CN102558824A - 聚乙二醇磷（膦）酸二氢酯修饰的纳米磷酸钙及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开的是聚乙二醇磷(膦)酸二氢酯修饰的纳米磷酸钙，该磷酸钙能在水或/和有机溶剂中形成稳定的胶体，且其宽角X-射线衍射显示有羟基磷灰石特征的衍射组峰，或显示有无定形磷酸钙的一个宽的弥散峰。本发明还公开了制备上述聚乙二醇磷(膦)酸二氢酯修饰的纳米磷酸钙的方法。本发明所用的聚乙二醇磷(膦)酸二氢酯由于是在制备纳米磷酸钙的过程中加入的，当其接枝在纳米磷酸钙外表面后，既能有效降低纳米磷酸钙颗粒的界面能，使之在水相、有机相或水和有机的混合相中达到纳米级的分散，还可以提高其在聚合物中的两相相互作用，不仅为骨修复、骨组织工程提供了一种较为理想的修复材料，且其制备方法简单、成熟，节能，易于推广应用。

Description

聚乙二醇磷(膦)酸二氢酯修饰的纳米磷酸钙及其制备方法

技术领域

本发明属于纳米磷酸钙及其制备技术领域，具体涉及一种聚乙二醇磷(膦)酸二氢酯修饰的纳米磷酸钙及其制备方法，该磷酸钙是指纳米羟基磷灰石或纳米无定形磷酸钙。 

背景技术

磷酸钙为生物陶瓷，通常包括羟基磷灰石，磷酸三钙和无定形磷酸钙。一般情况下，采用湿化学法(在水或/和有机溶剂中)合成磷酸钙陶瓷时，常常得到的是羟基磷灰石，因为羟基磷灰石在pH＞6的环境中是最稳定的磷酸钙陶瓷。 

羟基磷灰石(HA)是骨和牙齿的主要无机成分，具有优异的生物相容性和生物活性，是一类最重要的生物陶瓷材料，在骨修复材料、骨组织工程材料中得到越来越广泛的应用。 

羟基磷灰石(HA)常作为粉体材料使用，因此，该粉体的粒径、分布及表面性质与其最终形成的骨修复材料的性能具有密切联系。与微米级的粉体相比，纳米羟基磷灰石(nHA)与人体自身的骨结构更为相似，具有更好的骨诱导性能、可吸附更多的成骨细胞和蛋白的性能以及更好的力学性能(Webster TJ，Siegel RW，Bizios R.Biomaterials，1999，20(13)：1221-1227)。但是由于纳米颗粒具有很大的比表面积和表面自由能，所以常常会发生团聚。据报道(Balasundaram G，Sato M，Webster TJ.Biomaterials，2006，27：2798-2805)，纳米羟基磷灰石常常会从几个纳米团聚为几十微米，并最终丧失其作为纳米材料的特有性质。 

现有文献采用了以下几种方法来克服纳米粒子在使用过程中的团聚问题。第一种方法是原位复合法(Hu QL，Li BQ，Wang M，Shen JC.Biomaterials，2004，25：779-785；Kikuchi M，Itoh S，et al.Biomaterials，2001，22：1705-1711)。这种方法因是直接生成复合材料，虽不存在分散的问题，但复合材料中的纳米羟基磷灰石与高分子基体材料间相容性差，纳米颗粒的高界面能并没有消失，因此在后期加工过程中仍然会逐渐发生团聚。第二种方法为溶液共混法(Wang XJ，Li YB，Wei J，et al.Biomaterials，2002，23：4787-4791；Hong ZK，Zhang PB，He CL，et al.Biomaterials，2005，26：6296-6304；Zhou SB， Zheng XT，Yu XJ，et al.Chem.Mater.，2007，19：247-253)。该方法是首先将纳米粒子分散在有机溶剂中，然后将有机高分子溶于溶剂中，再浇注成膜或者共沉淀热压成膜得复合材料。同样，纳米羟基磷灰石与聚合物之间的高界面能并没有得到改善，仍然易发生团聚。为了解决nHA与聚合物之间的相容性，第三个方法是在nHA表面接枝有机基团，形成有机-无机杂化的纳米粒子(Tanaka H，Yasukawa A，Kandori K，et al.Langmuir，1997，13：821-826；Tanaka H，Watanabe T，Chikazawa M，et al.J Colloid Interface Sci，1998，206：205-211；Tanaka H，Watanabe T，Chikazawa M，et al.J Colloid Interface Sci，1999，214：31-37；Qiu XY，Hong ZK，Hu JL，et al.Biomacromolecules，2005，6：1193-1199)。该接枝的有机基团虽能有效降低nHA界面能，具有抑制团聚作用，提高nHA在有机溶剂中的稳定性，但因所使用的纳米羟基磷灰石在改性之前就已经发生了团聚，接枝有机基团只能在一定程度上减弱其团聚，并不能使纳米羟基磷灰石达到纳米级的分散。总之，到目前为止，纳米羟基磷灰石的团聚问题以及其与聚合物之间的相容性问题仍未得到有效的解决。 

无定形磷酸钙(ACP)是在采用湿化学法合成羟基磷灰石时发现的一种磷酸钙的无定形中间相。该ACP具有其他磷酸钙无可比拟的优点：它的骨传导性以及成骨细胞黏附性能比羟基磷灰石还要好(Balasundaram G，Sato M，Webster TJ.Biomaterials，2006，27(14)：2798-2805)；它的生物降解速率比可降解的磷酸三钙还要高(Tadic D，Peters F，Epple M.Biomaterials，2002，23：2553-2559)，目前人们正在将其应用于生物医学领域，并已成为材料学界、生物学界和医学界研究的热点之一。但遗憾的是该无定形中间相只能短暂地存在于湿化学法合成HA的过程中，很难在水溶液中稳定存在；其次无定形磷酸钙很容易结晶形成HA，失去其作为无定形中间相特有的性质。 

发明内容

本发明的目的是针对现有技术存在的缺陷，提供一种在水和/或有机溶剂中能良好分散的聚乙二醇磷(膦)酸二氢酯修饰的纳米磷酸钙，包括纳米羟基磷灰石或纳米无定形磷酸钙。 

本发明的另一目的是提供一种上述聚乙二醇磷(膦)酸二氢酯修饰的磷酸钙的制备方法。 

本发明人仔细研究了现有的羟基磷灰石表面改性技术，发现几乎所有的改性技术都是先合成HA，再改性，因此本发明人逆向思维，在合成纳米羟基磷灰石的过程中将链端含有能够和钙离子结合(在碱性条件)的磷酸二氢根[-OPO(OH)₂]或者膦酸二氢 根[-PO(OH)₂]基团的聚乙二醇磷(膦)酸二氢酯加入HA的前驱物中，合成的同时对其进行表面修饰，不仅获得了可高度分散的纳米羟基磷灰石胶体，且还可通过水和有机溶剂的不同混合比例控制所得到的纳米羟基磷灰石的结晶度，甚至能得到无定形磷酸钙。因此，本发明提供的用聚乙二醇磷(膦)酸二氢酯修饰的纳米磷酸钙，包括纳米羟基磷灰石或无定形磷酸钙，其特征在于该纳米羟基磷灰石或无定形磷酸钙能在水或/和有机溶剂中形成稳定的胶体，修饰用的聚乙二醇磷(膦)酸二氢酯的结构通式为： 

或者 

其中R₁为CH₃CH₂O-、HO-、H₂N-或HOOC-中的任一种；R₂为-CH₂CH₂-或-CH₂CH₂O-；n为2～200的正整数，优选3～50的正整数。 

上述有机溶剂为甲醇、乙醇、四氢呋喃、二氧六环、丙酮、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、氯仿或二氯甲烷中的任一种，但不仅限于这些有机溶剂。 

本发明提供的上述聚乙二醇磷(膦)酸二氢酯修饰的纳米磷酸钙的制备方法，其特征在于该方法的工艺步骤和条件如下： 

1)先将聚乙二醇磷(膦)酸二氢酯0.58～36.46重量份和磷酸或可溶性磷酸盐0.06～4.25重量份溶解在25～1000重量份的第一溶剂中，用碱将pH值调至6～12，得A液； 

2)将可溶性钙盐0.44～22.96重量份溶解在5～500重量份的第二溶剂中，用碱将pH值调至6～12，得B液； 

3)在室温和搅拌下，将B液逐渐加入到A液中，加完后使反应混合液的pH值为6～12，然后超声振荡15～60分钟，再于40～80℃下陈化3～6小时； 

4)先将所得溶胶离心分离，然后用第三溶剂洗涤、干燥即得聚乙二醇磷(膦)酸二氢酯修饰的纳米磷酸钙。 

以上方法中所用的聚乙二醇磷(膦)酸二氢酯的结构通式为： 

或者 

其中R₁为CH₃CH₂O-、HO-、H₂N-或HOOC-中的任一种；R₂为-CH₂CH₂-或-CH₂CH₂O-；n为2-200正整数，优选3～50的正整数。 

该聚乙二醇磷(膦)酸二氢酯是由以下方法制备的： 

1)先将2～20摩尔份的磷酰化试剂溶解在第四溶剂中，然后在冰浴和搅拌条件下加入1摩尔份的单端羟基聚乙二醇，并使单端羟基聚乙二醇的用量为第四溶剂重量的9～40％，真空条件下反应3～48小时，用石油醚析出、洗涤，即得聚乙二醇磷酰化中间体； 

2)向上述聚乙二醇磷酰化中间体中加入5～30摩尔份的水，在25～70℃反应0.5～5小时，减压蒸干，乙醚洗涤后，用氯仿洗涤或硅胶层析柱分离，即得结构通式为(I)的聚乙二醇磷酸二氢酯，或 

1)先将1摩尔份双端羧基聚乙二醇溶于第五溶剂中，并使双端羧基聚乙二醇的用量为第五溶剂重量的10～30％，然后依次加入1.05～1.20摩尔份的N-羟基丁二酰亚胺和1.05～1.20摩尔份的二环己基碳二亚胺，于室温下反应12～24小时，滤出沉淀二环己基脲，得A液； 

2)将0.2～0.5摩尔份的氨乙基磷酸或氨乙基膦酸溶于水中，水与第1)步中第五溶剂的质量比为0.5∶1～1∶1，然后加入以氨乙基磷(膦)酸摩尔份计2倍的NaHCO₃，得B液； 

3)将B液加入A液中室温反应8～12小时，然后减压蒸干，用氯仿洗涤，所得产物再溶于水后，调pH值为2～3.5，再次减压蒸干，用氯仿溶解，滤去钠盐，减压干燥，即得结构通式为(II)的聚乙二醇磷(膦)酸二氢酯。 

该方法中所用的端羟基聚乙二醇为聚乙二醇单乙醚、聚乙二醇单乙酸酯、单胺基聚乙二醇或单羧基聚乙二醇中的任一种。所用的磷酰化试剂为三氯氧磷、聚磷酸、焦磷酸或五氧化二磷中的任一种，且当磷酰化试剂为聚磷酸时，反应条件为常温常压， 并可不使用溶剂，其余工艺条件相同。所用的第四溶剂为氯仿、二氯甲烷、四氢呋喃或二氧六环的任一种；所用的第五溶剂为四氢呋喃、二氧六环或N，N-二甲基甲酰胺中的任一种。 

以上制备聚乙二醇磷(膦)酸二氢酯修饰的纳米磷酸钙的方法中所用的可溶性钙盐为硝酸钙、氯化钙、溴化钙、硫酸钙、氧化钙或氢氧化钙中的任一种，且当可溶性钙盐为氧化钙和氢氧化钙时，A液和B液均不用调节pH值；所用的可溶性磷酸盐为磷酸二氢铵、磷酸氢二铵、磷酸铵、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸钠、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾、磷酸钾或磷酸二氢钙中的任一种；所用的第一溶剂为水或水和甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、丙酮、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺或二甲基亚砜中的任一种所组成的混合溶剂，混合溶剂中水的重量含量≥10％；第二溶剂为水、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、丙酮、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺或二甲基亚砜中的至少一种；所用的第三溶剂为水、甲醇、乙醇或丙酮中的至少一种。调节反应体系pH值所用的碱为氨水、氢氧化钠或氢氧化钾。 

本发明与现有技术相比，具有以下积极效果： 

1、由于本发明采用的改性剂——聚乙二醇磷(膦)酸二氢酯为两亲性聚合物，其分子链一端含有能够与羟基磷灰石或无定形磷酸钙中的钙结合的磷(膦)酸二氢根基团，另一端有能够与高分子聚合物发生相互作用的聚乙二醇长链，加之该改性剂又是在制备纳米磷酸钙的过程中加入的，因而当其接枝在纳米磷酸钙外表面(见图1)后，既能有效降低纳米磷酸钙颗粒的界面能，真正达到纳米级的分散，使所制备的纳米磷酸钙不但可分散在水相，也可分散在有机相或水和有机的混合相中，还可以提高纳米磷酸钙在聚合物中的两相相互作用，为骨修复、骨组织工程领域提供一种较为理想的修复材料。 

2、由于本发明提供的制备方法可以在合成过程中，很容易通过调节混合溶剂中有机溶剂/水的不同比例来获得不结晶的无定形磷酸钙，当用聚乙二醇磷(膦)酸二氢酯对其进行修饰后，聚乙二醇磷(膦)酸二氢酯就会牢固的结合在其颗粒表面，产生了空间位阻作用，因而可使纳米无定形磷酸钙很难重排形成结晶结构的纳米羟基磷灰石，当其分散在水中其无定形结构能够保持至少一周，当其分散在有机溶剂中其无定形结构至少能保持三个月，而作为粉体保存时，其无定形结构能够保持至少一年。这种能长期保持无定形结构的磷酸钙为其应用提供了可能，加之其表面的聚乙二醇磷(膦)酸二氢酯改性剂同样可以改善其在聚合物中的分散，从而可获得比纳米羟基磷灰石降 解更快、生物活性更好的骨修复材料。 

3、本发明提供的制备方法简单、成熟，反应温度低，节能，易于推广应用。 

附图说明

图1为本发明用聚乙二醇磷(膦)酸二氢酯修饰的纳米磷酸钙的结构示意图。图中纳米磷酸钙颗粒外周为聚乙二醇链，该链来自于修饰用的聚乙二醇磷(膦)酸二氢酯。 

图2为本发明实施例33-36单羟基聚乙二醇磷酸二氢酯修饰的纳米羟基磷灰石或无定形磷酸钙的红外光谱图。 

图3为本发明实施例33-36单羟基聚乙二醇磷酸二氢酯修饰的纳米羟基磷灰石或无定形磷酸钙的X-射线衍射图。 

图4为本发明实施例33-36单羟基聚乙二醇磷酸二氢酯修饰的纳米羟基磷灰石或无定形磷酸钙的粒径分布图。 

具体实施方式

下面给出实施例以对本发明进行具体描述，但值得指出的是以下实施例只用于对本发明进行进一步说明，不能理解为对本发明保护范围的限制，该领域的技术熟练人员根据上述本发明内容对本发明作出的一些非本质的改进和调整仍属于本发明的保护范围。 

实施例1～15 

这部分实施例制备的是结构通式为(I)的聚乙二醇磷酸二氢酯。其中各实施例所用配方组份详见表1。整个反应过程分为两个阶段，第一阶段为单端羟基聚乙二醇(PEG)同磷酰化试剂反应生成聚乙二醇磷酰化中间体，第二阶段为聚乙二醇磷酰化中间体在H₂O存在下的水解反应。当磷酰化试剂为三氯氧磷、焦磷酸或五氧化二磷中的任一种时，其合成工艺如下：按表1配方取磷酰化试剂溶于第四溶剂中，然后在冰浴和搅拌下将PEG慢慢加入，并使PEG的用量为第四溶剂重量的9～40％，在真空条件下反应，用石油醚析出产物，并用石油醚洗涤3次，得聚乙二醇磷酰化中间体；向所得聚乙二醇磷酰化中间体加入一定量的H₂O，在给定温度下反应一定的时间。当磷酰化试剂为聚磷酸时，反应条件为常温常压，可以使用第四溶剂(如实施例11和14)，也可以不使用第四溶剂(如实施例2和7)，其余工艺参数见表1。 

水解反应完成后，最终产物经减压蒸干、乙醚洗涤后的提纯分为以下几种情况： 当所得产物中含端胺基时，如实施例1、2、7、8、9、12，产物用硅胶层析柱分离，淋洗液为氯仿∶乙酸＝1∶1；当所得产物中不含端胺基，且分子量较低(即n≤6)时，如实施例10，产物用氯仿洗涤并减压干燥；当所得产物中不含端胺基，且分子量较高(即n≥7)时，如实施例3～6、11、13、14、15，产物用硅胶层析柱分离，淋洗液为氯仿∶甲醇＝1∶1。 

实施例16～26 

这部分实施例制备的是结构通式为(II)的聚乙二醇磷(膦)酸二氢酯。其中各实施例所用配方组份详见表2。合成工艺如下：按表2配方取双端羧基聚乙二醇溶于第五溶剂，并使双端羧基聚乙二醇的用量为第五溶剂重量的10～30％，然后依次加入以双端羧基聚乙二醇摩尔量计为1.05～1.20倍的N-羟基丁二酰亚胺(NHS)和二环己基碳二亚胺(DCC)，室温下反应12～24小时，滤出沉淀二环己基脲(DCU)，得A液；再将0.2～0.5摩尔份的氨乙基磷酸或氨乙基膦酸溶于蒸馏水中，并使蒸馏水与第五溶剂溶剂的质量比为0.5∶1～1∶1，然后加入以氨乙基磷酸(或氨乙基膦酸)的摩尔量计2倍的NaHCO₃，搅拌溶解得B液；将B液加入A液中室温反应8～12小时，然后减压蒸干，氯仿洗涤，去除未反应的双端羧基聚乙二醇，所得产物再溶于水，用盐酸或硫酸调pH值为2～3.5，再次减压蒸干，用氯仿溶解，滤去钠盐，减压干燥，即得结构通式为(II)的聚乙二醇磷(膦)酸二氢酯。 

值得说明的是，以下修饰纳米磷酸钙的实施例所用聚乙二醇磷(膦)酸二氢酯的结构分别如下： 

单乙醚 

单胺基 

单羟基 

单羧基 

膦酸酯 

磷酸酯 

实施例27～56 

实施例27～44为聚乙二醇磷酸二氢酯I修饰的纳米羟基磷灰石或无定形磷酸钙的实施例。实施例45～56为聚乙二醇磷(膦)酸二氢酯II修饰的纳米羟基磷灰石或无定形磷酸钙的实施例。每个实施例所用的配方组分详见表3(实施例27～44)和表4(实施例45～56)。每个实施例所使用的聚乙二醇磷(膦)酸二氢酯的重复单元的n值如表3和4所示。具体的合成工艺如下：先将配方量的聚乙二醇磷(膦)酸二氢酯和磷酸或可溶性磷酸盐溶解在配方量的第一溶剂中，用碱将pH值调至规定值，得A液。再将配方量的可溶性钙盐溶解在配方量的第二溶剂中，用碱将pH值调至规定值，得B液，特别地，当实施例31、37、45、54所用的钙盐为氧化钙或氢氧化钙，则A和B液均不用调pH值。然后在室温和搅拌下，将B液逐渐加入到A液中，加完后反应混合液的pH若小于6，则加碱调节pH大于6，再在功率为100W下按表5给定的时间进行超声振荡，超声振荡后按表5所给出的陈化条件进行陈化。最后将所得溶胶经10000转/分以上的转速离心4次后，用表5给出的第三溶剂洗涤、干燥即得聚乙二醇磷(膦)酸二氢酯修饰的纳米羟基磷灰石或无定形磷酸钙。 

由表5可以看出，当A和B的混合液有机溶剂重量百分浓度＜30％时，所得的磷酸钙粉体为纳米羟基磷灰石；当A和B的混合液有机溶剂重量百分浓度≥40％时，所得的磷酸钙粉体为纳米无定形磷酸钙；当A和B的混合液有机溶剂重量百分浓度在30％～40％时，为过渡区域，既可以得到纳米羟基磷灰石(实施例27和43)，又可以得到纳米无定形磷酸钙(实施例44和52)，这主要取决于所用的溶剂体系。因此本发明 可以很方便的通过控制有机溶剂的含量来控制所得产物的结构。 

为了考察本发明所得纳米羟基磷灰石或无定形磷酸钙的综合性能，本发明首先将所得的纳米羟基磷灰石或无定形磷酸钙加入水和/或有机溶剂(包括甲醇、乙醇、四氢呋喃、二氧六环、丙酮、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、氯仿或二氯甲烷)中，搅拌后发现可形成均匀的淡蓝色胶体，放置三个月未见沉淀析出。其次，将所得的纳米磷酸钙粉体再分散于甲醇中，采用激光粒度仪(Malvern ZetaSizer3000HS)测定了样品的粒径，其粒径在40～150nm之间，见表5。其三，本发明还将所得的纳米磷酸钙粉体通过仪器分析证实了其结构。纳米羟基磷灰石典型的红外光谱数据如下：2958cm^-1(-CH₂-，来自于聚乙二醇磷(膦)酸二氢酯)，3564cm^-1(HO-伸缩振动)，3428cm^-1(吸附水的振动)，1096cm^-1、1033cm^-1、959cm^-1(为PO₄ ^3-中P-O伸缩振动)，603cm^-1和564cm^-1(为PO₄ ^3-中P-O弯曲振动)，如图2中实施例33和34的谱图所示。纳米羟基磷灰石在特定的衍射角2θ(°)显示特征的X-射线衍射组峰：26(002晶面)、32(211晶面)、33(112晶面)、34(300晶面)、39(310晶面)、47(222晶面)、50(213晶面)、53(004晶面)，如图3中实施例33和34的谱图所示。而无定形磷酸钙的红外谱图和羟基磷灰石基本一致，只是603cm^-1和564cm^-1(为PO₄ ^3-中P-O弯曲振动)合并为一个单峰，如图2中实施例35和36的谱图所示；X-射线衍射谱只在30°附近显示一个宽的弥散峰，如图3中实施例35和36的谱图所示。 

另外，以实施例33、34、35、36所得的磷酸钙粉体为例(其合成时的有机溶剂含量分别为0％、25％、50％、75％)，进行了红外光谱和X-射线衍射的测定，结果如图2、3所示。图2中位于550-650cm^-1的峰裂分为双峰，则为羟基磷灰石(HA)，如实施例33、34；位于550-650cm^-1的峰不发生裂分，为单峰，说明得到的是无定形磷酸钙(ACP)，如实施例35、36。图3中实施例33、34有明显的衍射峰，说明为羟基磷灰石，其特征的衍射晶面已在图3标注；实施例35、36只在30°附近显示一个宽的弥散峰，说明得到的是无定形磷酸钙。图4为实施例33、34、35、36的产物的粒径分布图，其粒径峰值均小于100nm。 

对比实施例 

选取实施例27，28，30，32，34，40，43，45，49，54，56的配方作对比试验，只是配方中不加聚乙二醇磷(膦)酸二氢酯，其余配方和工艺均相同，得到的羟基磷灰石或无定形磷酸钙不能形成稳定的水胶体或者有机溶剂的胶体。用超声波将羟基磷灰石或无定形磷酸钙分散在水或有机溶剂中，1天之内即出现沉淀。 

仍然选取实施例27，28，30，32，34，40，43，45，49，54，56的配方作对比试验，只是配方中不加聚乙二醇磷(膦)酸二氢酯，而是加入相同量的相应的聚乙二醇，其余配方和工艺均相同，得到的羟基磷灰石或无定形磷酸钙不能形成稳定的水胶体或者有机溶剂的胶体。用超声波将羟基磷灰石或无定形磷酸钙分散在水或有机溶剂中，3天之内即出现沉淀。 

表1 

注：单端羟基聚乙二醇的含量指其占第四溶剂重量的百分数；产物n为聚乙二醇磷酸二氢酯(I)的重复结构单元数。 

表2 

注：1)NHS为N-羟基丁二酰亚胺；DCC为二环己基碳二亚胺；DMF为N，N-二甲基甲酰胺。 

2)NHS和DCC为等摩尔，二者和双端羧基聚乙二醇的比例为：实施例16～19为1.05∶1；实施例20～23为1.1∶1；实施例24～27为1.2∶1。 

3)双端羧基聚乙二醇的含量指其占第五溶剂重量的百分数 

4)n为原料双端羧基聚乙二醇或产物的重复结构单元数。5)磷酸、膦酸分别指氨乙基磷酸或氨乙基膦酸。 

表3 

表4 

注：1)表3和4中所有含结晶水的盐，配方中未包含结晶水的量。磷酸采用85％的磷酸，但配方中的磷酸为纯磷酸的量。 

2)表3和4中氧化钙、硫酸钙和氢氧化钙反应体系，B液为悬浮体系。 

3)表3和4中DMF为N，N-二甲基甲酰胺，DMSO为二甲基亚砜，DMAc为N，N-二甲基乙酰胺。 

4)表3和4中溶剂浓度为有机溶剂在水中的重量百分浓度。 

表5 

注：1)溶剂浓度为有机溶剂在水中的重量百分浓度。 

2)HA：羟基磷灰石；ACP：无定形磷酸钙。 

Claims (10)

1.一种聚乙二醇磷(膦)酸二氢酯修饰的纳米磷酸钙，其特征在于该磷酸钙能在水或/和有机溶剂中形成稳定的胶体，且其宽角X-射线衍射显示有羟基磷灰石特征的衍射组峰，或显示有无定形磷酸钙的一个宽的弥散峰，修饰用的聚乙二醇磷(膦)酸二氢酯的结构通式为：

或者

其中R₁为CH₃CH₂O-、HO-、H₂N-或HOOC-中的任一种；R₂为-CH₂CH₂-或-CH₂CH₂O-；n为2～200的正整数。

2.如权利要求1所述的聚乙二醇磷(膦)酸二氢酯修饰的纳米磷酸钙，其特征在于所述有机溶剂为甲醇、乙醇、四氢呋喃、二氧六环、丙酮、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、氯仿或二氯甲烷中的至少一种。

3.如权利要求1所述的聚乙二醇磷(膦)酸二氢酯修饰的纳米磷酸钙的制备方法，其特征在于该方法的工艺步骤和条件如下：

1)先将聚乙二醇磷(膦)酸二氢酯0.58～36.46重量份和磷酸或可溶性磷酸盐0.06～4.25重量份溶解在25～1000重量份的第一溶剂中，然后用碱将pH值调至6～12，得A液；

2)将可溶性钙盐0.44～22.96重量份溶解在5～500重量份的第二溶剂中，用碱将pH值调至6～12，得B液；

3)在室温和搅拌下，将B液逐渐加入到A液中，加完后使反应混合液的pH值为6～12，然后超声振荡15～60分钟，再于40～80℃下陈化3～6小时；

4)先将所得溶胶离心分离，然后用第三溶剂洗涤、干燥即得聚乙二醇磷(膦)酸二氢酯修饰的纳米磷酸钙。

4.如权利要求3所述的聚乙二醇磷(膦)酸二氢酯修饰的纳米磷酸钙的制备方法，其特征在于该方法中所用的聚乙二醇磷(膦)酸二氢酯的结构通式为：

或者

其中R₁为CH₃CH₂O-、HO-、H₂N-或HOOC-中的任一种；R₂为-CH₂CH₂-或-CH₂CH₂O-；n为2-200正整数。

5.如权利要求3或4所述的聚乙二醇磷(膦)酸二氢酯修饰的纳米磷酸钙的制备方法，其特征在于该方法中所用的可溶性钙盐为硝酸钙、氯化钙、溴化钙、硫酸钙、氧化钙或氢氧化钙中的任一种，且当可溶性钙盐为氧化钙和氢氧化钙时，A液和B液均不用调节pH值。

6.如权利要求3或4所述的聚乙二醇磷(膦)酸二氢酯修饰的纳米磷酸钙的制备方法，其特征在于该方法中所用的可溶性磷酸盐为磷酸二氢铵、磷酸氢二铵、磷酸铵、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸钠、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾、磷酸钾或磷酸二氢钙中的任一种。

7.如权利要求5所述的聚乙二醇磷(膦)酸二氢酯修饰的纳米磷酸钙的制备方法，其特征在于该方法中所用的可溶性磷酸盐为磷酸二氢铵、磷酸氢二铵、磷酸铵、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸钠、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾、磷酸钾或磷酸二氢钙中的任一种。

8.如权利要求3或4所述的聚乙二醇磷(膦)酸二氢酯修饰的纳米磷酸钙的制备方法，其特征在于该方法中所用的第一溶剂为水或水和甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、丙酮、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺或二甲基亚砜中的任一种所组成的混合溶剂，混合溶剂中水的重量含量≥10％；第二溶剂为水、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、丙酮、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺和二甲基亚砜中的至少一种；所用的第三溶剂为水、甲醇、乙醇和丙酮中的至少一种。

9.如权利要求5所述的聚乙二醇磷(膦)酸二氢酯修饰的纳米磷酸钙的制备方法，其特征在于该方法中所用的第一溶剂为水或水和甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、丙酮、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺或二甲基亚砜中的任一种所组成的混合溶剂，混合溶剂中水的重量含量≥10％；第二溶剂为水、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、丙酮、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺和二甲基亚砜中的至少一种；所用的第三溶剂为水、甲醇、乙醇和丙酮中的至少一种。

10.如权利要求7所述的聚乙二醇磷(膦)酸二氢酯修饰的纳米磷酸钙的制备方法，其特征在于该方法中所用的第一溶剂为水或水和甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、丙酮、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺或二甲基亚砜中的任一种所组成的混合溶剂，混合溶剂中水的重量含量≥10％；第二溶剂为水、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、丙酮、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺和二甲基亚砜中的至少一种；所用的第三溶剂为水、甲醇、乙醇和丙酮中的至少一种。

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