PT103528A

PT103528A - Método de produção de nanopartículas de fosfatos de cálcio com elevada pureza e respectiva utilização

Info

Publication number: PT103528A
Application number: PT103528A
Authority: PT
Inventors: Fernando Jorge Mendes Monteiro; Jose Carlos Brito Lopes; Madalena Maria Gomes De Queiroz Dias; Viviana Manuela Tenedorio Matos Da Silva; Paulo Alexandre Quadros De Oliveira E Santos; Paulo Jorge Da Cunha Gomes; Alis Yovana Pataquiva Mateus
Original assignee: Fluidinova Engenharia De Fluid; Inst Nac De Engenharia Biomedi
Priority date: 2006-07-14
Filing date: 2006-07-14
Publication date: 2008-01-31
Also published as: CA2635943A1; WO2008007992A3; WO2008007992A2; US20090263497A1; EP2041025A2

Abstract

A PRESENTE INVENÇÃO DIZ RESPEITO A UM MÉTODO DE PRODUÇÃO EM CONTÍNUO DE NANOPARTÍCULAS DE FOSFATO DE CÁLCIO NUM REACTOR DE MISTURA EM REDE OU NUM REACTOR COM MISTURADOR(ES) ESTÁTICO(S), ALIMENTADO COM SOLUÇÕES DE CÁLCIO E DE FÓSFORO, UM REAGENTE ALCALINO E, OPCIONALMENTE, UM SOLVENTE OU UM AGENTE DISPERSANTE. O PROCESSO PROPOSTO PERMITE O CONTROLO DA MICROMISTURA QUE É ESSENCIAL PARA O DESENVOLVIMENTO DE PARTÍCULAS DE ESTRUTURA NANOMÉTRICA, MAS TAMBÉM É DETERMINANTE PARA A PUREZA, CRISTALINIDADE E MORFOLOGIA DOS CRISTAIS. OUTRO FACTOR DETERMINANTE É O ESQUEMA DE DISTRIBUIÇÃO DOS REAGENTES NA ENTRADA DO REACTOR E AO LONGO DESTE, DE FORMA CONTÍNUA OU ALTERNADA NO TEMPO, QUE PERMITIRÁ PROGRAMAR O PH DA MISTURA REACCIONAL AO LONGO DO REACTOR. A SUSPENSÃO DE NANOPARTÍCULAS DE FOSFATO DE CÁLCIO QUE SAI DO REACTOR PODE SER POSTERIORMENTE SUJEITA A ETAPAS DE ENVELHECIMENTO, ULTRA-SONS, SEPARAÇÃO, SECAGEM, SINTERIZAÇÃO E MOAGEM. ALGUNS FOSFATOS DE CÁLCIO SÃO CONSIDERADOS BIOMATERIAIS PELO QUE ENCONTRAM DIVERSAS APLICAÇÕES COMO ADITIVOS ALIMENTARES E SUPLEMENTOS NUTRICIONAIS, MATERIAIS PARA SUBSTITUIÇÃO, REPARAÇÃO E AUMENTOS ÓSSEOS, BIOCIMENTOS E REVESTIMENTOS DE IMPLANTES METÁLICOS. APLICAÇÕES MAIS RECENTES INCLUEM O SEU USO EM COSMÉTICOS, PASTA DE DENTES E NO TRATAMENTO ESTÉTICO PARA AUMENTO DE TECIDO CONJUNTIVO (DERME) E CONSEQUENTE DIMINUIÇÃO DE RUGAS.

Description

1

DESCRIÇÃO "MÉTODO DE PRODUÇÃO DE NANOPARTíCULAS DE FOSFATOS DE CÁLCIO COM ELEVADA PUREZA E RESPECTIVA UTILIZAÇÃO"

DOMÍNIO TÉCNICO DA INVENÇÃO speito a um método de produção em de fosfato de cálcio num reactor num reactor com mi sturador(es) com soluções de cálcio e de ino e, opcionalmente, um solvente enquadrando-se assim no domínio ca de síntese. A presente invenção diz re continuo de nanopartícuias de mistura em rede ou estático(s), alimentado fósforo, um reagente alcal ou um agente dispersante, técnico da indústria quimi SUMÁRIO DA INVENÇÃO A presente invenção diz re spei contínuo de nanopartícuias de de mistura em rede ou num estático (s) , alimentado com fósforo, um reagente alcal ino ou um agente dispersante. to a um método de produção em fosfato de cálcio num reactor reactor com misturador(es) soluções de cálcio e de e, opcionalmente, um solvente O processo proposto permite o controlo da micromistura que é essencial para o desenvolvimento de partículas de estrutura nanométrica, mas também é determinante para a pureza, cristalinidade e morfologia dos cristais. Outro factor determinante é o esquema de distribuição dos reagentes na entrada do reactor e ao longo deste, de forma contínua ou alternada no tempo, que permitirá programar o pH da mistura reaccional ao longo do reactor. A suspensão de nanopartícuias de fosfato de cálcio que sai do reactor pode ser posteriormente sujeita a etapas de envelhecimento, ultra-sons, separação, secagem, sinterização e moagem. 2

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

Os fosfatos de cálcio (CP's) são materiais inorgânicos compostos por iões Ca2+ e Ρ043~, ver Tabela 1, que podem conter iões de substituição tais como F , Na+, K+, Mg2+ e C032~. Alguns são considerados biomateriais cerâmicos pelo que encontram diversas aplicações como aditivos alimentares e suplementos nutricionais; materiais para substituição, reparação e aumentos ósseos; biocimentos e revestimentos de implantes metálicos. Podem ainda ser utilizados como catalizadores em tratamento de águas assim como adsorventes em colunas de cromatografia. Aplicações mais recentes incluem o seu uso no transporte e libertação controlada de fármacos, cosméticos, pasta de dentes e no tratamento estético para aumento de tecido conjuntivo (derme) e consequente diminuição de rugas.

Tabela 1: Fosfatos de cálcio: nome, abreviatura e fórmula quimica

Nome Abreviatura Fórmula Quimica fosfato monocálcico monohidratado MC PM Ca (H2PO4) 2·Η20 fosfato dicálcico dihidratado DCPD CaHP04-2H20 fosfato dicálcico anidro DCPA CaHPCg fosfato octacálcico OCP Ca8H2 (PO4) 6-5H20 fosfato de cálcio amorfo ACP Ca3(P04)2 fosfato tricálcico α a-TCP a-Ca3 (PO4) 2 fosfato tricálcico β β-TCP β-033(Ρ04)2 hidroxiapatite HAp Ca10 (PO4) s (OH) 2 fosfato tetracálcico TTCP Ca4(P04)20

Dos fosfatos de cálcio considerados biocompativeis, os mais importantes são a hidroxiapatite (HAp) que é bioactiva e o 3 β-tricálcio fosfato (β-TCP) que é bioreabsorvível. A HAp é quimicamente idêntica ao composto mineral que constitui o osso humano e, por ser bioactiva, é termodinamicamente estável em ambiente fisiológico, promovendo uma forte ligação na interface osso/implante. 0 β-TCP, assim como a maior parte dos CP's com excepção da HAp, é considerado bioreabsorvivel por se dissolver quando exposto num ambiente fisiológico podendo ser substituído por osso natural. A taxa de reabsorção é directamente proporcional à solubilidade dos CP's, que é bastante afectada pelo pH do meio. Contudo, de uma forma genérica, os CP's podem ser ordenados pela seguinte ordem decrescente de solubilidade: DCPD > DCPA > ACP > TTCP > α-TCP > OCP > β-TCP > HAp

No estado da arte existem vários métodos de produção de CP's que podem ser agrupados em reacções em estado sólido e métodos por via húmida. Estes últimos incluem precipitação química, processamento hidrotérmico e hidrólise de outros CP's. A síntese por precipitação química é um processo vantajoso devido à sua simplicidade e baixo custo de implementação. É um método versátil que permite um fácil controlo das características do produto em termos de morfologia, tamanho e reactividade, pelo que é muito utilizado para a produção de nanopartícuias. A precipitação química é comummente implementada em reactores agitados, seguida de etapas de filtração, lavagem e secagem (Conn e Jessen, "Process for Producing Hydroxyapatite" US4324772, 1982), (RUDIN et al . , "Method for Producing Nano-Sized Crystalline Hydroxyapatite" W00202461, 2002), (Ying, Ahn e Nakahira, "Nanocrystalline apatites and composites, prostheses incorporating them, and method for their production" US6013591, 2000), (Ahn, "Tricalcium phosphates, 4 their composites, implants incorporating them, and method for their production" US2005031704, 2005). Variantes podem incluir etapas de radiação micro-ondas e/ou de envelhecimento (Murugan e Seeram, "Production of Nano-Sized Hydroxyapatite Particles" US2005226939, 2005); adição de um solvente (método sol-gel) (Ren e Zhou, "Method for synthesizing nano hydroxy-apatite micro powder contaniing carbonate radical" CN1587195, 2005), e precipitação química seguida de secagem por atomização em spray (Luo, "Methods of Synthesizing Hydroxyapatite Powders and Bulk Materials" US5858318, 1999).

Contudo este método de implementação comporta algumas desvantagens , nomeadamente a estequiometria do fosfato de cálcio a produzir e a reprodutibilidade do processo em termos das características dos fosfatos de cálcio. A estequiometria, razão molar entre os iões 0 + Ca" e iões PO43 (razão Ca/P) , é um parâmetro determinante para produção do fosfato de cálcio desejado, ver Tabela 2 . No caso da síntese de hidroxiapatite, este factor é ainda mais determinante uma vez que para uma razão Ca/P inferior a 1,67 pode-se formar uma outra espécie, a hidroxiapatite deficiente (DHAp) que tem a seguinte fórmula química Caio-κ ( HPO4) x ( PO4) 6-x (OH) 2-x· A questão da reprodutibi lidade é essencial na produção em lotes e reflecte-se nas propriedades dos CP's, nomeadamente pureza, tamanho de cristalites, distribuição de tamanho de partículas e morfologia do cristal.

As desvantagens mencionadas são inerentes à técnica dos reactores agitados que, através da agitação intensa, promovem de uma forma geral uma boa macromistura devido aos padrões de recirculação dentro do reactor; contudo, em 5 situações reais, conduzem frequentemente à formação de zonas estagnantes e curto-circuitos, difíceis de eliminar. Todavia, admitindo que estes problemas são evitados, os reactores agitados não conseguem garantir a micromistura, que é factor essencial para a pureza dos CP's, distribuição do tamanho de partículas, tamanho da cristalite e morfologia. A micromistura caracteriza os fenómenos de mistura à escala molecular, que é a escala onde ocorrem as reacções químicas, determinante para a selectividade do processo e propriedades do produto final. Assim sendo, para a produção de nanomateriais deverá ser esta a escala a intervir.

Tabela 2: Fosfatos de cálcio e condições de razão Ca/P e pH para a sua formação

Fosfato de Cálcio Ca/P Condições de formação e estabilidade Formados à Temperatura Ambiente MCPM 0,5 Formado a pH<2 (aproximadamente). DCPD 1,0 Formado a 2<pH<4, nucleação e crescimento rápidos até pH=6,5. DCPA 1,0 Formado a temperaturas mais altas do que o DCPD, sendo ligeiramente mais estável. OCP 1,33 Nucleação e crescimento rápidos para 6,5<pH<8, mais estável do que DCPD ou ACP na mesma gama. AGP 1,5 Aparece numa fase inicial quando a precipitação ocorre a concentrações elevadas e a 4<pH<8, mas transforma-se espontaneamente em DCPD e OCP. HAp 1,67 Precipita a pH>8, e é o fosfato de cálcio mais estável. 6

Tabela 2: Fosfatos de cálcio e condiçoes de razao Ca/P e pH para a sua formação (cont.)

Fosfato de Cálcio Ca/P Condições de formação e estabilidade

Formados a Alta Temperatura a-TCP 1,5 Formado por aquecimento acima de 1180 °C seguido de rápido arrefecimento. Menos estável do que o DCPD ou OCP. p-TCP 1,5 Formado por aquecimento até 1189 do que o DCPD ou OCP para 6<pH<8. °C. Mais estável TTCP 2,0 Formado por aquecimento acima de estável em meio ácido. 1500 °C. Pouco

DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO A presente invenção diz respeito a um método de produção de nanopartícuias de fosfato de cálcio por via húmida com controlo da micromistura. A mistura é um dos aspectos cruciais dos processos industriais e a qualidade da micromistura em processos de precipitação influencia determinantemente a forma e tamanho dos cristais, bem como a distribuição de tamanhos de partículas. A mistura ineficaz pode resultar em processos não reprodutíveis e com fraca qualidade do produto, levando à necessidade de processos complexos de purificação a montante do reactor, bem como aumenta o custo de tratamento de resíduos.

Nos últimos anos a tecnologia de misturadores estáticos conquistou uma grande relevância numa variedade de processos industriais, porque alia uma melhor eficiência de mistura com um menor consumo energético. Os misturadores estáticos são normalmente usados como substitutos dos agitadores convencionais, eliminando a necessidade de 7 agitação mecânica. Desta forma trazem um elevado número de vantagens: redução de espaço físico necessário, baixo custo de equipamento, diminuição dos custos energéticos associados à ausência de agitação mecânica; fácil e rápida instalação; redução de necessidade de manutenção do equipamento.

Normalmente, o projecto de um misturador estático compreende uma série de inserções estáticas idênticas e que modificam o escoamento introduzidas num recipiente tubular e que se designam de elementos. Estes elementos usam a diferença de pressão ou a energia cinética e/ou energia potencial dos elementos a processar, provocando divisão, troca, corte, rotação, aceleração, desaceleração e/ou recombinação desses materiais.

As versões comerciais podem ser divididas em cinco famílias: elementos abertos com hélices (ex. misturador estático Kenics®); elementos abertos com pratos (ex. misturadores estáticos LPD®, Komax®, Inliner® e HEV®); pratos ondulados (ex. misturador estático SMV®); elementos em multicamadas (ex. misturadores estáticos SMX®, SMXL® e SMXR®).

Alternativamente, existem misturadores em rede (Lopes, Laranjeira, Dias e Martins, "Network Mixer and Related Mixing Process" W02005077508, 2005), que diferem dos misturadores estáticos porque não são elementos que se introduzem em equipamentos para promover a mistura, mas são antes equipamentos que devido à sua geometria interna constituída por câmaras e canais promovem a mistura sem necessitar de agitação mecânica. A única versão comercial é a tecnologia NETmix® (marca registada em Portugal), que permite controlar a micromistura dos fluidos de uma forma optimizada e reprodutível, factor essencial no controlo de reacções químicas complexas, como é o caso da produção de nanopartícuias. O NETmix® é constituído por uma rede de câmaras interligadas por canais, cujo design criterioso permite programar a intensidade e a qualidade da mistura tanto localmente como ao longo do reactor. Esta é uma grande vantagem do NETmix® relativamente aos actuais reactores em que o grau de mistura é dificilmente controlável. A presente invenção permite controlar a qualidade da micromistura e assegurar a reprodutibilidade do processo de produção de nanopartícuias de fosfato de cálcio por via húmida através da implementação de um reactor de mistura em rede ou um reactor com misturador(es) estático(s), alimentado com soluções de cálcio e de fósforo, um reagente alcalino e, opcionalmente, um solvente ou um agente dispersante. Este processo permite controlar o grau de mistura ao nível molecular, assegurando assim uma boa qualidade de micromistura, essencial para a produção de partículas de estrutura nanométrica com elevada pureza e com controlo da cristalinidade, tamanho de partícula e morfologia dos cristais. A presente invenção permite ainda programar o esquema de distribuição dos reagentes na entrada do reactor e ao longo deste, de forma contínua ou alternada no tempo, que permitirá regular o pH da mistura reaccional em todos os pontos do reactor por forma a obter os CP's com as especificações pretendidas.

BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS

Figura 1: Distribuição do tamanho de partículas de três amostras de hidroxiapatite produzidas no NETmix®. 9Figura 2: amostras de

Espectros de difracção hidroxiapatite produzidas de raios-X no NETmix®. de três

Figura 3: Imagem de microscopia electrónica de varrimento da amostra de hidroxiapatite do exemplo 1.

Figura 4: Imagem de microscopia electrónica de varrimento da amostra de hidroxiapatite do exemplo 2.

Figura 5: Imagem de microscopia electrónica de varrimento da amostra de hidroxiapatite do exemplo 3.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO 0 método mais comum de produção de ΟΡ'ξ é a precipitação guimica por via húmida, a temperaturas inferiores a 100°C. O controlo rigoroso da micromistura é critico na produção de ΟΡ'ξ por precipitação quimica de modo a obter uma elevada pureza e determinar a cristaiinidade, morfologia e tamanho dos cristais. Os actuais processos não permitem controlar a qualidade e intensidade da micromistura, pelo que exigem um controlo apertado do pH, temperatura, agitação e velocidade de adição dos reagentes para que não se formem outros precipitados que constituem a principal fonte de impurezas. A precipitação lenta e o uso de soluções diluídas são estratégias normalmente utilizadas para melhorar a homogeneidade química e estequiometria dos CP^s resultantes.

Estes factores tornam os reactores de mistura em rede e os reactores com misturador(es) estático(s) em tecnologias com elevada potencialidade para a produção contínua de nanopartícuias de CP's, bem como alterações às suas 10 estequiometrias podendo incluir outros iões tais como F~, Na+, K+, Mg2+ e C032A Estes reactores operam a baixas temperaturas, permitindo a produção de MCPM, DCPD, DCPA, OCP, ACP e HAp. Para se obter a-TCP, β-TCP e TTCP será necessário proceder a tratamentos térmicos a elevadas temperaturas dos CP's produzidos, conforme mencionado na Tabela 2. A presente invenção consiste num processo que permite o controlo da micromistura para a síntese de CP's por via húmida e programar o esquema de distribuição dos reagentes na entrada do reactor e ao longo deste, de forma contínua ou alternada no tempo, que permitirá regular o pH da mistura reaccional em todos os pontos do reactor por forma a obter os CP's com as especificações pretendidas. O reactor possui um sistema de termostatização que permite controlar facilmente a temperatura da reacção de acordo com a formulação utilizada. O reactor usado pode conter misturador(es) estático(s) ou pode ser um reactor de mistura em rede que possui um sistema de alimentação que permite diversas configurações de entrada dos reagentes por actuação de válvulas e distribuidores.

Os reagentes disponíveis são: 1. uma fonte que origine iões Ca2+; 2. uma fonte que origine iões PO43’; 3. um agente alcalino; 4. um solvente ou um agente dispersante; 5 . água para aferição da concentração de cada solução. 11

Soluções com diferentes concentrações e composições são preparadas através da mistura em diversas proporções dos reagentes mencionados nos pontos 1-5. Estas soluções são escolhidas em função do esquema de injecção que será escolhido para introdução das alimentações no reactor. Esta distribuição à entrada e/ou ao longo do reactor pode ser de forma contínua ou alternada no tempo. Os produtos sintetizados podem ser recolhidos à saída ou numa posição intermédia do reactor sob a forma de suspensão. Esta poderá ser submetida posteriormente a processos de separação (decantação, centrifugação, filtração ou equivalentes) para concentração das partículas, que poderão ser lavadas para eliminação de todo o sobrenadante e submetidas a um processo de secagem. Depois de secos, os sólidos poderão passar pelas etapas de moagem e/ou tratamento térmico.

Desta forma, a produção de partículas de fosfato de cálcio passa por compreender o controlo da micromistura e injecção de reagentes com distribuição à entrada e/ou ao longo do reactor, de forma continua ou alternada no tempo.

Isto pode ser realizado através da alimentação a um reactor de mistura em rede ou com misturador(es) estático (s) de correntes contendo iões de Ca2+, iões de PCq3- e um reagente alcalino, com eventual adição de solvente(s) e/ou agente(s) dispersante(s) ou tensioactivo(s).

Assim, é necessária a disponibilização de: a) uma fonte que origine iões de Ca2+ ; b) uma fonte que origine iões de PCq3-; c) uma fonte alcalina, que permita ajustar o pH da reacção; d) solventes e/ou agentes dispersantes ou tensioactivos; 12 e) água que permite ajustar as concentrações das soluções a preparar; f) a preparação de soluções necessárias para alimentar o reactor com diferentes concentrações e composições, obtidas pela mistura dos reagentes mencionados nos pontos a), b), c), d) e e) em diversas proporções; g) usar um reactor de mistura em rede ou um reactor com misturador(es) estático(s), que permita uma mistura eficiente e homogénea e que contenha grelhas de distribuição de correntes de alimentação de reagentes à entrada do reactor e/ou ao longo deste; h) as soluções reagentes mencionadas no ponto f) podem ser alimentadas ao referido reactor com uma distribuição à entrada e/ou ao longo do referido reactor, de forma continua ou alternada no tempo; i) termostatizar os reagentes e/ou reactor, por forma a garantir uma temperatura adequada de reacção, onde a escolha criteriosa das condições relativas aos passos f)f q), h) e i) permitem a produção de nanoparticulas ou micropartícuias com estrutura amorfa ou cristalina nanométrica. A relação molar Ga/P deve estar compreendida nas proporções 0,5 < Ca/P < 2,0, de forma a obter fosfatos de cálcio sob a forma anidra ou hidratada.

As formas de fosfato de cálcio podem ter alterações às suas estequiometrias por substituição de outros iões tais como F", Mg2+, Na+, C032- e K+.

As formas de fosfato de cálcio têm estrutura nanométrica e apresentam-se sob a forma de nanoparticulas ou micropartícuias. 13

As formas de fosfato de cálcio podem ter um grau de cristalinidade controlado, desde estrutura amorfa a estrutura cristalina.

As formas de fosfato de cálcio podem ter uma morfologia controlada, desde geometria esferóide a geometria tipo agulha. A suspensão de fosfatos de cálcio obtida no reactor pode ser submetida a processos de concentração, separação, secagem, tratamento térmico e/ou moagem de forma a obter o produto final sob a forma de suspensão, pasta ou pó seco com concentração de 0,1%-100% de um fosfato de cálcio especifico ou de uma mistura de fosfatos de cálcio.

Com a metodologia proposta na presente invenção pretende-se obter nanopartícuias de fosfatos de cálcio com elevada pureza, passíveis de serem aplicadas em diversos tipos de indústria, nomeadamente na indústria alimentar, como aditivos alimentares e suplementos nutricionais, em biomateriais como materiais para substituição, reparação e aumentos ósseos, biocimentos e revestimentos de implantes metálicos. Podem ainda ser utilizados como catalizadores em tratamento de águas assim como adsorventes em colunas de cromatografia. Aplicações mais recentes incluem o seu uso no transporte e libertação controlada de fármacos, cosméticos, pasta de dentes e no tratamento estético para aumento de tecido conjuntivo (derme).

CARACTERIZAÇÃO DAS NANOPARTÍCULAS

Difractómetro de raios-X (Philips X'Pert mod. MPD, Holanda) foi usado para determinar as fases cristalinas presentes 14 14 d do 5 ss el e s 0 o a nas nanopartícuias formadas no reactor com controlo micromistura. Os difractogramas (Figura 2) foram obti com radiação Cu Κα (λ = 1,54056 nm) produzida a 40 kV e mA, e ângulos de difracção entre 3o < 2Θ < 60° com um pa de 0,05° 20/s. O tamanho da cristalite foi estimado p fórmula de Sherrer.

Granulómetro por difracção laser (Beckman Coulter LS 230, equipado com difracção diferencial de intensidade de polarização, USA, modelo óptico Fraunhofer, com factor de forma = 1,0, i.e., a relação altura/diâmetro da partícula de 1:1) foi usado para determinar a distribuição do tamanho de partículas (Figura 1) e o diâmetro médio das partículas. O limite de detecção inferior de tamanho de partículas é de 4 0 nm.

Analisador de área superficial (Micromeretics Gemini II-2370, com temperatura de desgasificação da amostra de 200°C em 12h, análise de 5 pontos, tempo de equilíbrio de 50s) para determinação da área específica pelo método BET.

Microscópio electrónico de varrimento (Hitachi S-4100, Japan; Vacc=25 kV) foi usado para caracterizar a morfologia das partículas. Para tal as partículas foram fixadas em fita dupla condutiva de carbono e revestidas com carbono (Figuras 3 a 5).

EXEMPLOS DE APLICAÇÃO

Exemplo 1

Preparação de nanopartícuias de hidroxiapatite com forma de agulha. 15

Produção de hidroxiapatite a 25 °C num reactor comercial NETmix® com 15 portas de alimentação à entrada do reactor e 15 portas de recolha de produto à saída do reactor.

Preparação de soluções de Ca (NO3) 2*4 H2O (0,5 Μ), NH4H2PO4 (0,3 M) e de 14 soluções de NH4OH com pH's entre 8 e 14. As soluções de cálcio e fósforo foram alimentadas num único ponto do reactor (porta 1). As soluções de amónia foram alimentadas nas portas 2 a 15, por ordem crescente de pH. A suspensão de hidroxiapatite produzida foi analisada para determinação da curva de distribuição de tamanho de partículas (Figura l.a), da qual se obteve um diâmetro médio dp = 63 nm. Por limitações do equipamento, não foi possível adquirir o distribuição de tamanho de partículas para valores inferiores a 40 nm; pelo que o diâmetro médio verdadeiro das partículas é inferior ao valor referido (dp < 63 nm) . A suspensão foi posteriormente centrifugada, lavada, seca a 80°C sob vácuo e moída. O pó de hidroxiapatite foi analisado por XRD (Figura 2. a), verificando-se que a amostra é hidroxiapatite razoavelmente cristalina e o tamanho de cristalite médio dc = 5,9 ± 3,6 nm, estimado pela fórmula de Sherrer. A microscopia electrónica de varrimento revelou que as partículas têm uma morfologia semelhante a agulha (Figura 3) com um factor de forma de 5:1. Assim sendo, o diâmetro médio de partículas é cinco vezes inferior ao determinado pelo granulómetro (dp < 13 nm).

Exemplo 2

Preparação de nanopartícuias de hidroxiapatite com forma es feróide.

Produção de hidroxiapatite a 25 °C num reactor comercial NETmix® com 15 portas de alimentação à entrada do reactor e 16 15 portas de recolha de produto a sarda do reactor. Preparação de uma solução de Ca (NO3) 2-4H20 com pH=ll (por adição de KOH) e uma solução de NH4H2PO4 com pH=12 (por adição de KOH) . As soluções de cálcio e fósforo foram alimentadas alternadamente à entrada do reactor, sendo as portas impares para a solução de cálcio e as portas pares para a solução de fósforo, garantido que a estequiometria (razão Ca/P) global e em qualquer ponto do reactor é de 10:6. A suspensão de hidroxiapatite produzida foi analisada para determinação da curva de distribuição de tamanho de partículas (Figura l.b), tendo-se obtido um diâmetro médio de partículas 82 nm. Pelos motivos atrás mencionados, o diâmetro médio real das partículas é inferior a este valor. 0 pó de hidroxiapatite foi analisado por XRD (Figura 2.b), verificando-se que a amostra hidroxiapatite com elevada cristalinidade e tamanho de cristalite médio estimado em 4,9 ± 1,3 nm. Análises de microscopia electrónica varrimento revelaram que as partículas têm uma morfologia aproximadamente esférica (Figura 4); assim, o factor de forma utilizado no granulómetro estará próximo do valor real. Esta amostra apresentou uma área especifica BET de 8 0,3 m2 / g .

Exemplo 3

Preparação de nanoparticulas de hidroxiapatite com forma esferóide e baixo grau de cristalinidade.

Produção de hidroxiapatite a 25 °C num reactor comercial NETmix® com 15 portas de alimentação à entrada do reactor e 15 portas de recolha de produto à salda do reactor.

Preparação de uma solução aquosa com 20% de etanol de CaCl2 com pH=ll (por adição de KOH) e uma solução aquosa com 20% de etanol de KH2PO4 com pH=12 (por adição de KOH) . As soluções de cálcio e fósforo foram alimentadas 17 alternadamente à entrada do reactor, sendo as portas impares para a solução de cálcio e as portas pares para a solução de fósforo, garantido que a estequiometria (razão Ca/P) global e em qualquer ponto do reactor é de 10:6. A Figura l.c representa a curva de distribuição de tamanho de partículas da suspensão de hidroxiapatite que é muito idêntica à da amostra do exemplo 2, contudo é mui to menos cristalina do que a referida amostra, como se pode confirmar pelo difractograma de raios-X (Figura 2 . c) . A microscopi. a electrónica de var rimento revelou que as partículas têm uma morfologia esferóide (Figura 5).

Lisboa, 14 de Julho de 2006

Claims

1 REIVINDICAÇÕES 1. Um método de produção de partículas de fosfato de cálcio de elevada pureza caracterizado por compreender o controlo da micromistura e injecção de reagentes com distribuição à entrada e/ou ao longo do reactor, de forma contínua ou alternada no tempo. 2. 0 método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por compreender a alimentação a um reactor de mistura em rede ou com misturador(es) estático(s) de correntes contendo iões de Ca2+, iões de PO41" e um reagente alcalino, com eventual adição de solvente(s) e/ou agente(s) dispersante (s) ou tensioactivo(s). 1 0. método de acordo com as reivindicações 1 e 2, caracterizado por compreender os seguintes passos: a) disponibilização de uma fonte que origine iões de Ca2+; b) disponibilização de uma fonte que origine iões de P041'; c) disponibilização de uma fonte alcalina, que permita ajustar o pH da reacção; d) disponibilização de solventes e/ou agentes dispersantes ou tensioactivos; e) disponibilização de água que permite ajustar as concentrações das soluções a preparar; f) preparação de soluções necessárias para alimentar o reactor com diferentes concentrações e composições, obtidas pela mistura dos reagentes mencionados nos pontos a), b), c), d) e e) em diversas proporções; g) alimentação do reactor de mistura em rede ou do reactor com misturador(es) estático (s), e que contenha 2 grelhas de distribuição de correntes de alimentação de reagentes à entrada do reactor e/ou ao longo deste, com as soluções reagentes mencionadas no ponto f) através de uma distribuição à entrada e/ou ao longo do referido reactor, de forma continua ou alternada no tempo; h) termostatizar os reagentes e/ou reactor, por forma a garantir uma temperatura adequada de reacção, onde a escolha criteriosa das condições relativas aos passos f) , g) e h) permitem a produção de nanoparticulas ou micropartículas com estrutura nanométrica, amorfa ou cristalina. 4. 0 método de acordo com as reivindicação 1, 2 e 3 caracterizado por a relação molar Ca/P estar compreendida nas proporções 0,5 < Ca/P <2, de forma a obter fosfatos de cálcio sob a forma anidra ou hidratada.

5. O método de acordo com a reivindicação anterior caracterizado por uma das formas de fosfato de cálcio obtida ser hidroxiapatite.

6. O método de acordo com as reivindicações 1 a 5 caracterizado por as formas de fosfato de cálcio poderem ter alterações às suas estequiometrias por substituição com outros iões tais como F", Na+, K+, Mg2+ e CC>32_.

7. O método de acordo com as reivindicações de 1 a 6 caracterizado por a suspensão poder ser submetida a processos de concentração, separação, ultra-sons, radiação micro-ondas, secagem, tratamento térmico e/ou moagem de forma a obter o produto final sob a forma de 3 suspensão, pasta ou pó seco com concentração de 0,1%-100% de um fosfato de cálcio especifico ou de uma mistura de fosfatos de cálcio.

8. Nanoparticulas e/ou microparticulas de fosfato de cálcio de elevada pureza e estrutura nanométrica, caracterizadas por serem obtidas pelo método de acordo com as reivindicações 1 a 7.

9. Nanoparticulas e/ou microparticulas de fosfato de cálcio de elevada pureza e estrutura nanométrica, de acordo com a reivindicação 8, caracterizadas por terem um grau de cristalinidade controlado, desde estrutura amorfa a estrutura cristalina.

10. Nanoparticulas e/ou microparticulas de fosfato de cálcio de elevada pureza e estrutura nanométrica, de acordo com as reivindicações 8 e 9, caracterizadas por terem uma morfologia controlada, desde geometria esferóide a geometria tipo agulha.

11. Utilização das nanoparticulas e/ou microparticulas de acordo com as reivindicações 8 a 10, caracterizada por ser aplicada à produção de biomateriais utilizados em biomedicina, preferencialmente na reparação e aumentos ósseos, na produção de biocimentos e revestimentos de implantes metálicos.

12. Utilização das nanoparticulas e/ou microparticulas de acordo as reivindicações 8 a 10, caracterizada por ser aplicada à indústria alimentar, preferencialmente como aditivos alimentares e suplementos nutricionais. 4

13. Utilização das nanoparticulas e/ou micropartículas de acordo as reivindicações 8 a 10, caracterizada por ser aplicada à indústria farmacêutica, preferencialmente no transporte e libertação controlada de fármacos.

14. Utilização das nanoparticulas e/ou micropartículas de acordo as reivindicações 8 a 10, caracterizada por ser aplicada à indústria de cosmética, preferencialmente na produção de dentífricos e de produtos cosméticos.

15. Utilização das nanoparticulas e/ou micropartículas de acordo as reivindicações 8 a 10, caracterizada por ser aplicada no tratamento estético para aumento de tecido conjuntivo (derme).

16. Utilização das nanoparticulas e/ou micropartículas de acordo as reivindicações 8 a 10, caracterizada por serem aplicadas como catalizadores em tratamento de águas e como adsorventes em colunas de cromatografia. Lisboa, 16 de Outubro de 2006