CN102558222A

CN102558222A - 一种白藜芦醇倍半氧锗化合物及其制备方法和应用

Info

Publication number: CN102558222A
Application number: CN2011104448329A
Authority: CN
Inventors: 杨培慧; 姚述光; 蔡继业
Original assignee: Jinan University
Current assignee: Jinan University; University of Jinan
Priority date: 2011-12-26
Filing date: 2011-12-26
Publication date: 2012-07-11
Anticipated expiration: 2031-12-26
Also published as: CN102558222B

Abstract

本发明公开一种白藜芦醇倍半氧锗化合物及其制备方法和应用。所述白藜芦醇倍半氧锗化合物由如下方法制备得到：通过锗仿与具有白藜芦醇结构的原料中的双键进行加成反应，然后将加成后的产物进行水解，得到所述白藜芦醇倍半氧锗化合物；所述具有白藜芦醇结构的原料为白藜芦醇或其衍生物。所述白藜芦醇倍半氧锗化合物具有活性较高的Ge-O键，从而提高白藜芦醇的活性，经实验证实，所述白藜芦醇倍半氧锗化合物具有比白藜芦醇更高的活性，在制备抗氧化、抗肿瘤、抗菌或免疫调节的药物中具有良好应用前景。

Description

一种白藜芦醇倍半氧锗化合物及其制备方法和应用

技术领域

本发明属于天然药化、药物合成和药理学技术领域，具体涉及一种白藜芦醇倍半氧锗化合物及其制备方法和应用。

背景技术

近年来，将金属离子引入到中药有机成分中使其产生协同作用的研究引起了许多学者的关注。金属离子的引入可以提升配体原有的活性或产生配体所不具有的活性，这为新药的研发提供了一条新的途径。

锗是一种毒副作用较小且对人体有益的微量金属元素。锗是许多名贵中草药的成分之一，锗的协同作用被认为是这些名贵药材发挥药理作用的重要组成。含锗的化合物具有广泛的生理活性，包括抗肿瘤、抗菌、免疫调节等。相比无机锗，有机锗具有毒性小、活性高的优点。因此，寻找活性更高、毒性更低的有机锗化合物就成为目前锗化合物研究的主要方向之一。

多酚类化合物是一类具有多个酚羟基的天然化合物，其广泛存在于各种水果、蔬菜、茶叶中，具有抗肿瘤、抗氧化、抗菌及免疫调节等活性。随着生活水平的提高，人们对生活的质量提出越来越高的要求，具有较强抗氧化活性的多酚类化合物，受到人们的广泛关注。白藜芦醇是从植物中提取出来的一种天然多酚类化合物，富含于葡萄、红酒和桑科植物中。可分为顺式白藜芦醇和反式白藜芦醇，其中，反式白藜芦醇具有很强的氧化、抗肿瘤活性，并且反式白藜芦醇的活性较顺式要高，因此，反式白藜芦醇逐渐成为人们关注的热点。自由基是对人体有害的一类分子。过量的自由基可使DNA、蛋白质等受到氧化损伤，同时可引起基因突变，从而使生物体产生诸如癌症、β-地中海贫血症、亨廷顿氏舞蹈症等一系列严重的疾病。具有较强抗氧化活性的药物可用于上述病症的预防或治疗。因此，开发具有更强抗氧化活性药物成为目前的研究热点之一。目前还未见白藜芦醇倍半氧锗化合物的制备的报道。

发明内容

本发明的目的在于提供一种白藜芦醇倍半氧锗化合物，所述白藜芦醇倍半氧锗化合物具有比白藜芦醇更高的活性，可应用于抗氧化、抗肿瘤、抗菌或免疫调节药物的制备。

本发明的另一目的在于提供所述白藜芦醇倍半氧锗化合物的制备方法。

本发明的另一目的在于提供所述白藜芦醇倍半氧锗化合物在医药领域中的应用。

本发明的上述目的通过如下技术方案予以实现：

一种白藜芦醇倍半氧锗化合物，所述白藜芦醇倍半氧锗化合物由如下方法制备得到：

通过锗仿与具有白藜芦醇结构的原料中的双键进行加成反应，然后将加成后的产物进行水解，得到所述白藜芦醇倍半氧锗化合物；

所述具有白藜芦醇结构的原料为白藜芦醇或其衍生物。

白藜芦醇(Resveratrol)，又称芪三酚，是植物体内一种天然的二苯乙烯类多酚物质，具有顺式和反式两种构象，天然中以反式形式存在，一般来说反式异构体的生理活性强于顺式异构体。

在自然条件下，白藜芦醇还有以糖苷形式存在，本发明所述白藜芦醇衍生物包括这种白藜芦醇糖苷及其它类型的衍生物。

作为一种优选方案，当所述具有白藜芦醇结构的原料为反式白藜芦醇时，所述白藜芦醇倍半氧锗化合物具有如式(I)所示：

所述具有式(I)结构的白藜芦醇倍半氧锗化合物的制备方法，包括如下步骤：

(1)锗仿的制备：将GeO₂、次磷酸纳或次磷酸、浓盐酸和蒸馏水加入圆底烧瓶中，加热回流得到无色透明溶液，冷却后加入丙酮，滤去不溶物，得到锗仿溶液；

(2)加成：将反式白藜芦醇溶液滴加到步骤(1)所得锗仿溶液中，加热回流，过滤，收集滤液并蒸干，得到固体；

(3)水解：将步骤(2)所得固体用乙醇溶解，加入蒸馏水搅拌至水解完全，收集沉淀；

(4)对步骤(3)所得沉淀采用甲醇与水的混合溶液进行重结晶，真空干燥，得到所述白藜芦醇倍半氧锗化合物。

其它白藜芦醇倍半氧锗化合物的制备可以参考上述步骤。

其反应原理如下：

将锗仿对白藜芦醇结构中的双键进行加成，将锗引入到白藜芦醇的结构中，然后应用水解反应，将结构中有较大毒副作用的Ge-Cl键转换成具有较高活性的Ge-O键，从而提高白藜芦醇的原有活性；同时Ge-O键的引入提升了白藜芦醇在乙醇等溶剂中的溶解度。

作为一种优选方案，步骤(1)中，所述GeO₂、次磷酸纳或次磷酸、浓盐酸的摩尔比优选为0.5～2∶0.5～3.5∶4～20。

本发明所指的浓盐酸是HCl质量分数在37％以上的盐酸水溶液。

作为一种优选方案，步骤(1)中，所述加热回流的时间优选为1～4小时。

作为一种优选方案，步骤(2)中，反式白藜芦醇与锗仿的摩尔比优选为1∶1～1∶3。

作为一种优选方案，步骤(2)中，所述加热回流的温度优选为50～90℃，加热回流优选为6～48小时。

步骤(2)中，所述固体为红色固体。

作为一种优选方案，步骤(3)中，所述搅拌的时间优选为1～4小时。

步骤(4)的产率维持在30～70％。

所述白藜芦醇倍半氧锗化合物在制备抗氧化药物中的应用。

所述白藜芦醇倍半氧锗化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。

所述白藜芦醇倍半氧锗化合物在制备抗菌药物中的应用。

所述白藜芦醇倍半氧锗化合物在制备免疫调节药物中的应用。

与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：

本发明所述白藜芦醇倍半氧锗化合物具有活性较高的Ge-O键，从而提高白藜芦醇的活性，经实验证实，所述白藜芦醇倍半氧锗化合物具有比白藜芦醇更高的活性，在制备抗氧化、抗肿瘤、抗菌或免疫调节的药物中具有良好应用前景。

具体实施方式

以下结合具体实施例对本发明作进一步的解释说明，但具体实施例并不对本发明作任何限定。

实施例1白藜芦醇倍半氧锗化合物的制备方法及其应用

(1)锗仿(HGeCl₃)的制备：将GeO₂ 0.16g、次磷酸钠0.15g、浓盐酸3mL加到50mL圆底烧瓶中，加热回流1h得无色透明溶液。冷却后加入少量丙酮，滤掉不溶物，得HGeCl₃溶液。

(2)加成：取0.3g白藜芦醇，用少量丙酮溶解，然后滴加到HGeCl₃溶液中，60℃加热回流6h，然后过滤，滤液用减压蒸馏蒸干，得红色固体。

(3)水解：将红色固体用少量乙醇溶解，然后加适量蒸馏水搅拌1h，收集沉淀。

(4)对所得沉淀用甲醇与水的混合溶液重结晶，真空干燥后得粉状固体，产率为39.4％。

本实施例的结构表征：(1)熔点：大于300℃；(2)紫外光谱：λ_max 280nm；(3)红外光谱(KBr压片法)：3419s(ν_O-H)，1612s、1511s(ν_C＝C)，1338m、1148s(ν_C-O)，837s(ν_Ge-O)，523m(ν_Ge-C)；(4)¹HNMR(500MHZ，DMSO-d₆)，8.99(br s，2H，H3，H5)，8.90(br s，1H，H4′)，6.59-6.63(m，4H，H2′，H3′，H5′，H6′)，6.00(s，1H，H2)，5.98(s，1H，H6)，5.95(s，1H，H4)，2.90-2.96(m，3H，-O₂GeCHCH₂-)；(5)ESI-MS正离子模式：m/z 707[M+CH₃OH+Na]⁺；(6)热重分析结果表明，该分子结构中不存在溶剂分子；(7)元素分析[(C₁₄H₁₃O₃Ge]₂O₃：理论值：C51.60，H 3.99；实测值：C 52.09，H 3.79。

产品的抗氧化活性研究：以白藜芦醇作为对照，利用Fenton体系、DPPH法来评价所合成的化合物对自由基的清除能力。实验结果表明，白藜芦醇倍半氧锗化合物对羟自由基的清除能力有所提高，其EC₅₀值(清除50％自由基的浓度)为2.61ug/mL，而白藜芦醇的EC₅₀值为3.66ug/mL；同时，白藜芦醇倍半氧锗化合物对DPPH自由基的清除能力得到了较大的提高，其EC₅₀较白藜芦醇的11.57ug/mL下降至6.63ug/mL。这些结果表明，白藜芦醇倍半氧锗化合物具有更强的抗氧化活性。

产品的抗肿瘤活性研究：以白藜芦醇作为对照，采用CCK8法测定所合成的化合物对Hela细胞株的生长抑制作用。实验结果表明，在浓度为25ug/mL时对Hela细胞的抑制率较白藜芦醇提高了12.23％。

实施例2

(1)锗仿(HGeCl₃)的制备：将GeO₂ 0.31g、次磷酸钠0.30g、浓盐酸5mL加到50mL圆底烧瓶中，加热回流4h得无色透明溶液。冷却后加入少量丙酮，滤掉不溶物，得HGeCl₃溶液。

(2)加成：取0.5g白藜芦醇，用少量丙酮溶解，然后滴加到HGeCl₃溶液中，80℃加热回流24h，然后过滤，滤液用减压蒸馏蒸干，得红色固体。

(3)水解：将红色固体用少量乙醇溶解，然后加适量蒸馏水搅拌4h，收集沉淀。

(4)对所得沉淀用甲醇与水的混合溶液重结晶，真空干燥后得粉状固体，产率为68.7％。

本实施例所得化合物的表征及应用结果与实施例1的相同。

上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

Claims

1.一种白藜芦醇倍半氧锗化合物，其特征在于，所述白藜芦醇倍半氧锗化合物由如下方法制备得到：

所述具有白藜芦醇结构的原料为白藜芦醇或其衍生物。

2.如权利要求1所述白藜芦醇倍半氧锗化合物，其特征在于，当所述具有白藜芦醇结构的原料为反式白藜芦醇时，所述白藜芦醇倍半氧锗化合物具有如式(I)所示：

3.权利要求2所述白藜芦醇倍半氧锗化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

4.如权利要求3所述白藜芦醇倍半氧锗化合物的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述GeO2、次磷酸纳或次磷酸、浓盐酸的摩尔比为0.5～2∶0.5～3.5∶4～20。

5.如权利要求3所述白藜芦醇倍半氧锗化合物的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，反式白藜芦醇与锗仿的摩尔比为1∶1～1∶3。

6.如权利要求3所述白藜芦醇倍半氧锗化合物的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述固体为红色固体。

7.权利要求1或2所述白藜芦醇倍半氧锗化合物在制备抗氧化药物中的应用。

8.权利要求1或2所述白藜芦醇倍半氧锗化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。

9.权利要求1或2所述白藜芦醇倍半氧锗化合物在制备抗菌药物中的应用。

10.权利要求1或2所述白藜芦醇倍半氧锗化合物在制备免疫调节药物中的应用。