CN102553063B

CN102553063B - 包含克霉唑、甲硝唑和洗必泰的阴道给药装置及其制备方法

Info

Publication number: CN102553063B
Application number: CN201210014300.6A
Authority: CN
Inventors: 邵海浩; 李元春; 陈建兴
Original assignee: Shanghai Institute of Planned Parenthood Research
Current assignee: Shanghai Institute of Planned Parenthood Research
Priority date: 2012-01-17
Filing date: 2012-01-17
Publication date: 2015-07-22
Anticipated expiration: 2032-01-17
Also published as: CN102553063A

Abstract

本发明提供了一种阴道给药装置，它包括支架和载药管；所述的载药管包含(a)克霉唑和分散致孔控释材料的混合物，其中，克霉唑和所述分散致孔控释材料的重量比为1∶0.02-2；以及(b)甲硝唑、洗必泰和隔离控释材料的混合物，其中，所述甲硝唑和洗必泰的混合物与所述隔离控释材料的重量比为1∶0.01-2；克霉唑的用量为300mg-400mg；甲硝唑的用量为600mg-1200mg，洗必泰的用量为30mg-60mg。本发明还提供了该阴道给药装置的制备方法。本发明的阴道给药装置能达到缓控释制剂的要求，达到每天恒定释放药物的目的，使阴道炎有了根本和一次性的治疗手段。

Description

包含克霉唑、甲硝唑和洗必泰的阴道给药装置及其制备方法

技术领域

本发明涉及人用的包含克霉唑、甲硝唑和洗必泰的阴道给药装置，本发明还涉及所述给药装置的制备方法。

背景技术

“阴道炎”是当阴道的自然防御功能受到破坏时，则病原体易于侵入，导致阴道炎症。常见的阴道炎有非特异性阴道炎、霉菌性、滴虫性阴道炎及阴道嗜血杆菌性阴道炎。由于阴道炎的广泛性、普遍性、其临床症状的多样性，导致阴道坠胀、灼痛、阴道搔痒、阴道分泌物增多，呈脓性或浆液性，检查可见整个阴道粘膜红肿，急性期还可见受损的糜烂面或表浅溃疡等。有些患者由于未得到及时治疗由急性炎症转化为慢性炎症或顽固性炎症，给患者带来了无限的痛苦和恐惧，还影响了夫妇间的关系。

克霉唑具有广谱抗真菌作用。对浅表真菌及某些深部真菌均有抗菌作用。临床主要供外用，治疗阴道霉菌病等。该品毒性大，口服可有胃肠道反应、肝功异常及白细胞减少等。

甲硝唑可以治疗细菌性阴道炎，但对于其他的阴道炎，比如霉菌性阴道炎、滴虫性阴道炎等作用不会很大。

滴虫性阴道炎为已婚妇女的多发病、常见病，并有传染蔓延性，影响妇女的生活、健康及工怍，以往对滴虫性阴道炎的治疗多采用“恩威片”洁尔阴洗液冲洗。由于长期、大量应用，不可避免地出现了耐药性强的阴道滴虫，使顽固性滴虫性阴道炎逐渐增加。目前也有用复方洗必泰洗液治疗滴虫性阴道炎的报道。

如上所述，克霉唑、甲硝唑和洗必泰三种药物可各自治疗霉菌性、细菌性和滴虫性阴道炎，且其常规制剂具有各自的缺陷。

据此，所属技术领域迫切需要含有克霉唑和甲硝唑和洗必泰复配物作为活性剂的药物制剂，如阴道给药装置来治疗妇女的复合型阴道感染。

发明内容

本发明的一个目的是提供安全、有效、使用方便的包含克霉唑、甲硝唑和洗必泰的阴道给药装置。

本发明的再一个目的是提供所述阴道给药装置的制备方法。

本发明的目的通过下列构思来实施：

一种阴道给药装置，它包括支架和载药管，所述的载药管包覆在所述的支架上，所述的支架的截面形状为“O”型；其中，所述的支架材料选自聚丙烯、聚乙烯、不锈钢、硅橡胶、聚氨酯、聚丙烯和聚乙烯复合材料、或橡胶和塑料的复合材料的医用材料；所述的载药管的材料选自可发性聚乙烯海绵、聚酯、聚醚型的PU海绵、聚氨酯海绵、硅橡胶发泡海绵、明胶发泡海绵或无纺布的医用材料；其特征在于，

所述的载药管包含(a)克霉唑和分散致孔控释材料的混合物，其中，克霉唑和所述分散致孔控释材料的重量比为1∶0.02-2；以及(b)甲硝唑、洗必泰和隔离控释材料的混合物，其中，所述甲硝唑和洗必泰的混合物与所述隔离控释材料的重量比为1∶0.01-2；克霉唑的用量为300mg-500mg；甲硝唑的用量为600mg-1200mg；洗必泰的用量为30mg-60mg。

在一个技术方案中，所述的载药管外还包覆甲基乙烯基聚硅氧烷层，其厚度为0.01-0.05mm。

优选的是，克霉唑的用量为400mg，甲硝唑的用量为1000mg；洗必泰的用量为45mg。

在优选的实施方案中，所述克霉唑和分散致孔控释材料所述的重量比为1∶0.1-0.3，最好为1∶0.2；所述甲硝唑和洗必泰的混合物与所述隔离控释材料的重量比为1∶0.1-0.3，最好为1∶0.1。

所述的分散致孔控释材料选自羟乙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、微晶纤维素、羧甲基纤维素钠和海藻酸钠。

所述的隔离控释材料选自丙烯酸树脂、邻苯二甲酸醋酸纤维素、海藻酸钠、聚维酮、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、邻苯二甲酸酯、醋酸纤维素和甲基乙烯基聚硅氧烷。

本发明的另一方面涉及该阴道给药装置的制备方法，包括：

(a)将选自聚丙烯、聚乙烯、不锈钢、硅橡胶、聚氨酯、聚丙烯和聚乙烯复合材料、或橡胶和塑料的复合材料的医用材料进行模压或注塑，得到“O”型支架；

(b)将相应于所述支架尺寸的、选自可发性聚乙烯海绵、聚酯、聚醚型的PU海绵、聚氨酯海绵、硅橡胶发泡海绵、明胶发泡海绵或无纺布的医用材料的载药管包覆到步骤(a)得到的支架上；

(c-1)将克霉唑和分散致孔控释材料以及生理学上可接受的有机溶剂混合，配制成液态制剂；

(c-2)将甲硝唑和洗必泰和隔离控释材料以及生理学上可接受的有机溶剂混合，配制成液态制剂；

(d)将步骤(c-1)和步骤(c-2)所得的液态制剂滴加或浸渍到载药管上，待其挥发，干燥；

其中，克霉唑和所述分散致孔控释材料的重量比为1∶0.02-2，较好的是1∶0.1-0.3，最好是1∶0.2；所述甲硝唑和洗必泰的隔离控释材料混合物与所述的重量比为1∶0.01-2，较好的是1∶0.1-0.3，最好是1∶0.1；克霉唑的用量为300mg-500mg，较好的为400mg；甲硝唑用量为600mg-1200mg，较好的为1000mg；洗必泰用量为30mg-60mg，较好的为45mg。

在一个实施方案中，所述方法还包括步骤(e)：将甲基聚乙烯基聚硅氧烷溶于生理学上可接受的有机溶剂，再浸附到所述步骤(d)得到的载药管上，待其挥发，干燥。

在优选的实施方案中，所述的生理学上可接受的有机溶剂选自乙醇、四氢呋喃、乙酸乙酯、丙酮和石油醚。

附图说明

图1是“O”型支架的截面图。

图2是包覆在支架上的载药管的示意图。

图3a是包括“O”型支架和载药管的本发明阴道给药装置示意图。

图3b是包括“O”型支架和载药管的本发明阴道给药装置截面图。

图4是实施例1产品的体外释药曲线。

具体实施方式

下面结合附图，对本发明作进一步详尽的阐述。

一种人用的阴道给药装置，包括支架和载药管，所述的载药管包覆在所述的支架上。

所述的支架的截面形状为“O”型。

参见图1，所述的支架截面形状为“O”型，其中，该“O”型的外径A1-B1为35-90毫米，厚度C1-D1为0.2-5毫米。

参见图2，它显示了包覆在支架上的载药管，其中载药管长度H为能包覆支架的长度，优选的是80-200毫米，更优选的是130-160毫米。该载药管的内径A3-B3为1-5毫米，厚度C3-D3为2-7毫米，外径E3-F3为4-15毫米。

下面基于实施例对本发明作进一步的阐述。

实施例1

用注塑机将医用聚乙烯(分子量5000-21000)注塑成“O”型支架，其外径为40mm，厚度为2mm，如图1所示。

如图2所示，准备外径为9mm，厚度为3.5mm、长度为140mm的珍珠棉载药管(购自上海驷鼎缓冲材料有限公司)，将该载药管套在所得的“O”型支架上。

称取甲硝唑1g、洗必泰50mg，乙基纤维素0.3g，乙醇4g，将四者混合均匀，浸附在上述制备的聚氨酯海绵载药管的“O”型支架上，得到A含药层。

称取克霉唑0.3g，羧甲基纤维素钠0.2g，乙醇3g，将三者混合均匀，浸附在上述A含药层外，得到B含药层。

称取甲基乙烯基聚硅氧烷0.3g，石油醚10g，再浸附在B含药层上，30℃挥发干燥即可。

实施例2

用注塑机将医用聚乙烯材料(分子量2000-21000)注塑成的“O”型支架。其外径为4.5mm，厚度为2mm。

如图2所示，准备外径为8mm，厚度为4mm、长度为140mm的聚氨酯海绵载药管(购自上海驷鼎缓冲材料有限公司)，将该载药管套在所得的“O”型支架上。

称取甲硝唑1g、洗必泰50mg，邻苯二甲酸醋酸纤维素0.1g，乙醇4g，将四者混合均匀，浸附在上述制备的聚氨酯海绵载药管的“O”型支架上，得到A含药层。

称取克霉唑0.5g，羟丙基甲基纤维素0.3g，乙醇4g，将三者混合均匀，浸附在上述A含药层外，得到B含药层。

称取甲基乙烯基聚硅氧烷0.3g，石油醚5g，再浸附在B含药层上，30℃挥发干燥即可。

实施例3

用注塑机将聚氨酯材料注塑成的“O”型支架，其外径为4.0mm，厚度为2mm。

如图2所示，准备外径为7mm，厚度为2.8mm、长度为12.3mm的聚氨酯海绵载药管(购自上海驷鼎缓冲材料有限公司)，将该载药管套在所得的“O”型支架上。

称取甲硝唑1.2g、洗必泰45mg，丙烯酸树脂0.1g，乙酸乙酯5g，将四者混合均匀，浸附在上述制备的聚氨酯海绵载药管的“O”型支架上，得到A含药层。

称取克霉唑0.4g，羟丙基甲基纤维素0.2g，水5g，将三者混合均匀，浸附在上述A含药层外，得到B含药层。

称取甲基乙烯基聚硅氧烷0.3g，石油醚4g，再浸附在B含药层上，30℃挥发干燥即可。

实施例4

用热压机将硅橡胶压制成如图1所示的“O”型支架，其外径为40mm，厚度为5mm。

取外径为8mm，厚度为2mm、长度为14.2mm的无纺布载药管套在该“O”型支架上。

称取邻苯二甲酸醋酸纤维素0.15g，乙醇5g，待溶解后加甲硝唑0.8g和洗必泰45mg拌匀，再将四者混合至匀，浸附在无纺布载药管的“O”型支架上，得到A含药层。

称取羟乙基甲基纤维素0.3g，乙醇3g，将固体材料溶于或分散在溶剂中，再与克霉唑0.3g混合。将三者混合至匀，浸附在所得的A含药层外，得到B含药层。

称取甲基乙烯基聚硅氧烷0.3g，石油醚5g，搅匀后，浸附在B含药层上，30℃挥发干燥即可。

实施例5

称取乙基纤维素0.1g，乙醇5g，待溶解后加甲硝唑1g和洗必泰40mg拌匀，再将四者混合至匀，浸附在无纺布载药管的“O”型支架上，得到A含药层。

称取羟甲基纤维素0.15g，水3g，将固体材料溶于或分散在溶剂中，再与克霉唑0.3g混合。将三者混合至匀，浸附在所得的A含药层外，得到B含药层。

称取甲基乙烯基聚硅氧烷0.7g，石油醚5g，搅匀后，浸附在B含药层上，30℃挥发干燥即可。

试验实施例1：体外释放试验

取实施例1的产品静置于室温下的蒸馏水中，让其释放，每天定时取样后进行HPLC检测。

HPLC检测条件：

克霉唑：检测波长为254nm，流动相为甲醇∶磷酸盐溶液＝75∶25，柱温为35℃，流速为1ml/min

甲硝唑：检测波长为250nm，流动相为甲醇∶磷酸盐溶液＝75∶25，柱温为35℃，流速为1ml/min

洗必泰：检测波长为254nm，流动相为甲醇∶磷酸盐溶液＝75∶25，柱温为35℃，流速为1ml/min

下表为甲硝唑、洗必泰及克霉唑的体外释药量(mg)

天数	甲硝唑	洗必泰	克霉唑
				1	194.4	8.45	52.95
2	219.47	6.8	59.51
				3	153.22	4.78	57.58
4	104.76	3.8	38.8
				5	69.24	2.84	36.97

试验实施例2：临床试验

李姓女病人，35岁，患复合型阴道炎已有数年，临床表现为：灼痛、阴道搔痒、阴道分泌物增多，呈脓性或浆液性，检查可见整个阴道粘膜红肿，还可见受损的糜烂面和表浅溃疡。经过多方治疗，也用过许多药物和理疗，有部分症状得到缓解，但很快又复发了，临床症状更加明显。来院后，经阴道涂片检查，霉菌、滴虫、嗜血杆菌阳性，给予克霉唑、阴道环一只，一次性放置治疗5天，病人自觉症状完全消除，临床检验均为阴性，考虑到病程较长，建议再加用一个克霉唑甲硝唑、洗必泰的阴道环。这位李姓妇女2个月后复查，均达到健康指标。

本发明操作简便，只需一次性放置5天即可治愈，并且一次放置后，每分每秒都保持同样有效的消毒杀菌及护理效果，另外，本发明产品放置后，有很少的药物排泄物流出。本发明的阴道

给药装置使妇科疾病中最为普遍的常见病、多发病“阴道炎”，尤其是伴有的复合性感染、长期医治不愈的急慢性阴道炎等有了极其方便、有效、根本和一次性的治疗手段。下表就本发明产品与传统治疗方法进行了对照比较：

Claims

1.一种阴道给药装置，它包括支架和载药管，所述的载药管包覆在所述的支架上，所述的支架的截面形状为“O”型，其中，所述的支架材料选自聚丙烯、聚乙烯、不锈钢、硅橡胶、聚氨酯、聚丙烯和聚乙烯复合材料、或橡胶和塑料的复合材料的医用材料；所述的载药管的材料选自可发性聚乙烯海绵、聚酯、聚醚型的PU海绵、聚氨酯海绵、硅橡胶发泡海绵、明胶发泡海绵或无纺布的医用材料；其特征在于，

所述的载药管包含(a)克霉唑和分散致孔控释材料的混合物，其中，克霉唑和所述分散致孔控释材料的重量比为1:0.02-2；以及(b)甲硝唑、洗必泰和隔离控释材料的混合物，其中，所述甲硝唑和洗必泰的混合物与所述隔离控释材料的重量比为1:0.01-2；克霉唑的用量为300mg－500mg；甲硝唑的用量为600mg－1200mg；洗必泰的用量为30mg-60mg；

所述的分散致孔控释材料选自羟乙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、微晶纤维素和羧甲基纤维素钠；所述的隔离控释材料选自邻苯二甲酸醋酸纤维素、乙基纤维素和醋酸纤维素。

2.如权利要求1所述的阴道给药装置，其特征在于，所述的克霉唑用量为400mg；甲硝唑的用量为1000mg；洗必泰的用量为45mg。

3.如权利要求1所述的阴道给药装置，其特征在于，所述的载药管外还包覆甲基乙烯基聚硅氧烷层，其厚度为0.01-0.05mm。

4.如权利要求1所述的阴道给药装置，其特征在于，所述的分散致孔控释材料为羧甲基纤维素钠；所述的隔离控释材料为乙基纤维素。

5.如权利要求1或2所述的阴道给药装置，其特征在于，克霉唑和所述分散致孔控释材料的重量比为1:0.1-0.3；所述甲硝唑和洗必泰的混合物与所述隔离控释材料的重量比为1:0.1-0.3。

6.如权利要求5所述的阴道给药装置，其特征在于，克霉唑和所述分散致孔控释材料的重量比为1:0.2；所述甲硝唑和洗必泰的混合物与所述隔离控释材料材料的重量比为1:0.1。

7.如权利要求1所述的阴道给药装置，其特征在于，所述的载药管的内径(A3-B3)为1－5毫米，厚度(C3-D3)为1－7毫米，外径(E3-F3)为3－15毫米。

8.如权利要求1所述的阴道给药装置，其特征在于，所述的支架截面的外径(A1-B1)为35-90毫米，厚度(C1-D1)为0.2－5毫米。

9.如权利要求1－8任一所述的阴道给药装置的制备方法，其特征在于，所述的方法包括：

步骤a,将选自聚丙烯、聚乙烯、不锈钢、硅橡胶、聚氨酯、聚丙烯和聚乙烯复合材料或橡胶和塑料的复合材料的医用材料进行模压或注塑，得到“O”型；

步骤b，将相应于所述支架尺寸的、选自可发性聚乙烯海绵、聚酯、聚醚型的PU海绵、聚氨酯海绵、硅橡胶发泡海绵、明胶发泡海绵或无纺布的医用材料的载药管包覆到步骤a得到的支架上；

步骤c-1，将克霉唑和分散致孔控释材料以及生理学上可接受的有机溶剂混合，配制成液态制剂；

步骤c-2，将甲硝唑、洗必泰和隔离控释材料以及生理学上可接受的有机溶剂混合，配制成液态制剂；

步骤d，将步骤c-1和步骤c-2所得的液态制剂滴加或浸渍到载药管上，待其挥发，干燥；

其中，所述克霉唑和分散致孔控释材料所述的重量比以及所述甲硝唑和洗必泰的混合物与所述隔离控释材料的重量比与权利要求1-8任一所定义的相同。

10.如权利要求9所述的阴道给药装置的制备方法，其特征在于，所述方法还包括步骤e：将甲基聚乙烯基聚硅氧烷溶于生理学上可接受的有机溶剂，再浸附到所述步骤d得到的载药管上，待其挥发，干燥。

11.如权利要求9或10所述的阴道给药装置的制备方法，其特征在于，所述的生理学上可接受的有机溶剂选自乙醇、四氢呋喃、乙酸乙酯、丙酮和石油醚。