CN102558084A - N,n-双取代-3-氨基异噁唑-5-羧酸化合物的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种合成N,N-双取代-3-氨基异噁唑-5-羧酸化合物。主要解决现有合成方法步骤长,反应条件苛刻,使用昂贵催化剂的技术问题。本发明提供N,N-双取代-3-氨基异噁唑-5-羧酸化合物的合成方法,包括以下步骤:3-溴异噁唑-5-羧酸1在氟化铯(CsF)作用下与胺类化合物2在无溶剂条件下直接发生取代反应生成N,N-双取代-3-氨基异噁唑-5-羧酸化合物3,反应式如下:
Description
技术领域
本发明涉及一种合成N,N-双取代-3-氨基异噁唑-5-羧酸化合物。
背景技术
异噁唑衍生物是一类具有药用价值的化合物,其衍生物可用作利尿剂(J. Indian Chem. Soc. 1946, 23, 189.;Jpn. Kokai.Tokkyo Koho. JP79 14, 968 etc.),还可用于杀虫剂的前体(Jpn. Kokai Tokkyo Koho JP 79 09,278),在医药及农药等方面有巨大的开发利用价值。3-氨基异噁唑-5-羧酸作为一种重要的异噁唑衍生物,由于其潜在的药用价值在近年来倍受关注(PCT Int. Appl., 2008036653),但是,只有少量文献对其合成方法进行了研究,但这些方法合成步骤长,反应条件苛刻,通常需要微波反应器并使用昂贵的催化剂(Tetrahedron Lett. 2004, 45,3189),不利于反应在医药研究及生产中的应用。本方法从简单易得的原料在较为温和的条件下一步反应制备一系列N,N-双取代-3-氨基异噁唑-5-羧酸,是对该类化合物合成方法的很大突破。
发明内容
本发明的目的是提供一种通过3-溴异噁唑-5-羧酸在氟化铯作用下与胺类化合物在无溶剂条件下直接发生取代反应,生成N,N-双取代-3-氨基异噁唑-5-羧酸化合物的方法。主要解决现有合成方法步骤长,反应条件苛刻,使用昂贵催化剂的技术问题。
本发明提供N,N-双取代-3-氨基异噁唑-5-羧酸化合物的合成方法,包括以下步骤:3-溴异噁唑-5-羧酸1在氟化铯(CsF)作用下与胺类化合物2在无溶剂条件下直接发生取代反应生成N,N-双取代-3-氨基异噁唑-5-羧酸化合物3,反应式如下:
胺类化合物2为吡咯烷、N-甲基哌嗪或哌啶中的一种。
具体合成步骤是:
3-溴异噁唑-5-羧酸在CsF作用下与吡咯烷、N-甲基哌嗪或哌啶中的一种在闷罐中搅拌,加热到100 oC,搅拌72小时,冷却,旋干,中和至若弱酸性,萃取,干燥,浓缩,色谱分离,生成N,N-双取代-5-氨基异噁唑-3-羧酸。
本发明无需反应溶剂。
本发明的3-溴异噁唑-5-羧酸与胺类化合物2的物质的量比为1∶5;3-溴异噁唑-5-羧酸与添加剂氟化铯的物质的量比为1∶3。
本发明克服了传统方法的弊端,具有以下优点:1)反应条件温和;2)避免了使用昂贵的催化剂;3)反应步骤简单;4)避免使用有机溶剂,为无溶剂反应,易于放大;5)反应的普适性好,可以引入多种胺取代;6)可以在多个位点引入取代基进行进一步的衍生化。本发明创新点在于发展了一种合成N,N-双取代-3-氨基异噁唑-5-羧酸的新方法。本方法所得的相应的N,N-双取代-3-氨基异噁唑-5-羧酸的产率为27~48 %。
具体实施方式
以下实施例有助于理解本发明,但不限于发明的内容。
实施例1
3a 的制备:在干燥的100 mL 四氟闷罐中依次加入3-溴-异噁唑-5-甲酸(10 g, 52 mmol), 氟化铯 (24 g, 156 mmol) 和吡咯烷(18.5 g, 260 mmol), 待添加完毕,将四氟闷罐密封,在100 oC 下搅拌72小时。反应完成后,将闷罐冷却至室温,产物转移至100 mL的圆底烧瓶中并旋干,然后向烧瓶中慢慢滴加质量百分浓度5%的HCl水溶液至pH=5,用二氯甲烷:甲醇体积比=20:1的混合溶剂(三次,50 mL每次)萃取,合并有机相。用无水硫酸钠干燥一小时,过滤,浓缩,制备色谱分离得到产物3-(1-吡咯烷)基-异噁唑-5-甲酸(3a)4.7 g,产率为48%。产物为白色固体。
1H NMR (400 MHz, d-DMSO) δ 6.76 (s, 1 H), 3.26-3.23 (m, 4 H), 1.92-1.88 (m, 4 H);
MS (m/z): 182.8 (M++1, 100)。
实施例2
3b 的制备:在干燥的100 mL 四氟闷罐中依次加入3-溴-异噁唑-5-甲酸(10 g, 52 mmol), 氟化铯 (24 g, 156 mmol) 和哌啶(22 g, 260 mmol),待添加完毕,将四氟闷罐密封,在100 oC 下搅拌72小时。反应完成后,将闷罐冷却至室温,产物转移至100 mL的圆底烧瓶中并旋干,然后向烧瓶中慢慢滴加质量百分浓度5%的HCl水溶液至pH=5,用二氯甲烷:甲醇体积比=20:1的混合溶剂(三次,50 mL每次)萃取,合并有机相。用无水硫酸钠干燥一小时,过滤,浓缩,制备色谱分离得到产物3-(1-哌啶)基-异噁唑-5-甲酸(3b)3.8 g,产率为37%。产物为白色固体。
1H NMR (400 MHz, d-DMSO) δ 6.62 (s, 1 H), 3.26-3.22 (m, 4 H), 1.63-1.58 (m, 6 H);
MS (m/z): 196.7 (M++1, 100)。
实施例3
3c 的制备:在干燥的100 mL 四氟闷罐中依次加入3-溴-异噁唑-5-甲酸(10 g, 52 mmol), 氟化铯 (24 g, 156 mmol) 和N-甲基哌嗪(26 g, 260 mmol), 待添加完毕,将四氟闷罐密封,在100 oC 下搅拌72小时。反应完成后,将闷罐冷却至室温,产物转移至100 mL的圆底烧瓶中并旋干,然后向烧瓶中慢慢滴加质量百分浓度5%的HCl水溶液至pH=5,用二氯甲烷:甲醇体积比=20:1的混合溶剂(三次,50 mL每次)萃取,合并有机相。用无水硫酸钠干燥一小时,过滤,浓缩,制备色谱分离得到产物3-(1-N-甲基哌嗪)基-异噁唑-5-甲酸(3c)3 g,产率为27%。产物为白色固体。
1H NMR (400 MHz, d-DMSO) δ 6.24 (s, 1H), 3.11-3.09 (m, 4 H), 2.33-2.31 (m, 4 H), 2.14 (s, 3 H);MS (m/z): 211.9 (M++1, 100)。
Claims (4)
2.根据权利要求1所述的N,N-双取代-3-氨基异噁唑-5-羧酸化合物的合成方法,其特征是3-溴异噁唑-5-羧酸与胺类化合物2的物质的量比为1∶5;3-溴异噁唑-5-羧酸与添加剂氟化铯的物质的量比为1∶3。
3.根据权利要求1所述的N,N-双取代-3-氨基异噁唑-5-羧酸化合物的合成方法,其特征是反应温度为100 oC,搅拌72小时。
4.根据权利要求1所述的N,N-双取代-3-氨基异噁唑-5-羧酸化合物的合成方法,其特征是反应在闷罐中进行。
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WO2008036653A2 (en) * | 2006-09-19 | 2008-03-27 | Incyte Corporation | N-hydroxyamidinoheterocycles as modulators of indoleamine 2,3-dioxygenase |
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2010
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