加入D2中，固化1～12h后，离心分离，石油醚或乙酸乙酯清洗，将所得微球抽滤，干燥，即得生物交联的壳聚糖微球载体。
本发明还提供了上述沃尼妙林/沃尼妙林盐的缓控释微球的制备方法，采用单釜操作或双釜操作，将沃尼妙林/沃尼妙林盐经二氧化碳超临界浸渍法吸附于以壳聚糖与交联剂交联得到的多孔微球载体中，具体地：
单釜操作即：将沃尼妙林或沃尼妙林盐、PBS溶液、壳聚糖微球放入同一个高压釜内，在50～150℃，5～10MPa下通入二氧化碳，保持30min后降温卸压，通过二氧化碳超临界浸渍法将沃尼妙林/沃尼妙林盐吸附于多孔微球中，得到沃尼妙林或其盐的缓控释微球；
双釜操作即：将沃尼妙林或沃尼妙林盐和PBS溶液放在第一高压釜M中，壳聚糖微球载体放在第二高压釜N中；其中，两高压釜M和N采用串联方式连接；二氧化碳在50～100℃，3～10MPa下依次通入第一高压釜M和第二高压釜N，30min后降温卸压，通过二氧化碳超临界浸渍法将沃尼妙林/沃尼妙林盐吸附于多孔微球中，得到沃尼妙林或其盐的缓控释微球。
由于采用了上述的技术方案，本发明与现有技术相比，所取得技术进步在于：提供的缓控释微球采用壳聚糖微球作为聚合物载体，在微球的制备过程中用化学或生物交联剂交联聚合壳聚糖，使用二氧化碳相比其他溶剂更加安全可靠，制备结束后容易与药物和聚合物分离；超临界流体可以使聚合物微球发生溶胀，药物分子可以在较短的时间内扩散至聚合物载体的内部，缩短浸渍过程的时间，通过高压反应最终制得沃尼妙林/沃尼妙林盐的缓控释微球，目标产品具有药物作用时间延长、稳定性提高的特点，载药量为1～10%。
本发明用于防治猪、牛、羊及家禽的支原体病和革兰氏阳性菌感染。
本发明下面将结合具体实施例作进一步详细说明。
具体实施方式
实施例1-11 分别为一种沃尼妙林/沃尼妙林盐的缓控释微球及其制备方法。
一、每一实施例的沃尼妙林/沃尼妙林盐的缓控释微球的有效成分如下表所示：
表1-1 制备沃尼妙林/沃尼妙林盐的缓控释微球的有效成分
表1-2 制备沃尼妙林/沃尼妙林盐的缓控释微球的有效成分
上述实施例1—11所制得的沃尼妙林/沃尼妙林盐的缓控释微球，均为微球粒径为0.1～100微米的多孔型球形结构，沃尼妙林/沃尼妙林盐经二氧化碳超临界浸渍吸附于以壳聚糖与交联剂交联得到的多孔壳聚糖微球载体中，制得的微球具有微球内部与微球表面相通的孔道。
上述实施例1—11的制备过程中均用到的壳聚糖微球载体，壳聚糖微球载体的制备所用交联剂总体分为化学交联剂或生物交联剂两类。其中：
I、实施例1、5、7、9和10，采用化学交联剂，每个实施例的具体参数如表2所示，相应壳聚糖微球载体的制备方法分别按照以下步骤顺序进行：
(11)壳聚糖溶液的配制
取体积重量比为16.5～100mL：1g的2%乙酸溶液和壳聚糖，混合搅拌均匀，静置待气泡消去，制得重量体积比浓度为1～6%的壳聚糖溶液A1；
(12)乳化剂的制备
取乳化剂与分散介质，其中以体积分数计乳化剂为分散介质的0～10%；将乳化剂分散在分散介质中，制得乳化剂-分散介质溶液B1；
(13)乳化制备化学交联微球载体
将A1逐滴加入到B1中，搅拌乳化30 min，得到混合均匀的混合液D1；加入化学交联剂，固化1～12h后，离心分离，石油醚或乙酸乙酯清洗所得微球，抽滤，干燥，即得化学交联的壳聚糖微球载体，所制得的缓控释微球为粒径为0.1～100微米的多孔型球形结构，载药量为1～10%。
II、实施例2、3、4、6、8和11采用的交联剂为生物交联剂，每个实施例具体参数如表3所示，相应壳聚糖微球载体的制备方法按照以下步骤顺序进行：
壳聚糖微球载体的交联剂为生物交联剂，壳聚糖微球载体的制备方法包括以下步骤：
(21)壳聚糖溶液的配制
取体积重量比为16.5～100mL：1g的2%乙酸溶液和壳聚糖，混合搅拌均匀，静置待气泡消去，制得重量体积比浓度为1～6%的壳聚糖溶液A2；
(22)生物交联剂溶液的配制
分别取蒸馏水与生物交联剂，在10～60℃下混合搅拌0.5～4h，即得重量体积比浓度为0.1～2%的生物交联剂溶液B2；
(23)乳化剂的制备
取乳化剂与分散介质，其中以体积分数计乳化剂为分散介质的0～10%；将乳化剂分散在分散介质中，乳化温度为0～60℃下配制乳化剂-分散介质溶液C；
(24)乳化制备生物交联的微球载体
将A2加入到C中，搅拌得到混合均匀的混合液D2；取溶液B2加入D2中，固化1～12h后，离心分离，石油醚或乙酸乙酯清洗所得微球，抽滤，干燥，即得生物交联的壳聚糖微球载体，所制得的缓控释微球为粒径为0.1～100微米的多孔型球形结构，载药量为1～10%。
二、实施例1-11中沃尼妙林/沃尼妙林盐的缓控释微球的制备方法，是将沃尼妙林/沃尼妙林盐经二氧化碳超临界浸渍法吸附于以壳聚糖与交联剂交联得到的多孔微球载体中，可以采用单釜操作或双釜操作，具体操作步骤如下，反应条件参见表4：
单釜操作即：将沃尼妙林或沃尼妙林盐、PBS溶液、壳聚糖微球放入同一个高压釜内，在50～150℃，5～10MPa下通入二氧化碳，保持30min后降温卸压，至常温常压，通过二氧化碳超临界浸渍法将沃尼妙林/沃尼妙林盐吸附于多孔微球中，得到沃尼妙林或其盐的缓控释微球；
双釜操作即：将沃尼妙林或沃尼妙林盐和PBS溶液放在第一高压釜M中，壳聚糖微球载体放在第二高压釜N中；其中，第一高压釜M和第二高压釜N采用串联方式连接；二氧化碳在50～100℃，3～10MPa下依次通入第一高压釜M和第二高压釜N，30min后降温卸压，至常温常压，通过二氧化碳超临界浸渍法将沃尼妙林/沃尼妙林盐吸附于多孔微球中，得到沃尼妙林或其盐的缓控释微球。
Claims (8)
1.一种沃尼妙林/沃尼妙林盐的缓控释微球，其特征在于：制成有效成分的原料包括以重量份数计的沃尼妙林或沃尼妙林盐1～10份、壳聚糖微球载体10～100份、水或PBS缓冲溶液1～10份；其中：
制成壳聚糖微球载体有效成分的原料，包括以重量份数计的壳聚糖3～20份、化学交联剂或生物交联剂1～30份；还包括以体积份数计的乳化剂0～15份、分散介质150～3000份；
重量份数与体积份数的比例关系为克：毫升。
2.根据权利要求1所述的沃尼妙林/沃尼妙林盐的缓控释微球，其特征在于：所述沃尼妙林盐为沃尼妙林盐酸盐、沃尼妙林磷酸盐或沃尼妙林酒石酸盐中的一种。
3.根据权利要求1所述的沃尼妙林/沃尼妙林盐的缓控释微球，其特征在于：所述乳化剂为司盘-80、吐温-80、吐温-85、泊洛沙姆、OP-10中的一种或至少两种的混合物；
所述化学交联剂为戊二醛；所述生物交联剂为京尼平或香草醛；
所述分散介质为大豆油、橄榄油、花生油、葵花油或液体石蜡中的一种或至少两种的混合物。
4.根据权利要求1—3中任一项所述的沃尼妙林/沃尼妙林盐的缓控释微球，其特征在于壳聚糖微球载体的交联剂为化学交联剂，该壳聚糖微球载体的制备方法包括以下步骤：
(11)壳聚糖溶液的配制
取体积重量比为16.5～100mL：1g的2%乙酸溶液和壳聚糖，混合搅拌均匀，静置待气泡消去，制得重量体积比浓度为1～6%的壳聚糖溶液A1；
(12)乳化剂的制备
取乳化剂与分散介质，其中以体积份数计乳化剂为分散介质的0～10%；将乳化剂分散在分散介质中，制得乳化剂-分散介质溶液B1；
(13)乳化制备化学交联壳聚糖微球载体
将A1逐滴加入到B1中，搅拌乳化30 min，得到混合均匀的混合液D1；加入化学交联剂，固化1～12h后，离心分离，石油醚或乙酸乙酯清洗所得微球，抽滤，干燥，即得化学交联的壳聚糖微球载体。
5.根据权利要求1—3中任一项所述的沃尼妙林/沃尼妙林盐的缓控释微球，其特征在于壳聚糖微球载体的交联剂为生物交联剂，该壳聚糖微球载体的制备方法包括以下步骤：
(21)壳聚糖溶液的配制
取体积重量比为16.5～100mL：1g的2%乙酸溶液和壳聚糖，混合搅拌均匀，静置待气泡消去，制得重量体积比浓度为1～6%的壳聚糖溶液A2；
(22)生物交联剂溶液的配制
分别取蒸馏水与生物交联剂，在10～60℃下混合搅拌0.5～4h，即得重量体积比浓度为0.1～2%的生物交联剂溶液B2；
(23)乳化剂的制备
取乳化剂与分散介质，其中以体积分数计乳化剂为分散介质的0～10%；将乳化剂分散在分散介质中，0～60℃下配制乳化剂-分散介质溶液C；
(24)乳化制备生物交联的壳聚糖微球载体
将A2加入到C中，搅拌得到混合均匀的混合液D2；
取溶液B2加入D2中，固化1～12h后，离心分离，石油醚或乙酸乙酯清洗，抽滤，干燥，即得生物交联的壳聚糖微球载体。
6.如权利要求1-3中任一项所述的沃尼妙林/沃尼妙林盐的缓控释微球的一种制备方法，其特征在于：它采用单釜操作或双釜操作，将沃尼妙林/沃尼妙林盐经二氧化碳超临界浸渍法吸附于以壳聚糖与交联剂交联得到的多孔微球载体中，具体地：
单釜操作即：将沃尼妙林或沃尼妙林盐、PBS溶液、壳聚糖微球放入同一个高压釜内，在50～150℃，5～10MPa下通入二氧化碳，保持30min后降温卸压，通过二氧化碳超临界浸渍法将沃尼妙林/沃尼妙林盐吸附于多孔微球中，得到沃尼妙林或其盐的缓控释微球；
双釜操作即：将沃尼妙林或沃尼妙林盐和PBS溶液放在第一高压釜中，壳聚糖微球载体放在第二高压釜中，上述两高压釜采用串联方式连接；二氧化碳在50～100℃，3～10MPa下依次通入两高压釜，30min后降温卸压，通过二氧化碳超临界浸渍法将沃尼妙林/沃尼妙林盐吸附于多孔微球中，得到沃尼妙林或其盐的缓控释微球。
7.如权利要求4所述的沃尼妙林/沃尼妙林盐的缓控释微球的一种制备方法，其特征在于它采用单釜操作或双釜操作，将沃尼妙林/沃尼妙林盐经二氧化碳超临界浸渍法吸附于以壳聚糖与交联剂交联得到的多孔微球载体中，具体地：
单釜操作即：将沃尼妙林或沃尼妙林盐、PBS溶液、壳聚糖微球放入同一个高压釜内，在50～150℃，5～10MPa下通入二氧化碳，保持30min后降温卸压，通过二氧化碳超临界浸渍法将沃尼妙林/沃尼妙林盐吸附于多孔微球中，得到沃尼妙林或其盐的缓控释微球；
双釜操作即：将沃尼妙林或沃尼妙林盐和PBS溶液放在第一高压釜中，壳聚糖微球载体放在第二高压釜中，上述两高压釜采用串联方式连接；二氧化碳在50～100℃，3～10MPa下依次通入两高压釜，30min后降温卸压，通过二氧化碳超临界浸渍法将沃尼妙林/沃尼妙林盐吸附于多孔微球中，得到沃尼妙林或其盐的缓控释微球。
8.如权利要求5所述的沃尼妙林/沃尼妙林盐的缓控释微球的一种制备方法，其特征在于采用单釜操作或双釜操作，将沃尼妙林/沃尼妙林盐经二氧化碳超临界浸渍法吸附于以壳聚糖与交联剂交联得到的多孔微球载体中，具体地：
单釜操作即：将沃尼妙林或沃尼妙林盐、PBS溶液、壳聚糖微球放入同一个高压釜内，在50～150℃，5～10MPa下通入二氧化碳，保持30min后降温卸压，通过二氧化碳超临界浸渍法将沃尼妙林/沃尼妙林盐吸附于多孔微球中，得到沃尼妙林或其盐的缓控释微球；
双釜操作即：将沃尼妙林或沃尼妙林盐和PBS溶液放在第一高压釜中，壳聚糖微球载体放在第二高压釜中，两高压釜采用串联方式连接；二氧化碳在50～100℃，3～10MPa下依次通入两高压釜，30min后降温卸压，通过二氧化碳超临界浸渍法将沃尼妙林/沃尼妙林盐吸附于多孔微球中，得到沃尼妙林或其盐的缓控释微球。
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