CN101362740A - 亚硫酸氢钠穿心莲内酯的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种亚硫酸氢钠穿心莲内酯的合成方法，包括如下步骤：(1)将穿心莲内酯溶于乙醇水溶液或甲醇水溶液中；(2)将亚硫酸氢钠溶于水中；(3)将步骤(2)制成的溶液加入到步骤(1)制成的溶液中，于40～95℃反应0.5～6小时；(4)在真空度＞0.03MPa，蒸尽乙醇或甲醇；(5)冷却，静置，加活性炭过滤；(6)向滤液中加入酸，冷却，析出结晶；(7)将步骤(6)析出的结晶溶于水，加碳酸钠，使pH为4.0～6.5，冷却，析出亚硫酸氢钠穿心莲内酯结晶，本发明生产的亚硫酸氢钠穿心莲内酯杂质含量低，产品质量稳定，含量在99.8％以上，确保临床用药安全，本发明在制备过程中避免使用氯仿，利于环保。
Description
技术领域
本发明属于医药领域，涉及一种亚硫酸氢钠穿心莲内酯的合成方法。
背景技术
亚硫酸氢钠穿心莲内酯是莲必治注射剂的原料药，莲必治注射剂在临床上广泛用于细菌引起的痢疾、肺炎、急性扁桃体炎、腮腺炎、喉炎及上呼吸道感染等疾病。
现有的生产亚硫酸氢钠穿心莲内酯的方法多是采用氯仿萃取杂质，这种方法主要存在两个不足，一是产品中杂质含量较高，产品质量不稳定；二是在操作中大量使用氯仿，易造成环境污染。
发明内容
本发明的目的是克服现有技术中的不足，提供一种杂质含量低，产品质量稳定；在操作中不使用氯仿的一种亚硫酸氢钠穿心莲内酯的合成方法。
本发明的技术方案概述如下：
一种亚硫酸氢钠穿心莲内酯的合成方法，包括如下步骤：
(1)将350重量份的穿心莲内酯溶于2100～4890重量份的重量百分浓度为50％～100％的乙醇水溶液中或2100～4890重量份的重量百分浓度为50％～100％的甲醇水溶液中；
(2)将100-200重量份的亚硫酸氢钠溶于700～1000重量份的水中；
(3)将步骤(2)制成的溶液加入到步骤(1)制成的溶液中，于40～95℃反应0.5～6小时；
(4)在真空度>0.03MPa，温度20～85℃蒸尽乙醇或甲醇；
(5)冷却至0～30℃，静置1～12小时，加1～8重量份的活性炭过滤；
(6)向滤液中加入相当于亚硫酸氢钠0.7～1.5倍当量的酸，冷却至-5℃～40℃，析出结晶；
(7)将步骤(6)析出的结晶溶于0.6～2.2倍于所述结晶的40℃～90℃的水中，加氢氧化钠或碳酸钠或碳酸氢钠，使pH为4.0～6.5，冷却至-5℃～30℃，析出亚硫酸氢钠穿心莲内酯结晶。
优选的是：所述乙醇水溶液的重量份为2947，所述重量百分浓度为95％。
所述亚硫酸氢钠的重量份为114。
所述步骤(3)中反应温度为60～70℃，所述反应时间为2小时。
所述步骤(4)的真空度>0.07MPa。
所述步骤(5)中所述活性炭的重量份为2。
所述步骤(6)中酸的加入量与亚硫酸氢钠等当量。
所述酸为盐酸或硫酸或硝酸或磷酸。
优选的：所述步骤(7)为：将步骤(6)析出的结晶溶于1.2倍于所述结晶的60℃的水中，加碳酸钠或碳酸氢钠，使pH为4.8～5.2，冷却至-5℃～10℃，析出亚硫酸氢钠穿心莲内酯结晶。
本发明的优点是：
1.本发明生产的亚硫酸氢钠穿心莲内酯杂质含量低，产品质量稳定，含量在99.8％以上。确保临床用药安全有效。
2.本发明在制备过程中避免使用有毒的有机溶剂——氯仿，对环境不会造成污染。
附图说明
图1为本发明制备的亚硫酸氢钠穿心莲内酯的高效液相色谱图；
图2为亚硫酸氢钠穿心莲内酯对照品的高效液相色谱图。
图3为公知技术制备的亚硫酸氢钠穿心莲内酯的高效液相色谱图。
图4为亚硫酸氢钠穿心莲内酯对照品的高效液相色谱图。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步的说明。
实施例1
一种亚硫酸氢钠穿心莲内酯的合成方法，包括如下步骤：
(1)将350重量份的穿心莲内酯溶于2947重量份的重量百分浓度为95％的乙醇水溶液中；
(2)将114重量份的亚硫酸氢钠溶于650重量份的水中；
(3)将步骤(2)制成的溶液加入到步骤(1)制成的溶液中，于60～70℃反应2小时；
(4)在真空度0.099MPa，温度43℃蒸尽乙醇；
(5)冷却至10℃，静置10小时，加2重量份的活性炭过滤；
(6)向滤液中加入与亚硫酸氢钠等当量的盐酸，冷却至0℃，析出结晶；
(7)将步骤(6)析出的结晶溶于1.2倍于所述结晶的60℃的水中，加碳酸钠，使pH为5.2，冷却至0℃，析出亚硫酸氢钠穿心莲内酯结晶。
实施例2
一种亚硫酸氢钠穿心莲内酯的合成方法，包括如下步骤：
(1)将350重量份的穿心莲内酯溶于2100重量份的重量百分浓度为100％的乙醇；
(2)将100重量份的亚硫酸氢钠溶于700重量份的水中；
(3)将步骤(2)制成的溶液加入到步骤(1)制成的溶液中，于40℃-50℃反应6小时；
(4)在真空度>0.03MPa，温度85℃蒸尽乙醇；
(5)冷却至0℃，静置1小时，加1重量份的活性炭过滤；
(6)向滤液中加入相当于亚硫酸氢钠0.7倍当量的硫酸，冷却至-5℃，析出结晶；
(7)将步骤(6)析出的结晶溶于0.6倍于所述结晶的40℃的水中，加氢氧化钠，使pH为4.0，冷却至-5℃，析出亚硫酸氢钠穿心莲内酯结晶。
实施例3
一种亚硫酸氢钠穿心莲内酯的合成方法，包括如下步骤：
(1)将350重量份的穿心莲内酯溶于4890重量份的重量百分浓度为50％的乙醇水溶液；
(2)将200重量份的亚硫酸氢钠溶于1000重量份的水中；
(3)将步骤(2)制成的溶液加入到步骤(1)制成的溶液中，于85℃-95℃反应0.5小时；
(4)在真空度>0.07MPa，温度60℃蒸尽乙醇；
(5)冷却至30℃，静置12小时，加8重量份的活性炭过滤；
(6)向滤液中加入相当于亚硫酸氢钠1.5倍当量的硝酸，冷却至40℃，析出结晶；
(7)将步骤(6)析出的结晶溶于2.2倍于所述结晶的90℃的水中，加碳酸氢钠，使pH为6.5，冷却至30℃，析出亚硫酸氢钠穿心莲内酯结晶。
实施例4
一种亚硫酸氢钠穿心莲内酯的合成方法，包括如下步骤：
(1)将350重量份的穿心莲内酯溶于2800重量份的重量百分浓度为100％的甲醇；
(2)将130重量份的亚硫酸氢钠溶于900重量份的水中；
(3)将步骤(2)制成的溶液加入到步骤(1)制成的溶液中，于60℃～70℃反应3小时；
(4)在真空度>0.08MPa，温度20℃蒸尽甲醇；
(5)冷却至15℃，静置8小时，加5重量份的活性炭过滤；
(6)向滤液中加入相当于亚硫酸氢钠1.4倍当量的磷酸，冷却至10℃，析出结晶；
(7)将步骤(6)析出的结晶溶于1倍于所述结晶的80℃的水中，加碳酸钠，使pH为6.5，冷却至10℃，析出亚硫酸氢钠穿心莲内酯结晶。
实施例5
一种亚硫酸氢钠穿心莲内酯的合成方法，其特征是包括如下步骤：
(1)将350重量份的穿心莲内酯溶于3000重量份的重量百分浓度为85％的甲醇水溶液中；
(2)将150重量份的亚硫酸氢钠溶于800重量份的水中；
(3)将步骤(2)制成的溶液加入到步骤(1)制成的溶液中，于60～70℃反应5小时；
(4)在真空度>0.03MPa，温度50℃蒸尽甲醇；
(5)冷却至5℃，静置10小时，加6重量份的活性炭过滤；
(6)向滤液中加入与亚硫酸氢钠等当量的硫酸，冷却至0℃，析出结晶；
(7)将步骤(6)析出的结晶溶于1.2倍于所述结晶的50℃的水中，加碳酸氢钠，使pH为5.5，冷却至10℃，析出亚硫酸氢钠穿心莲内酯结晶。
实施例6
本发明制备的一种亚硫酸氢钠穿心莲内酯含量测定。
表1为本发明的方法(实施例1)制备的一种亚硫酸氢钠穿心莲内酯的高效液相色谱法检测所得数据，高效液相色谱图见图1。
表1
表2为亚硫酸氢钠穿心莲内酯对照品(从中国药品生物制品检定所购得)的高效液相色谱法检测所得数据，对照品的高效液相色谱图见图2。
表2
实施例7
公知技术制备的亚硫酸氢钠穿心莲内酯的高效液相色谱法含量测定。
表3为公知技术制备(浙江九旭药业有限公司，批号为20060906)的亚硫酸氢钠穿心莲内酯的高效液相色谱法检测所得数据，高效液相色谱图见图3。
表3
表4为亚硫酸氢钠穿心莲内酯对照品(从中国药品生物制品检定所购得)的高效液相色谱法检测所得数据，对照品的高效液相色谱图见图4。
表4
色谱条件：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以0.02mol/L磷酸二氢钾水溶液-乙腈-甲醇(70:20:10)为流动相；检测波长为220nm。理论板数按亚硫酸氢钠穿心莲内酯峰计算应不低于2000。
公知技术的亚硫酸氢钠穿心莲内酯的生产方法有文献报道，它是将穿心莲内酯溶于乙醇，将亚硫酸氢钠溶于水中，再将亚硫酸氢钠的水溶液与穿心莲内酯的乙醇溶液混合，回流反应0.5小时，蒸尽乙醇，加水溶解，用氯仿萃取3次，再将水层蒸干，加无水乙醇溶解，再冷却析出结晶。
Claims (9)
1.一种亚硫酸氢钠穿心莲内酯的合成方法，其特征是包括如下步骤：
(1)将350重量份的穿心莲内酯溶于2100～4890重量份的重量百分浓度为50％～100％的乙醇水溶液中或2100～4890重量份的重量百分浓度为50％～100％的甲醇水溶液中；
(2)将100-200重量份的亚硫酸氢钠溶于700～1000重量份的水中；
(3)将步骤(2)制成的溶液加入到步骤(1)制成的溶液中，于40～95℃反应0.5～6小时；
(4)在真空度>0.03MPa，温度20～85℃蒸尽乙醇或甲醇；
(5)冷却至0～30℃，静置1～12小时，加1～8重量份的活性炭过滤；
(6)向滤液中加入相当于亚硫酸氢钠0.7～1.5倍当量的酸，冷却至-5℃～40℃，析出结晶；
(7)将步骤(6)析出的结晶溶于0.6～2.2倍于所述结晶的40℃～90℃的水中，加氢氧化钠或碳酸钠或碳酸氢钠，使pH为4.0～6.5，冷却至-5℃～30℃，析出亚硫酸氢钠穿心莲内酯结晶。
2.根据权利要求1所述的一种亚硫酸氢钠穿心莲内酯的合成方法，其特征是所述乙醇水溶液的重量份为2947，所述重量百分浓度为95％。
3.根据权利要求1所述的一种亚硫酸氢钠穿心莲内酯的合成方法，其特征是所述亚硫酸氢钠的重量份为114。
4.根据权利要求1所述的一种亚硫酸氢钠穿心莲内酯的合成方法，其特征是所述步骤(3)中反应温度为60～70℃，所述反应时间为2小时。
5.根据权利要求1所述的一种亚硫酸氢钠穿心莲内酯的合成方法，其特征是所述步骤(4)的真空度>0.07MPa。
6.根据权利要求1所述的一种亚硫酸氢钠穿心莲内酯的合成方法，其特征是所述步骤(5)中所述活性炭的重量份为2。
7.根据权利要求1所述的一种亚硫酸氢钠穿心莲内酯的合成方法，其特征是所述步骤(6)中酸的加入量与亚硫酸氢钠等当量。
8.根据权利要求1或7所述的一种亚硫酸氢钠穿心莲内酯的合成方法，其特征是所述酸为盐酸或硫酸或硝酸或磷酸。
9.根据权利要求1所述的一种亚硫酸氢钠穿心莲内酯的合成方法，其特征是所述步骤(7)为：将步骤(6)析出的结晶溶于1.2倍于所述结晶的60℃的水中，加碳酸钠或碳酸氢钠，使pH为4.8～5.2，冷却至-5℃～10℃，析出亚硫酸氢钠穿心莲内酯结晶。
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