CN102573852A - 用于治疗ibd的药物组合物 - Google Patents

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Abstract

一种稳定的和/或相互协同的药物组合物，包括：a)脱氢皮质(甾)醇间磺基苯甲酸类(PMSB)或其可接受的盐，优选为脱氢皮质(甾)醇间磺基苯甲酸酯钠盐；和b)5-ASA，其衍生物或其制药学上可接受的盐，其可用于直肠给药。

Description

用于治疗IBD的药物组合物
技术领域
本发明涉及一种新的药物组合物的活性成分，所述活性成分具有在治疗炎症性肠病方面具有更好性能和/或相互协同治疗功能。
背景技术
炎症性肠病(IBD)是引起小肠、结肠炎症、并且通常涉及三种病原未知的肠胃紊乱、即溃疡性结肠炎、克罗恩氏病和未确定型结肠炎的疾病的统称，炎症性肠病具有许多与过敏性肠道综合症相同的症状，包括腹痛、慢性腹泻、体重下降、和使得明确诊断极其困难的痉挛。溃疡性结肠炎，也称为UC，是最常见的炎症性肠病，并且感染消化道(GI)多个区域，尤其是下消化道，并且更尤其是结肠和/或直肠。几无例外地，在向邻近接触部分或整个结肠扩散之前，UC发病于直肠。所述疾病的活动是间歇式的，包括复发和静止周期。在中度UC，结肠粘膜表现为充血和颗粒状，其中，更严重的情况下，微点状溃疡是存在的，并且粘膜典型地脆化，并可能自发地流血。克罗恩氏病在小肠和大肠中为主。患病的病人通常在小肠的最远端和大肠的起始部分(盲肠区域)具有更深的炎症，但是所述炎症可能位于消化道的任意部分。
现在已为人熟知的是，这些疾病通常与并发的消化道癌相关，尤其是结直肠癌，并且尽管机理尚未证实，可能导致在多重严重的炎症发作期内发生的并发的病变、增殖和恶性侵及的途径，在专利申请WO95/18622中公开。在这一背景下，寻找治疗IBD的有效方法是必要的。
到目前为止，现有的药物治疗不能够治愈IBD，但是倾向于尽可能的降低肠炎。现有的治疗基本上依赖于疾病的严重程度，这有些时候可能导致患病结肠的手术切除。对于溃疡性结肠炎，大多数人们通过含有氨基水杨酸类、如5-氨基水杨酸(5-ASA)或4-氨基水杨酸(4-ASA)的药物终身治疗，以帮助控制炎症。5-ASA在化学上与阿司匹林相关，具有相同的止痛、退烧和抗炎症功能。它是非类固醇抗炎药物(NSAID)的一种，而且在治疗克罗恩氏病中使用多年，尤其是对于溃疡性结肠炎，它明显地降低了发作机会。包含氨基水杨酸类的不同的适用的衍生物已被揭露了它们的功效，并且市场上有售。例如，含5-ASA和磺胺嘧啶的柳氮磺吡啶，其功能是帮助向肠提供抗炎药物。
在发炎肠组织中形成的白细胞游出的增加、异常细胞因子产生、花生四烯酸代谢物(尤其是白细胞三烯B4)产生的增加、和增加的自由基，均存在于患有炎症性肠病的病人中。5-ASA口服或局部给药允许药物局部作用于患病区域，因为它能够被结肠和肠分泌薄壁细胞吸收，在这里它的效力依赖于粘膜的浓度，通过抑制白细胞趋化反应、降低细胞因子和白细胞三烯产生、和清除自由基。关于这一功能机理的一种描述以及剂量影响的评述在Campieri等人《Optimumdosage of 5-aminosalicylic acid as rectal enemas in patients with activeulcerative colitis》，内脏，1991(8)第929-931页、和Wallace J.L.等人《Inhibitionof leukotriene synthesis markedly accelerates healing in a rat model ofinflammatory bowel disease》，肠胃病学，1989，96(1)：29-36页被公开。
脱氢皮质(甾)醇，((11β)-11，17，21-三羟基孕甾-1，4-二烯-二酮)，是一种人工合成的皮质类固醇，在治疗炎症疾病中具有明显的重要性。它在US3134718中被公开，并且一般来说，以有效的治疗炎症和免疫性疾病而被熟知。实际上，脱氢皮质(甾)醇的磷酸钠盐已知被用于治疗各种各样的情况，包括：过敏状态、皮肤疾病、内分泌紊乱、肿瘤性疾病、和风湿性疾病，而醋酸盐已知被用于眼药制剂。产品是现在市场是可见的口服剂形式，如Cortancyl
Figure BPA00001515830100021
(脱氢皮质(甾)醇醋酸盐)或Medrol
Figure BPA00001515830100022
(甲基脱氢皮质(甾)醇)，以及灌肠剂，如Predsol
Figure BPA00001515830100023
(脱氢皮质(甾)醇磷酸盐)。
脱氢皮质(甾)醇间磺基苯甲酸类化合物(PMSB)也是已知的。目前市场上可见的是其钠盐的形式，如Solupred或Predocol
Figure BPA00001515830100025
产品，以及几种包括PMSB的控释口服剂型被公开，例如在WO2003/68196中。
另外，其它在新的IBD药物治疗研究中的改进已经带来几种新的类固醇药物的发展，如巯氢可的松三甲基乙酸盐、氟地松丙酸盐、倍氯米松二丙酸盐以及布地缩松，其看上去是一种目前具有极高效力的糖皮质激素。具体的组合物是已知的，如WO00/24338，其公开了可用于治疗IBD的布地缩松与5-ASA组合物的例子。
然而，现有技术中的改进通常被医生的考虑所限制，为了确定活性组分在特定吸收点的给药，然而现有剂型的效力仍然被所用活性组分的物理性能和治疗效力所限制。因为PMSB容易降解，需要提供改进的、能够提供更高治疗功效的组合物。
出乎意料地发现，PMSB或其制药学可接受的盐与5-ASA、其衍生物或制药学可接受的盐相配合，带来了可用于治疗IBD的具有极高稳定性的剂型。而且，还出乎意料的发现，这两种活性成分的混合物带来了具有相互协同效应的组合物。
发明内容
根据第一方面，本发明涉及一种药物组合物，包括：
a.脱氢皮质(甾)醇间磺基苯甲酸类化合物或其制药学可接受的盐(PMSB)，优选为脱氢皮质(甾)醇间磺基苯甲酸钠盐，以及
b.5-ASA，其衍生物或制药学可接受的盐。
根据一种实施例，本发明所述药物组合物的剂型为粉末、颗粒或悬浮剂，优选为以片剂、灌肠剂、泡沫剂、口服剂型、立即释放剂型、延迟释放剂型或持续释放剂型。
根据另一实施例，本发明所述药物组合物适用于于直肠给药。
根据另一实施例，本发明所述药物组合物包括PMSB与5-ASA、其衍生物或制药学可接受的盐的组合，以固体药物制剂形态，优选为重构成灌肠剂。
根据另一实施例，本发明所述药物组合物实质上没有缓冲液。
根据另一实施例，本发明所述药物组合物还包括增粘剂，用量范围优选为从大约0.05至2.5％重量百分比，更优选为用量范围从大约1至1.75％重量百分比.
根据另一实施例，所述增粘剂选自：阿拉伯胶、长角豆胶、琼脂胶、黄原胶、瓜尔豆胶、糊精、木糖醇、赤藻糖醇、黄芪胶、果糖、山梨酸、泊洛沙姆、卡拉胶、乙二胺四乙酸、纤维素衍生物、羧甲基纤维素或羟丙基甲基纤维素，并且优选为琼脂胶。
根据另一方面，本发明涉及一种用于重构灌肠剂的组合物，包括：
(i)脱氢皮质(甾)醇间磺基苯甲酸类化合物(PMSB)或其制药学可接受的盐——优选为料粒的脱氢皮质(甾)醇间磺基苯甲酸钠盐，以及5-ASA，其衍生物或制药学可接受的盐；
(ii)一种瓶子，作为复合制剂，同时地、独立地或按顺序地治疗应用。
根据一种实施例，所述组分(ii)是空的，被水填充或被料粒(i)填充。
根据另一实施例，本发明所述组合物包括相互协同作用量的组分a)和b)。
根据另一实施例，a∶b的重量比从大约1∶1至1∶200，优选为从大约1∶20至1∶150。
根据另一实施例，本发明所述组合物包括总量从大约10至50mg的组分a)，优选为20至40mg，更优选为大约31.4mg，以及总量从大约0.5至5克的组分b)，优选为从1至4克，更优选为大约1.0克。
根据另一实施例，本发明所述组合物包括31.4mg脱氢皮质(甾)醇间磺基苯甲酸钠盐和1.0克5-ASA。
根据另一实施例，本发明所述组合物用于治疗炎症性肠病，尤其是溃疡性结肠炎或克罗恩氏病。
根据另一方面，本发明涉及使用脱氢皮质(甾)醇间磺基苯甲酸类化合物或其制药学可接受的盐，优选为脱氢皮质(甾)醇间磺基苯甲酸钠盐，与5-ASA、其衍生物或制药学可接受的盐一起使用，用来同时地、独立地或按顺序地进行治疗。
根据另一方面，本发明涉及使用脱氢皮质(甾)醇间磺基苯甲酸类化合物或其制药学可接受的盐，优选为脱氢皮质(甾)醇间磺基苯甲酸钠盐，与5-ASA、其衍生物或制药学可接受的盐相配合的使用，用于进行制备稳定的粉末、颗粒、灌肠剂、悬浮剂、泡沫剂、口服剂型，优选为用于重构灌肠剂的料粒。
根据另一方面，本发明涉及制备根据本发明所述组合物的工艺，包括将a)脱氢皮质(甾)醇间磺基苯甲酸类化合物或其制药学可接受的盐，优选为脱氢皮质(甾)醇间磺基苯甲酸钠盐与b)5-ASA、其衍生物或其制药学可接受的盐相结合的步骤，任意其它制备成粉末、颗粒、灌肠剂、泡沫剂、口服剂型、立即释放剂型、延迟释放剂型、或持续释放剂型的步骤。
根据一种实施例，本发明所述工艺包括通过在包含所述组分a)和b)的颗粒中加入水来重构灌肠剂的步骤。
具体实施方式
本发明基于出乎意料的发现a)脱氢皮质(甾)醇间磺基苯甲酸类化合物(PMSB)和b)5-ASA、其衍生物或制药学可接受的盐相结合提供的组合物，相比于仅包含a)PMSB的现有技术组合物，在水中更加稳定。本发明尤其有利于治疗炎症性肠病，如溃疡性结肠炎或克罗恩氏病。
由于用于治疗IBD的药物需要给药至受伤区域，必须将混合物局部给药至直肠或下肠道，即通过使用灌肠剂或泡沫剂。然而，PMSB和5-ASA通常分别在水介质中制备剂型，通常变得快速降解，这导致产品治疗效力的降低。因此，现在可以通过使用a)和b)的混合物来提供保持不变的剂型，或者为了储存目的或增加组合物一旦给药进入人体后的稳定性。
相似地，口服剂型经过胃部穿过消化道，并且通常被制备剂型以使药物在通过胃部以后释放。这避免了5-ASA的溃疡性作用，但是也引导药物输送至肠道受伤部分。因此，使用接触胃液时保持稳定的组合物是有利的。
更普遍地，本发明所述组合物对于在制剂过程中需要加入水的任意剂型是有用的，如传统颗粒。
根据一种实施例，本发明所述组合物可以实质上没有缓冲液。尽管现有技术通常需要缓冲液以确保在给药时间内组合物的稳定性，然而出乎意料的发现，本发明含有PMSB和5-ASA的组合物，例如重构成含有两种活性组分的颗粒，甚至在pH值低至4.5时是稳定的。不再需要使用醋酸盐缓冲液(pH值4.5～4.8)。另外，还发现使用这些缓冲液实际上增加了所述活性组分的降解，实施例中提供了稳定性测试。术语“实质上没有”指的是本发明方面的所述组合物可以实际上和现实上可行的不含缓冲液。
第一组分a)是脱氢皮质(甾)醇间磺基苯甲酸类化合物或其制药学可接受的盐。在本申请中，所述术语“PMSB”指的是脱氢皮质(甾)醇间磺基苯甲酸类化合物以及任意其制药学可接受的盐。例如脱氢皮质(甾)醇间磺基苯甲酸类化合物可以优选地是钠盐。
一般情况下，31.4mg的PMSB钠盐相当于20mg的脱氢皮质(甾)醇游离碱。因此，根据本发明所述的组合物含有PMSB或其制药学可接受的盐的量相对于大约6至32mg、优选为大约13至26mg、并且更优选为大约20mg脱氢皮质(甾)醇游离碱。
本申请中，我们针对含量和比例提及基于PBMS的重量。
5-ASA组分b)可以是其盐或金属络合物的形式，也包含在本发明混合物中。
盐通过与酸反应制备，例如诸如氢氟酸、氢氯酸、氢溴酸、氢碘酸之类的氢卤酸，硫酸，磷酸，硝酸，或诸如醋酸、苯甲酸、肉桂酸、草酸、蚁酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、甲基磺酸、水杨酸、对氨基水杨酸和1，2-萘二磺酸之类的有机酸。
金属络合物通过基础有机分子与无机或有机金属盐制备，例如诸如钙和镁的第二主族金属、诸如铝、锡、铅的第三和第四主族金属、以及诸如铬、锰、铁、钴、镍、铜和锌的第一至第八副族金属的卤化物、硝酸盐、硫酸盐、磷酸盐、醋酸盐、三氟乙酸盐、三氯乙酸盐、丙酸盐、酒石酸盐、磺酸盐、水杨酸盐、苯甲酸盐，
活性组分b)的衍生物也可以被使用。例如任意含有5-ASA的药物可以被用于本发明，例如如下非限制性的举例：异普沙拉嗪、巴沙拉嗪、柳氮磺吡啶、柳氮比林、柳氮磺吡啶、奥沙拉嗪或美沙拉嗪、氧化衍生物、前体药物等，或者其混合物。一般情况下，纯的5-氨基水杨酸和脱氢皮质(甾)醇的间磺基苯甲酸钠盐(PMSB)被使用，其它活性组分如治疗有效的药物可以加入。
本发明还基于出乎意料的发现含有a)脱氢皮质(甾)醇间磺基苯甲酸钠盐(PMSB)或一种其制药学可接受的盐以及b)5-氨基水杨酸(5-ASA)的组合物提供相互协同的治疗作用。所述组合物的协同效应在如下事实中可明显看出：组分a)和b)的组合物的治疗效果大于任一活性组分单独使用或与基于单独组分活性相配合的任一添加剂活性。这在实例1中被阐释。
当脱氢皮质(甾)醇或任意一种脱氢皮质(甾)醇衍生物或其制药学可用的盐与组分b)、其衍生物或制药学可接受的盐相配合的情况下，它的协同效果与PMSB不同。脱氢皮质(甾)醇衍生物或其制药学可接受的盐是甲基强的松龙、甲基强的松龙醋酸酯、甲基强的松龙琥珀酸钠、脱氢皮质(甾)醇醋酸酯或脱氢皮质(甾)醇磷酸钠。
一般情况下，大约比例(重量比)的组分a)∶b)是能够产生协同效应的比例。所述协同尤其在例如比例从大约1∶1至大约1∶200、优选为从大约1∶20至大约1∶150被观察到。
例如，所述组分可以以从大约1∶1至大约1∶200、大约1∶20至大约1∶150、或大约1∶20至大约1∶50、或大约1∶100至大约1∶150的比例被提供。
根据本发明所述的具有协同作用的组合物可以是，例如粉末、颗粒、灌肠剂、片剂、口服剂型、立即释放剂型、持续释放剂型或泡沫剂的形式，并且完全依赖于所选择的给药的方式。一般情况下，泡沫剂、悬浮剂和灌肠剂被选择进行对结肠局部使用，而片剂被用于口服给药。
根据本发明另一实施例，组分a)和b)代表协同作用的药剂，并且被同时、分别、或相继使用进行治疗炎症性肠病，如溃疡性结肠炎或克罗恩氏病。例如，服用PMSB片剂和美沙拉嗪灌肠剂给药在恰当的比例的情况下同时进行，能够得到所述协同效应，
一旦所述组分被提供，它们可以同时、独立地、或相继服用，以得到所述协同效应。例如，含有5-ASA和PMSB的混合物可以被服用、或者在5-ASA灌肠剂给药之前服用延迟释放的脱氢皮质(甾)醇片剂。
本发明所述药物组合物还可以含有任意制药学可接受的辅料或其混合物。传统的制药学辅料包括用于剂型的那些物质，例如，增粘剂、润滑剂、助流剂、稀释剂、粘结剂、崩解剂、载体、着色剂、防腐剂、渗透剂、或药皮材料。
制药学可接受的辅料的例子包括但不限于：乳糖、葡萄糖结合剂、糊精、右旋糖、甘露醇、磷酸二钙、木糖醇、糖、蔗糖、玉米淀粉、水解淀粉(麦芽糊精)、改性玉米淀粉、玉蜀黍淀粉、干淀粉、羟基乙酸淀粉钠、甘露醇、山梨糖醇、二氧化硅、微晶纤维素、交联甲羧纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、羟丙基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、烷基纤维素如甲基纤维素或乙基纤维素、白明胶、交联聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁、硬质酰醇富马酸钠、聚乙二醇、十八酸、氢化植物油、山嵛酸甘油酯和滑石、胶体二氧化硅、磷酸三钙、及其混合物。适用的渗透剂包括氯化钠和二甲基亚砜。
增粘剂有助于引入到灌肠剂组合物中。由于特定类型的剂型被准备用于局部使用，增粘剂为被给予的悬浮剂提供合适的凝胶性能，以使其保持在直肠或结肠上部。这种辅料的例子包括胶，例如阿拉伯胶、长角豆胶、琼脂胶、黄原胶、瓜尔豆胶、糊精、木糖醇、赤藻糖醇、黄芪胶、果糖、山梨酸、泊洛沙姆、卡拉胶、乙二胺四乙酸或纤维素衍生物，如羧甲基纤维素或羟丙基甲基纤维素。瓜尔豆胶尤其是有效，根据另一优选实施例，所述瓜尔豆胶颗粒尺寸为至少75％的瓜尔豆胶颗粒小于74μm。
增粘剂的类型和用量可以通过在制备灌肠剂过程中能够阻止重构之后的粉末或颗粒沉降的方式中进行选择。例如为了得到粘滞悬液形式的灌肠剂，1至1.75％重量浓度的增粘剂可以被使用。或者，例如为了制备胶体形状的灌肠剂，2％浓度的增粘剂被使用。
例如，片剂剂型可以含有作为辅料的、任意制药学可用的润滑剂、粘结剂、崩解剂、稀释剂、载体、任意防腐剂或其混合物。
例如，为了阻止微生物的滋生，泡沫剂和灌肠剂还可以含有防腐剂。
为了增加乳液/悬浮液、泡沫增强剂、粘膜粘着剂或缓冲试剂，和任意其它对于本领域技术人员来讲可用的添加剂的稳定，泡沫剂可以含有乳化剂以改善气体推进剂和增稠剂的溶解性。
其它辅料被《药物辅料手册(Handbook of Pharmaceutical excipients)》，1994年第2版，美国制药协会，华盛顿，ISBN 091730668，Wade A.、WellerPJ.主编。
另一个目的是提供制备所述组合物的方法和本发明套装，这一技术对本领域技术任意来讲是可用的。
一种工艺一般包括将组分a)和b)以恰当的量相结合。
考虑到一套套装部分的情况下，组分a)和b)可以如下方式相结合，它们一起被出售，但是保持在分别独立的容器中，附有给病人的书面使用说明。使用说明可以包括组分a)和b)持续的、按顺序的或分别给药的规定。使用说明还可以包括两种独立的组分混合进最终给药剂型的规定。因此，在本发明的范围内，任意组分a)和b)可以是独立地为粉末、灌肠剂、泡沫剂、口服剂型、立即释放剂型、片剂、或持续释放剂型。
根据另一实施例，组分a)和b)一起制备剂型，并与瓶子和给病人的书面使用说明相结合，以重构成备用的灌肠剂。
例如，特定的一套套装组分或本发明范围内的组合物将是相同的市售产品剂型，配有盛装含有PMSB和5-ASA的颗粒的第一容器，第二容器例如空瓶和给病人的、教给他们如何将颗粒在水介质中混合以重构灌肠剂的书面使用说明。或者，瓶子可以已经盛装满水，并与一份指示相结合，所述的指示给病人提供通过将颗粒加入盛有水的瓶子中来重构灌肠剂的说明。根据另一实施例，所述瓶子可以盛装含有组分a)和b)的颗粒，并与一份指示相结合，所述的指示给病人提供通过将水加入盛有颗粒的瓶子中来重构灌肠剂的说明。
为了制备本发明所述组合物，当组分a)和b)相结合，一般工艺可选地包括另外的步骤：调节结构以符合粉末、颗粒、灌肠剂、泡沫剂、片剂、口服剂型、立即释放剂型、或持续释放剂型的剂型。例如，本发明范围内的灌肠剂通过含有PMSB和5-ASA的颗粒加入到水中被重构。
灌肠剂可以通过传统技术制备，通过将独立地颗粒或粉末形式的组分a)和b)相联合制备悬浮液。例如，本发明灌肠剂可以通过将含有组分a)的灌肠剂和含有组分b)的另一种灌肠剂相混合而产生，或通过将颗粒或粉末形式的组分a)和b)在水介质中相混合而产生。本发明范围内的灌肠剂还可以重构自含有PMSB和5-ASA的颗粒加入到水中。
片剂可以通过将组分a)和b)的颗粒以恰当的量相结合、以及最终的与额外的辅料颗粒的混合物进一步挤压被制备成立即或持续释放片剂。
泡沫剂制备工艺可以包括第一步骤：包括将组分a)和b)或还与其它适用于泡沫剂组合物的辅料相混合。所得混合物接下来可以被加压。
所述新型的组合物或套装可以给予患有IBD的病人，如溃疡性结肠炎或克罗恩氏病。恰当的剂量应当取决于疾病的严重程度和考虑的剂型，例如，如果本发明组合物作为具有长时间有效的持续缓释剂型被给药，或者组分的量可以相应地装药。
下述实例仅仅列举了本发明的几种实施例，并不解释为对本发明范围的限制。
实例
实例1
TNBS结肠炎的诱发，和5-ASA、PMSB以及5-ASA和PMSB的具有协同 效应混合物的给药之后在结肠炎中的宏观组织损伤的评估。
根据政府指南，在认可的机构中进行动物实验，动物为每个笼子内装五个，并且可自由使用标准鼠饲料和自来水。
结肠炎的诱发在6周龄的C57b16鼠上进行。它们在接受TNBS(三硝基苯磺酸)(40μl，150mg/kg)溶于0.9％NaCl和100％乙醇的1∶1混合物中进行直肠给药前，进行麻醉90～120分钟。控制鼠接受0.9％NaCl和100％乙醇的1∶1混合物或使用相同技术接受生理盐水。在TNBS给药4天后动物被杀死。5-ASA以及类固醇的抗炎效果通过每天将这些化合物由直肠途径给药进行评估，最终给药体积为50μl，结肠炎诱发前的头3天以及所有实验过程中(结肠炎诱发后的4天)给药。5-ASA的剂量为0.5mg(50μl，1g/100ml供应物)、65mM，PMSB的剂量为2.34mg/kg/天。
考虑到鼠的脱氢皮质(甾)醇或其衍生物的可能被给药剂量比人类病人更多，一般情况下，是5倍的量，因此，本实例中明确地举例说明根据本发明的具有协同效应的组合物。
结肠炎的宏观评定由两个调查者随机进行。每个鼠的结肠在解剖显微镜(放大倍数，×5)下被检验，以根据Wallace标准评估宏观组织损伤。基于反应炎症的特征，如充血、肠变厚、和溃疡面积，宏观组织损伤得分范围在从0到10之间。Wallace标准定义如下。0分代表不存在炎症，1分为充血而没有溃疡，2分为充血并带有粘膜增厚，没有溃疡，3分代表溃疡但没有结肠壁增厚，4分代表两处或以上溃疡或发炎处，5分代表两处或以上超过1cm范围的溃疡和发炎处，从6分到10分代表溃疡或炎症处从2增至6cm。
结果显示，通过提供协同效应的PMSB与5-ASA的混合物治疗的结肠炎鼠中发现组织损伤程度降低。事实上，仅使用PMSB进行治疗的组(P组)的Wallace评分为1.83，使用5-ASA进行治疗的组(A组)为1.25，使用两种产品的具有协同效应混合物进行治疗的组(A+P组)为0.5。未治疗鼠的对照组得分仅为3.4。
这些结果转换为作用百分比，相比于未治疗(对照组)鼠的Wallace得分。Wallace得分3.4因此代表作用百分比为0％，得分为0(无组织损伤)代表100％作用。根据本实验，A组显示作用百分比为63％，P组为46％，A+P组为85％。混合物中活性组分的作用可以根据Colby公式进行计算预测，并且作用的比较被观察到。
Colby公式为E＝X+Y-(X×Y)/100，其中，E为当活性组分5-ASA和脱氢皮质(甾)醇PMSB被混合使用时预测的作用率，单位为％。X为当活性组分5-ASA单独使用时的作用率，表示为未治疗对照的％。它是A组的得到的Wallace分数转换的作用率。Y为当活性组分PMSB单独使用时的作用率，表示为未治疗对照的％。它是P组的得到的Wallace分数转换的作用率。
在本案中，对于5-ASA与PMSB混合物，预期作用率为63+46-(63*46/100)＝80％，这一预测值远低于使用具有协同效应混合物治疗的测试结果。
实例2
美沙拉嗪和脱氢皮质(甾)醇间磺基苯甲酸类化合物(PMSB)的相容性被计算。下述混合物被测试：
1.PMSB和5-ASA干燥粉末混合物；
2.PMSB溶于100ml水；
3.PMSB和5-ASA溶于100ml水中的混合物；以及
4.PMSB和5-ASA溶于100ml水中，并使用醋酸盐缓冲液的混合物。
所述制剂的稳定性在25℃/60％RH或40℃/75％RH条件下随着降解被观察，但在所有情况下，最多为1或3个月。PMSB单独存在水中的稳定性被在一个月室温条件下的计算所替换。在几个期间内(2天、7天、1或3个月)所述测试样品通过测试PMSB的量及其相关物质的存在被分析，根据欧洲药典标准，所述测试通过色谱进行。
产品规格设置为31.4mg±5％PMSB，因此所有PMSB含量小于29.8mg的测试样品被认为是不稳定的。另外，产品规格被设置含有低于2％的杂质。当任意一个其它参数超出所要求的规格，检测终止，所得到的结果见表I。
表I：样品中PMSB含量(单位mg)和/或总的杂质(单位％)
Figure BPA00001515830100121
稳定性研究的结果明确地阐述了API的干燥粉末混合物均可以至少稳定3个月，PMSB溶于水中与5-ASA相结合的制剂提供了高的改进的稳定性，相比于PMSB溶于水中的制剂。
实例3
一种根据本发明的制剂，可以通过1％(w/w)的PMSB与31％(w/w)的5-ASA、2％(w/w)的交聚维酮(崩解剂)、38％(w/w)的瓜尔豆胶(增粘剂)以及28％(w/w)的NaCl(渗透剂)一起制粒进行制备，所述用量基于最终颗粒的总重量。本实例中颗粒被加入到100ml水中重构成备用的灌肠剂。

Claims (17)

1.一种药物组合物，包括：
a.脱氢皮质(甾)醇间磺基苯甲酸类化合物(PMSB)或其制药学可接受的盐，优选为脱氢皮质(甾)醇间磺基苯甲酸钠盐；和
b.5-ASA，其衍生物或制药学可接受的盐。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，剂型为粉末、颗粒或悬浮剂，优选为以片剂、灌肠剂、泡沫剂、口服剂型、立即释放剂型、延迟释放剂型或持续释放剂型使用。
3.根据权利要求1或2所述的药物组合物，适用于直肠给药。
4.根据权利要求1所述的药物组合物，包括PMSB以及5-ASA、其衍生物或制药学可接受的盐的混合物为固体药物剂型，优选为重构为灌肠剂。
5.根据权利要求1至3中任意一项所述的药物组合物，实质上不含有缓冲液。
6.根据权利要求1至5中任意一项所述的药物组合物，还包括增粘剂，优选为重量百分比含量从大约0.05至2.5％，更优选为重量百分比含量从大约1至1.75％。
7.根据权利要求6所述的药物组合物，其中所述增粘剂选自阿拉伯胶、长角豆胶、琼脂胶、黄原胶、瓜尔豆胶、糊精、木糖醇、赤藻糖醇、黄芪胶、果糖、山梨酸、泊洛沙姆、卡拉胶、乙二胺四乙酸、纤维素衍生物、羧甲基纤维素或羟丙基甲基纤维素，并优选为瓜尔豆胶。
8.一种用于重构为灌肠剂的组合物，包括：
(i)脱氢皮质(甾)醇间磺基苯甲酸类化合物(PMSB)，和5-ASA、其衍生物或制药学可接受的盐；优选为脱氢皮质(甾)醇间磺基苯甲酸钠盐，为颗粒的形态；
(ii)瓶子，
用于作为复合制剂进行同时地、独立地或按顺序地治疗使用。
9.根据权利要求8所述组合物，其中，组分(ii)为空的，填充有水或填充颗粒有(i)。
10.根据权利要求1至9中任意一项所述的组合物，其特征在于，所述组合物包括具有相互协调作用量的组分a)和b)。
11.根据权利要求1至10中任意一项所述的组合物，其特征在于，a∶b的重量比为从大约1∶1至大约1∶200，优选为从大约1∶20至大约1∶150。
12.根据权利要求1至11中任意一项所述的组合物，其特征在于，所述组合物包括总量为从大约10mg至50mg的组分a)优选为20至40mg，更优选为大约31.4mg；以及总量从大约0.5至5克的组分b)，优选为从大约1至4克，更优选为大约1克。
13.根据权利要求1至12中任意一项所述的组合物，用于治疗炎症性肠病，尤其是溃疡性结肠炎或克罗恩氏病。
14.脱氢皮质(甾)醇间磺基苯甲酸类化合物或其制药学可接受的盐，优选为脱氢皮质(甾)醇间磺基苯甲酸钠盐，同时地、独立地或按顺序地与5-ASA、其衍生物或制药学可接受的盐一起用于治疗。
15.脱氢皮质(甾)醇间磺基苯甲酸类化合物(PMSB)或其制药学可接受的盐，优选为脱氢皮质(甾)醇间磺基苯甲酸钠盐，与5-ASA、其衍生物或制药学可接受的盐相配合的应用，用于制备稳定的粉末、颗粒、灌肠剂、悬浮剂、泡沫剂、口服剂型、立即释放剂型、延迟释放剂型或持续释放剂型，优选为用于重构为灌肠剂的颗粒。
16.一种制备根据权利要求1至13中任意一项所述组合物的工艺，包括将a)脱氢皮质(甾)醇间磺基苯甲酸类化合物(PMSB)或其制药学可接受的盐，优选为脱氢皮质(甾)醇间磺基苯甲酸钠盐，与b)5-ASA、其衍生物或制药学可接受的盐相组合的步骤，还可以包括另外的调整成为粉末、颗粒、灌肠剂、悬浮剂、泡沫剂、口服剂型、立即释放剂型、延迟释放剂型、或持续释放剂型的步骤。
17.根据权利要求16所述的工艺，包括通过将水加入到含有组分a)和b)的颗粒中重构灌肠剂的步骤。
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