CN102532119B - 一种苯并噻唑类化合物、其中间体、制备方法和应用 - Google Patents

一种苯并噻唑类化合物、其中间体、制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种如式I所示的苯并噻唑类化合物，其中，R1是H、C1～C6烷基、C6～C12芳基、或卤素取代的C1～C7烷基；或者R1和Y联结形成C2-C3的碳链或者硫代的C1～C3的碳链；R2是H、C1～C6烷基、卤素取代的C1～C6烷基、C1～C3烷氧基取代的C1～C6烷基、羟基取代的C1-C6烷基、氟取代的C1～C6烷基、-(CH2CH2O)nH、-(CH2CH2O)nCH3或C6～C12芳基；X和Y独立的是CH或N；Z’为F或F18，n为1-7。本发明还公开了上述化合物的制备方法、中间体和应用。本发明的苯并噻唑类化合物为正电子断层扫描剂，可用于对老年凝呆症的提前诊断，及对药物疗效的跟踪。

Description

一种苯并噻唑类化合物、其中间体、制备方法和应用
技术领域
本发明具体的涉及一种苯并噻唑类化合物、其中间体、制备方法和应用。
背景技术
阿尔茨海默氏病(AD)是痴呆最常见的原因，其特点是逐步偿失认知功能和逐步增加行为障碍。这种渐进的，不可逆转的大脑功能紊乱影响了千百万人的生命，并在世界范围内造成一场毁灭性的健康负担。在过去二十年来，在破译的发病机制及开发新的治疗方法已取得重大进展。AD的病理特征包括β淀粉样蛋白的神经斑块和超磷酸化tau蛋白的神经纤维缠结。最近发展治疗AD药物的方向是控制淀粉蛋白的产生，聚集，和在大脑中的沉积，以及加速淀粉样蛋白从大脑中的代谢。
非侵入性检测淀粉样蛋白在大脑中的沉积已经被用来开发抗淀粉样蛋白的治疗方案。直接在AD患者体内对淀粉样蛋白显像对AD的早期诊断及治疗方案的制定和评估有用。为此，适用于在体内给人类大脑淀粉样蛋白沉积显像的化合物，已经进行了大规模的研发.在这些化合物中有针对Aβ的单克隆抗体，但这些都不被大脑吸收。含Aβ多肽-腐胺-钆的共合物注入Aβ淀粉样蛋白过度表达的转基因小鼠身上，已经在MRI上观察到鼠脑中淀粉样蛋白。淀粉样蛋白沉积，也可以用易于进入大脑的小分子，以非侵入性方式进行成影和定量分析。
小分子给淀粉样蛋白成像是迄今最成功的方法。最有希望给淀粉样蛋白成像的一些化合物都是刚果红，硫黄素，二苯乙烯和FDDNP的衍生物。刚果红和硫黄素的衍生物已经用在AD病人脑组织切片和转基因小鼠脑组织切片的染色上。目前正在进行人体临床试验做F18的两个化合物是Eli Lilly公司的Florbetapir和GE公司的Flutemetamol.这两个成像剂都没有碳-11标记做的PIB所显示的动力学范围.该发明所期望解决的问题就是开发动力学范围超过PIB的氟-18标显影剂.
对AD症的有效管理方法就是，诊断，监测，治疗和预防这种疾病.一个本发明的目的就是要提供具有对淀粉样蛋白高度选择性，低背景噪音，同时更好的进入大脑，提高标记效率，高特异性标记淀粉样的显像剂。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供了一种与现有技术完全不同的苯并噻唑类化合物、其中间体及其制备方法。本发明的苯并噻唑类化合物为正电子断层扫描剂，可用于对老年凝呆症的提前诊断，及对药物疗效的跟踪。
因此本发明涉及一种如式I所示的苯并噻唑类化合物，
其中，R1是H、C1～C6烷基、C6～C12芳基、或卤素(优选F)取代的C1～C7烷基；或者R1和Y联结形成C2-C3的碳链或者硫代的C1～C3的碳链；R2是H、C1～C6烷基(如甲基或乙基)、卤素取代的C1～C6烷基、C1～C3烷氧基取代的C1～C6烷基、羟基取代的C1-C6烷基(如单羟基取代的C1-C6烷基，或者两个羟基取代的异丙基)、氟取代的C1～C6烷基、-(CH2CH2O)nH、-(CH2CH2O)nCH3或C6～C12芳基；X和Y独立的是CH或N；Z’为F或F18，n为1-7。
本发明中，所述的R1较佳的为C1-C6烷基(优选甲基或乙基)、氟取代的C1-C6烷基(优选氟甲基或氟乙基)、或者C6～C12芳基。
本发明中，所述的化合物I中，更佳的：
R1为H，Y为CH，X为N，R2为CH3；
或者，R1为H，Y为CH，X为N，R2为CH2CH2OH；
或者，R1为H，Y为CH，X为N，R2为(CH2CH2O)nH，n为1-7(如2或3)；
或者，R1为H，Y为CH，X为N，R2为CH2F；
或者，R1为H，Y为CH，X为N，R2为CH2CH2F；
或者，R1为H，Y为CH，X为N，R2为CH2CH2CH2OH；
或者，R1为H，Y为CH，X为N，R2为CH(CH2OH)2；
或者，R1为H，Y为CH，X为N，R2为CH2CH2OCH3；
或者，R1为H，Y为CH，X为N，R2为(CH2CH2O)nCH3，n为1-7(如2或3)；
或者，R1为CH3，Y为CH，X为N，R2为CH3；
或者，R1为CH3，Y为CH，X为N，R2为CH2CH2OH；
或者，R1为CH3，Y为CH，X为N，R2为(CH2CH2O)nH，n为1-7(如2或3)；
或者，R1为CH3，Y为CH，X为N，R2为CH2F；
或者，R1为CH3，Y为CH，X为N，R2为CH2CH2F；
或者，R1为CH3，Y为CH，X为N，R2为CH2CH2CH2OH；
或者，R1为CH3，Y为CH，X为N，R2为CH(CH2OH)2；
或者，R1为CH3，Y为CH，X为N，R2为CH2CH2OCH3；
或者，R1为CH3，Y为CH，X为N，R2为(CH2CH2O)nCH3，n为1-7(如2或3)。
本发明还涉及一种制备上述化合物I的制备方法，其包含下列步骤：将化合物II进行脱去氨基的叔丁氧羰基保护基的反应，即可；
其中，各基团的定义均同前所述。
其中，所述的脱去氨基的叔丁氧羰基保护基的反应可为本领域此类反应的常规方法和条件。较佳的，其包含下列步骤：溶剂中，在三氟醋酸的作用下，将化合物II进行脱去氨基的叔丁氧羰基保护基的反应，即可。其中，所述的反应的各条件均可为本领域此类反应的常规方法和条件。
本发明中，所述的化合物I的制备，较佳的，可采用下述反应路线进行：
其中，各基团的定义同前所述。上述路线中，各步反应的方法和条件均可参照现有技术或常规方法进行。
该路线中，含硫的苯并噻唑的合成这个反应由亚铜盐催化，各种取代基对反应产率影响不大。因为含硫的试剂不够，我们也发展了芳香硫化物和磺酸脂的取代反应制备硫化物7-10系列(化合物VII)。我们需要邻氨基硫酚用強碱水解内酰胺11-14系列制备。我们感兴趣的2-芳基苯并噻唑的合成由邻氨基硫酚和醛在二甲亚砜中合成。二甲亚砜兼作溶剂和氧化剂，是不可或缺的。含氟化合物的合成由反应底物和氟化铯在高温和非质子性溶剂中进行。无水条件很重要。
本发明的衍生物可以很容易地用[18F]标记。由于氟18有将近二小时的半衰期，同碳11的20分钟相比，更适合在医院使用。氟18化合物的标记由从化合物24-26的反应完成。只是氟18负离子取代了普通的氟离子。
本发明进一步涉及制备上述化合物I的以下任一中间体化合物：
其中，各基团的定义均同前所述。其中II，III，IV，V，VI，VII，VIII为新化合物。
本发明进一步涉及上述化合物I作为正电子断层扫描剂的应用，化合物I中，Z’为F18。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
除特殊说明外，本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：本发明的苯并噻唑类化合物为正电子断层扫描剂，可用于对老年凝呆症的提前诊断，及对药物疗效的跟踪。
附图说明
图1为AD病人脑组织切片的自显影研究结果，图中左上和左下为AD病人脑组织切片在有1μM PIB时的自显影，而右上和右下为AD病人脑组织切片在没置换剂时的自显影。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
实施例1化合物2a～2e的制备
一般合成步骤：1.0毫摩尔底物1，1.2当量R2-SH，0.2当量CuCl，5.0毫升DMF，反应混合物加热至120度，搅拌直至反应完成.反应混合物在乙酸乙脂和饱和盐水中分离.有机溶剂相在硫酸镁中干燥.抽干溶剂，粗产品用硅胶柱分离.
化合物2a，1H NMR(400MHz；CDCl3)，δ7.62(d，3JHH＝8.9Hz，1H，Ar-H)，7.55(dd，3JHH＝9.0Hz，4JHH＝2.6Hz，1H，Ar-H)，7.06(d，4JHH＝2.6Hz，1H，NH)，2.53(s，3H，SCH3).
化合物2b，1H NMR(400MHz；CDCl3)，δ7.60(d，3JHH＝8.9Hz，1H，Ar-H)，7.50(dd，3JHH＝9.0Hz，4JHH＝2.6Hz，1H，Ar-H)，7.16(d，4JHH＝2.6Hz，1H，NH)，3.67(t，3JHH＝7Hz，2H，OCH2)，3.20(t，3JHH＝7Hz，2H，SCH2).
化合物2c，1H NMR(400MHz；CDCl3)，δ7.50(d，3JHH＝8.9Hz，1H，Ar-H)，7.46(dd，3JHH＝9.0Hz，4JHH＝2.6Hz，1H，Ar-H)，7.10(d，4JHH＝2.6Hz，1H，NH)，3.70(t，3JHH＝7Hz，2H，OCH2)，3.50(t，3JHH＝7Hz，2H，OCH2)，3.40(t，3JHH＝7Hz，2H，OCH2)，3.10(t，3JHH＝7Hz，2H，SCH2).
化合物2d，1H NMR(400MHz；CDCl3)，δ7.50(d，3JHH＝8.9Hz，1H，Ar-H)，7.46(dd，3JHH＝9.0Hz，4JHH＝2.6Hz，1H，Ar-H)，7.10(d，4JHH＝2.6Hz，1H，NH)，3.70(t，3JHH＝7Hz，2H，OCH2)，3.50(t，3JHH＝7Hz，2H，OCH2)，3.40(t，3JHH＝7Hz，2H，OCH2)，3.45(t，3JHH＝7Hz，2H，OCH2)，3.37(t，3JHH＝7Hz，2H，OCH2)，3.10(t，3JHH＝7Hz，2H，SCH2).
实施例2化合物7-10系列的制备
化合物7-10的一般合成步骤：1.0毫摩尔底物2e，1.2当量R2-OTs/R2-Br，1.5当量碱(Phosphazene base P1-t-Bu)，5.0毫升乙晴，反应混合物加热至80度，搅拌直至反应完成，反应混合物在乙酸乙脂和饱和盐水中分离。有机溶剂相在硫酸镁中干燥，抽干溶剂，粗产品用硅胶柱分离。
化合物8b，1H NMR(400MHz；CDCl3)，δ7.62(d，3JHH＝8.9Hz，1H，Ar-H)，7.56(d，3JHH＝9.0Hz，1H，Ar-H)，7.08(s，1H，Ar-H)，3.67(t，3JHH＝7Hz，2H，OCH2)，3.32(t，3JHH＝7Hz，2H，SCH2).
化合物8c，1H NMR(400MHz；CDCl3)，δ7.64(d，3JHH＝8.9Hz，1H，Ar-H)，7.54(d，3JHH＝9.0Hz，1H，Ar-H)，7.10(s，1H，Ar-H)，3.67(t，3JHH＝7Hz，2H，OCH2)，3.40-3.60(m，4H，OCH2)，3.32(t，3JHH＝7Hz，2H，SCH2).
化合物8d，1H NMR(400MHz；CDCl3)，δ7.66(d，3JHH＝8.9Hz，1H，Ar-H)，7.50(d，3JHH＝9.0Hz，1H，Ar-H)，7.10(s，1H，Ar-H)，3.67(t，3JHH＝7Hz，2H，OCH2)，3.40-3.60(m，8H，OCH2)，3.32(t，3JHH＝7Hz，2H，SCH2).
化合物9b，1H NMR(400MHz；CDCl3)，δ7.62(d，3JHH＝8.9Hz，1H，Ar-H)，7.56(d，3JHH＝9.0Hz，1H，Ar-H)，7.05(s，1H，Ar-H)，3.71(t，3JHH＝7Hz，2H，OCH2)，3.30(s，3H，OCH3)，3.25(t，3JHH＝7Hz，2H，SCH2).
化合物9c，1H NMR(400MHz；CDCl3)，δ7.62(d，3JHH＝8.9Hz，1H，Ar-H)，7.56(d，3JHH＝9.0Hz，1H，Ar-H)，7.05(s，1H，Ar-H)，3.71(t，3JHH＝7Hz，2H，OCH2)，3.54(m，4H，OCH2CH2O)，3.30(s，3H，OCH3)，3.25(t，3JHH＝7Hz，2H，SCH2).
化合物9d，1H NMR(400MHz；CDCl3)，δ7.62(d，3JHH＝8.9Hz，1H，Ar-H)，7.55(d，3JHH＝9.0Hz，1H，Ar-H)，7.08(s，1H，Ar-H)，3.71(t，3JHH＝7Hz，2H，OCH2)，3.54(m，8H，OCH2CH2O)，3.30(s，3H，OCH3)，3.25(t，3JHH＝7Hz，2H，SCH2).
化合物10b，1H NMR(400MHz；CDCl3)，δ7.61(d，3JHH＝8.9Hz，1H，Ar-H)，7.54(d，3JHH＝9.0Hz，1H，Ar-H)，7.03(s，1H，Ar-H)，4.95(t，3JHH＝7Hz，1H，OCH)，3.55-3.71(m，4H，OCH2)，3.32(t，3JHH＝7Hz，2H，SCH2)，1.55-1.86(m，6H，CH2).
化合物10c，1H NMR(400MHz；CDCl3)，δ7.61(d，3JHH＝8.9Hz，1H，Ar-H)，7.54(d，3JHH＝9.0Hz，1H，Ar-H)，7.03(s，1H，Ar-H)，4.95(t，3JHH＝7Hz，1H，OCH)，3.55-3.71(m，8H，OCH2)，3.32(t，3JHH＝7Hz，2H，SCH2)，1.55-1.86(m，6H，CH2).
化合物10d，1H NMR(400MHz；CDCl3)，δ7.61(d，3JHH＝8.9Hz，1H，Ar-H)，7.54(d，3JHH＝9.0Hz，1H，Ar-H)，7.03(s，1H，Ar-H)，4.95(t，3JHH＝7Hz，1H，OCH)，3.55-3.71(m，12H，OCH2)，3.32(t，3JHH＝7Hz，2H，SCH2)，1.55-1.86(m，6H，CH2).
实施例3化合物15-18系列的制备
化合物15-18的一般合成步骤：1.0毫摩尔底物11-14，5克KOH，5.0毫升甲醇，反应混合物加热至回流，搅拌直至反应完成。把反应混合物倒入冰水中，加乙酸调节pH至中性，在反应混合物加入乙酸乙脂和饱和盐水，进行分离。有机溶剂相在硫酸镁中干燥，抽干溶剂，粗产品直接使用。
实施例4化合物20系列的制备
化合物20的一般合成步骤：1.0毫摩尔底物19，3当量Li3N，10当量CH3I，5.0毫升四氢呋喃，反应混合物在室温下，搅拌一晚直至反应完成。反应混合物在乙酸乙脂和饱和盐水中分离。有机溶剂相在硫酸镁中干燥，抽干溶剂，粗产品用硅胶柱分离。
化合物20a，1H NMR(400MHz；CDCl3)，δ9.70(s，1H，CHO)，8.80(d，3JHH＝9.0Hz，1H，Ar-H)，8.60(d，3JHH＝9.0Hz，1H，Ar-H)，3.41(s，3H，NCH3)，1.28(s，9H，CH3).
化合物20b，1H NMR(400MHz；CDCl3)，δ9.75(s，1H，CHO)，8.91(dd，3JHH＝9.0Hz，3JHF＝12.0Hz，1H，Ar-H)，8.43(d，3JHH＝9.0Hz，1H，Ar-H)，3.41(s，3H，NCH3)，1.28(s，9H，CH3).
化合物20bc，1H NMR(400MHz；CDCl3)，δ9.70(s，1H，CHO)，8.80(d，3JHH＝9.0Hz，1H，Ar-H)，8.60(d，3JHH＝9.0Hz，1H，Ar-H)，8.51(s，1H，Ar-H)，3.41(s，3H，NCH3)，1.28(s，9H，CH3).
实施例5化合物20系列的制备
化合物20b的合成步骤：1.0毫摩尔底物20a，5当量CsF，5.0毫升DMF，反应混合物在回流下，搅拌一晚直至反应完成。反应混合物在乙酸乙脂和饱和盐水中分离。有机溶剂相在硫酸镁中干燥，抽干溶剂，粗产品用硅胶柱分离。
实施例6化合物22、23、24、25和26系列的制备
化合物21-26的一般合成步骤：1.0毫摩尔底物15-18，1当量19-20，5.0毫升二甲亚砜，反应混合物在120度下，搅拌一晚直至反应完成.反应混合物在乙酸乙脂和饱和盐水中分离.有机溶剂相在硫酸镁中干燥.抽干溶剂，粗产品用硅胶柱分离.
化合物21a，1H NMR(400MHz；CDCl3)，δ8.55(dd，3JHH＝9.0Hz，3JHF＝12.0Hz，1H，Ar-H)，8.20(d，3JHH＝9.0Hz，1H，Ar-H)，8.03(s，1H，Ar-H)，7.65(d，3JHH＝9.0Hz，1H，Ar-H)，7.47(d，3JHH＝9.0Hz，1H，Ar-H)，3.41(s，3H，NCH3)，2.51(s，3H，SCH3)，1.28(s，9H，CH3).
化合物22b，1H NMR(400MHz；CDCl3)，δ8.57(dd，3JHH＝9.0Hz，3JHF＝12.0Hz，1H，Ar-H)，8.24(d，3JHH＝9.0Hz，1H，Ar-H)，8.03(s，1H，Ar-H)，7.65(d，3JHH＝9.0Hz，1H，Ar-H)，7.47(d，3JHH＝9.0Hz，1H，Ar-H)，3.67(t，3JHH＝7.0Hz，2H，OCH2)，3.41(s，3H，NCH3)，3.25(t，3JHH＝7.0Hz，2H，SCH2)，1.28(s，9H，CH3).
化合物22c，1H NMR(400MHz；CDCl3)，δ8.57(dd，3JHH＝9.0Hz，3JHF＝12.0Hz，1H，Ar-H)，8.24(d，3JHH＝9.0Hz，1H，Ar-H)，8.03(s，1H，Ar-H)，7.65(d，3JHH＝9.0Hz，1H，Ar-H)，7.47(d，3JHH＝9.0Hz，1H，Ar-H)，3.44-3.71(m，6H，OCH2)，3.41(s，3H，NCH3)，3.25(t，3JHH＝7.0Hz，2H，SCH2)，1.28(s，9H，CH3).
化合物22d，1H NMR(400MHz；CDCl3)，δ8.57(dd，3JHH＝9.0Hz，3JHF＝12.0Hz，1H，Ar-H)，8.24(d，3JHH＝9.0Hz，1H，Ar-H)，8.03(s，1H，Ar-H)，7.65(d，3JHH＝9.0Hz，1H，Ar-H)，7.47(d，3JHH＝9.0Hz，1H，Ar-H)，3.44-3.71(m，10H，OCH2)，3.41(s，3H，NCH3)，3.25(t，3JHH＝7.0Hz，2H，SCH2)，1.28(s，9H，CH3).
化合物23b，1H NMR(400MHz；CDCl3)，δ8.52(dd，3JHH＝9.0Hz，3JHF＝12.0Hz，1H，Ar-H)，8.24(d，3JHH＝9.0Hz，1H，Ar-H)，8.03(s，1H，Ar-H)，7.65(d，3JHH＝9.0Hz，1H，Ar-H)，7.47(d，3JHH＝9.0Hz，1H，Ar-H)，3.70(t，3JHH＝7.0Hz，2H，OCH2)，3.41(s，3H，NCH3)，3.30(s，3H，OCH3)，3.25(t，3JHH＝7.0Hz，2H，SCH2)，1.28(s，9H，CH3).
化合物23c，1H NMR(400MHz；CDCl3)，δ8.55(dd，3JHH＝9.0Hz，3JHF＝12.0Hz，1H，Ar-H)，8.24(d，3JHH＝9.0Hz，1H，Ar-H)，8.03(s，1H，Ar-H)，7.65(d，3JHH＝9.0Hz，1H，Ar-H)，7.47(d，3JHH＝9.0Hz，1H，Ar-H)，3.54-3.71(m，6H，OCH2)，3.41(s，3H，NCH3)，3.30(s，3H，OCH3)，3.25(t，3JHH＝7.0Hz，2H，SCH2)，1.28(s，9H，CH3).
化合物23d，1H NMR(400MHz；CDCl3)，δ8.57(dd，3JHH＝9.0Hz，3JHF＝12.0Hz，1H，Ar-H)，8.24(d，3JHH＝9.0Hz，1H，Ar-H)，8.03(s，1H，Ar-H)，7.65(d，3JHH＝9.0Hz，1H，Ar-H)，7.47(d，3JHH＝9.0Hz，1H，Ar-H)，3.44-3.71(m，10H，OCH2)，3.41(s，3H，NCH3)，3.35(s，3H，OCH3)，3.25(t，3JHH＝7.0Hz，2H，SCH2)，1.28(s，9H，CH3).
化合物24a，1H NMR(400MHz；CDCl3)，δ8.40(dd，3JHH＝9.0Hz，1H，Ar-H)，8.29(d，3JHH＝9.0Hz，1H，Ar-H)，8.03(s，1H，Ar-H)，7.65(d，3JHH＝9.0Hz，1H，Ar-H)，7.47(d，3JHH＝9.0Hz，1H，Ar-H)，3.41(s，3H，NCH3)，2.51(s，3H，SCH3)，1.28(s，9H，CH3).
化合物25b，1H NMR(400MHz；CDCl3)，δ8.42(dd，3JHH＝9.0Hz，1H，Ar-H)，8.31(d，3JHH＝9.0Hz，1H，Ar-H)，8.03(s，1H，Ar-H)，7.65(d，3JHH＝9.0Hz，1H，Ar-H)，7.47(d，3JHH＝9.0Hz，1H，Ar-H)，3.70(t，3JHH＝7.0Hz，2H，OCH2)，3.41(s，3H，NCH3)，3.30(s，3H，OCH3)，3.25(t，3JHH＝7.0Hz，2H，SCH2)，1.28(s，9H，CH3).
化合物25c，1H NMR(400MHz；CDCl3)，δ8.44(dd，3JHH＝9.0Hz，1H，Ar-H)，8.26(d，3JHH＝9.0Hz，1H，Ar-H)，8.03(s，1H，Ar-H)，7.65(d，3JHH＝9.0Hz，1H，Ar-H)，7.47(d，3JHH＝9.0Hz，1H，Ar-H)，3.54-3.71(m，6H，OCH2)，3.41(s，3H，NCH3)，3.30(s，3H，OCH3)，3.25(t，3JHH＝7.0Hz，2H，SCH2)，1.28(s，9H，CH3).
化合物25d，1H NMR(400MHz；CDCl3)，δ8.47(dd，3JHH＝9.0Hz，1H，Ar-H)，8.28(d，3JHH＝9.0Hz，1H，Ar-H)，8.03(s，1H，Ar-H)，7.65(d，3JHH＝9.0Hz，1H，Ar-H)，7.47(d，3JHH＝9.0Hz，1H，Ar-H)，3.44-3.71(m，10H，OCH2)，3.41(s，3H，NCH3)，3.35(s，3H，OCH3)，3.25(t，3JHH＝7.0Hz，2H，SCH2)，1.28(s，9H，CH3).
化合物26b，1H NMR(400MHz；CDCl3)，δ8.44(dd，3JHH＝9.0Hz，1H，Ar-H)，8.38(d，3JHH＝9.0Hz，1H，Ar-H)，8.03(s，1H，Ar-H)，7.65(d，3JHH＝9.0Hz，1H，Ar-H)，7.47(d，3JHH＝9.0Hz，1H，Ar-H)，4.95(t，3JHH＝7.0Hz，1H，OCH)，3.55-3.71(m，4H，OCH2)，3.41(s，3H，NCH3)，2.95(t，3JHH＝7.0Hz，2H，SCH2)，1.55-1.76(m，6H，CH2)，1.28(s，9H，CH3).
化合物26c，1H NMR(400MHz；CDCl3)，δ8.44(dd，3JHH＝9.0Hz，1H，Ar-H)，8.38(d，3JHH＝9.0Hz，1H，Ar-H)，8.03(s，1H，Ar-H)，7.65(d，3JHH＝9.0Hz，1H，Ar-H)，7.47(d，3JHH＝9.0Hz，1H，Ar-H)，4.95(t，3JHH＝7.0Hz，1H，OCH)，3.55-3.71(m，8H，OCH2)，3.41(s，3H，NCH3)，2.95(t，3JHH＝7.0Hz，2H，SCH2)，1.55-1.76(m，6H，CH2)，1.28(s，9H，CH3).
化合物26d，1H NMR(400MHz；CDCl3)，δ8.44(dd，3JHH＝9.0Hz，1H，Ar-H)，8.38(d，3JHH＝9.0Hz，1H，Ar-H)，8.03(s，1H，Ar-H)，7.65(d，3JHH＝9.0Hz，1H，Ar-H)，7.47(d，3JHH＝9.0Hz，1H，Ar-H)，4.95(t，3JHH＝7.0Hz，1H，OCH)，3.55-3.71(m，12H，OCH2)，3.41(s，3H，NCH3)，2.95(t，3JHH＝7.0Hz，2H，SCH2)，1.55-1.76(m，6H，CH2)，1.28(s 9H，CH3).
实施例7化合物27、28和29系列(化合物I)的制备
化合物27-29的一般合成步骤：1.0毫摩尔底物21-26，溶于5毫升三氟乙酸，反应混合物在120度下，搅拌一晚直至反应完成.反应混合物在乙酸乙脂和饱和盐水中分离.有机溶剂相在硫酸镁中干燥.抽干溶剂，粗产品用硅胶柱分离.
化合物27a，1H NMR(400MHz；CDCl3)，δ8.17(d，3JHH＝9.0Hz，1H，Ar-H)，7.56(dd，3JHH＝9.0Hz，3JHF＝12.0Hz，1H，Ar-H)，8.03(s，1H，Ar-H)，7.65(d，3JHH＝9.0Hz，1H，Ar-H)，7.47(d，3JHH＝9.0Hz，1H，Ar-H)，2.80(s，3H，NCH3)，2.51(s，3H，SCH3).
化合物28b，1H NMR(400MHz；CDCl3)，δ8.17(d，3JHH＝9.0Hz，1H，Ar-H)，7.56(dd，3JHH＝9.0Hz，3JHF＝12.0Hz，1H，Ar-H)，8.03(s，1H，Ar-H)，7.65(d，3JHH＝9.0Hz，1H，Ar-H)，7.47(d，3JHH＝9.0Hz，1H，Ar-H)，3.67(t，3JHH＝7.0Hz，2H，OCH2)，3.27(t，3JHH＝7.0Hz，2H，SCH2)，2.80(s，3H，NCH3).
化合物28c，1H NMR(400MHz；CDCl3)，δ8.17(d，3JHH＝9.0Hz，1H，Ar-H)，7.56(dd，3JHH＝9.0Hz，3JHF＝12.0Hz，1H，Ar-H)，8.03(s，1H，Ar-H)，7.65(d，3JHH＝9.0Hz，1H，Ar-H)，7.47(d，3JHH＝9.0Hz，1H，Ar-H)，3.44-3.71(m，6H，OCH2)，3.27(t，3JHH＝7.0Hz，2H，SCH2)，2.80(s，3H，NCH3).
化合物28d，1H NMR(400MHz；CDCl3)，δ8.17(d，3JHH＝9.0Hz，1H，Ar-H)，7.56(dd，3JHH＝9.0Hz，3JHF＝12.0Hz，1H，Ar-H)，8.03(s，1H，Ar-H)，7.65(d，3JHH＝9.0Hz，1H，Ar-H)，7.47(d，3JHH＝9.0Hz，1H，Ar-H)，3.44-3.71(m，10H，OCH2)，3.27(t，3JHH＝7.0Hz，2H，SCH2)，2.80(s，3H，NCH3).
化合物29b，1H NMR(400MHz；CDCl3)，δ8.17(d，3JHH＝9.0Hz，1H，Ar-H)，7.56(dd，3JHH＝9.0Hz，3JHF＝12.0Hz，1H，Ar-H)，8.03(s，1H，Ar-H)，7.65(d，3JHH＝9.0Hz，1H，Ar-H)，7.47(d，3JHH＝9.0Hz，1H，Ar-H)，3.67(t，3JHH＝7.0Hz，2H，OCH2)，3.30(s，3H，OCH3)，3.27(t，3JHH＝7.0Hz，2H，SCH2)，2.80(s，3H，NCH3).
化合物29c，1H NMR(400MHz；CDCl3)，δ8.17(d，3JHH＝9.0Hz，1H，Ar-H)，7.56(dd，3JHH＝9.0Hz，3JHF＝12.0Hz，1H，Ar-H)，8.03(s，1H，Ar-H)，7.65(d，3JHH＝9.0Hz，1H，Ar-H)，7.47(d，3JHH＝9.0Hz，1H，Ar-H)，3.44-3.71(m，6H，OCH2)，3.30(s，3H，OCH3)，3.27(t，3JHH＝7.0Hz，2H，SCH2)，2.80(s，3H，NCH3).
化合物29d，1H NMR(400MHz；CDCl3)，δ8.17(d，3JHH＝9.0Hz，1H，Ar-H)，7.56(dd，3JHH＝9.0Hz，3JHF＝12.0Hz，1H，Ar-H)，8.03(s，1H，Ar-H)，7.65(d，3JHH＝9.0Hz，1H，Ar-H)，7.47(d，3JHH＝9.0Hz，1H，Ar-H)，3.44-3.71(m，10H，OCH2)，3.30(s，3H，OCH3)，3.27(t，3JHH＝7.0Hz，2H，SCH2)，2.80(s，3H，NCH3).
效果实施例
体外结合实验
AD脑组织匀浆在1∶500 PBS中，在每个试管中使用800μL。[3H]6-OH-BTA-1浓度用乙醇从1mCi/毫升原液稀释到1μCi/100微升。进一步稀释至2.7×10-2μCi/100μL，每管中使用100μL。″冷″的6-OH-BTA-1或其他待测化合物溶于二甲亚砜中，得到1×10-3M溶液，用二甲亚砜配制1×10-4至1×10-10M溶液。每管中使用10μL.组装后，涡旋试管，并在37度下反应2小时。使用细胞收集器分离，用含10％乙醇的PBS洗涤滤纸.将滤纸放入4毫升塑料瓶，加入2mL闪烁液。对样品进行计数。使用GraphPad对数据进行分析，从而得到结合常数。
在体外试验
测定β-淀粉样蛋白和新配体分子的结合常数是发展PET试剂的第一步。
三种类型的淀粉样蛋白斑已被用来做配体在体外的结合试验，即合成β1-42，1-40，转基因小鼠脑，和人类阿尔茨海默氏病(AD)的脑组织。由于放射性试剂最终测试是在人类中进行，使用人类AD脑组织做体外试验是非常恰当的。
体外结合实验用氚标6-OH-BTA-1作为标记试剂，分别使用非放射性6-OH-BTA-1和本发明的化合物I进行竞争试验，从而测定结合常数Ki。
本发明的各种化合物I的结合常数Ki列于下表。
AD病人脑组织切片的自显影研究结果，结果见图1。图中左上和左下为AD病人脑组织切片在有1μM PIB时的自显影，而右上和右下为AD病人脑组织切片在没置换剂时的自显影。从图1上可以看出，放射性标记分子28b清楚地显示大脑一皮层中面粉样蛋白沉积的斑点。显影点在用非标记PIB化合物预处理后，不再显影。支持放射性试剂对面粉样蛋白沉积的特征显影性。
结论
本发明描述了新一类放射性标记化合物的合成，放射性标记。这类放射性标记化合物在AD病人脑切片上显示特征吸收。是一种良好的显影剂，有望为老年性凝呆症的早期诊断提供灵敏的分子探针。

Claims (13)

1.一种如式I所示的苯并噻唑类化合物；
其中，R1是H、C1～C6烷基、C6～C12芳基、或卤素取代的C1～C7烷基；或者R1和Y联结形成C2-C3的碳链或者硫代的C1～C3的碳链；R2是CH3或CH2CH2OH；X是N；Y是CH；Z’为F或F18。
2.如权利要求1所述的苯并噻唑类化合物，其特征在于：R1中，所述的卤素为F。
3.如权利要求1所述的苯并噻唑类化合物，其特征在于：R1中，所述的C1-C6烷基为甲基或乙基。
4.如权利要求1所述的苯并噻唑类化合物，其特征在于：R1中，所述的卤素取代的C1～C7烷基,为氟取代的C1-C6烷基，其中的C1-C6烷基为甲基或乙基。
5.如权利要求1～4任一项所述的苯并噻唑类化合物，其特征在于：所述的化合物I中：
R1为H，Y为CH，X为N，R2为CH3；
或者，R1为H，Y为CH，X为N，R2为CH2CH2OH；
或者，R1为CH3，Y为CH，X为N，R2为CH3；
或者，R1为CH3，Y为CH，X为N，R2为CH2CH2OH。
6.一种如式I所示的苯并噻唑类化合物；
其中，R1是H、C1～C6烷基、C6～C12芳基、或卤素取代的C1～C7烷基；或者R1和Y联结形成C2-C3的碳链或者硫代的C1～C3的碳链；R2是-(CH2CH2O)nH、或-(CH2CH2O)nCH3；X为N；Y为CH；Z’为F或F18；当R2是-(CH2CH2O)nH时，n为2或3，当R2是-(CH2CH2O)nCH3时n为1、2或3。
7.如权利要求6所述的苯并噻唑类化合物，其特征在于：R1中，所述的卤素为F。
8.如权利要求6所述的苯并噻唑类化合物，其特征在于：R1中，所述的C1-C6烷基为甲基或乙基。
9.如权利要求6所述的苯并噻唑类化合物，其特征在于：R1中，所述的卤素取代的C1～C7烷基,为氟取代的C1-C6烷基，其中的C1-C6烷基为甲基或乙基。
10.如权利要求6～9任一项所述的苯并噻唑类化合物，其特征在于：所述的化合物I中：
R1为H，Y为CH，X为N，R2为(CH2CH2O)nH，n为2或3；
或者，R1为H，Y为CH，X为N，R2为CH2CH2OCH3；
或者，R1为H，Y为CH，X为N，R2为(CH2CH2O)nCH3，n为2或3；
或者，R1为CH3，Y为CH，X为N，R2为(CH2CH2O)nH，n为2或3；
或者，R1为CH3，Y为CH，X为N，R2为CH2CH2OCH3；
或者，R1为CH3，Y为CH，X为N，R2为(CH2CH2O)nCH3，n为2或3。
11.如权利要求1～10任一项所述的化合物I的制备方法，其包含下列步骤：将化合物II进行脱去氨基的叔丁氧羰基保护基的反应，即可；
其中，各基团的定义同权利要求1～10任一项所述。
12.制备权利要求1～10任一项所述的化合物I的中间体化合物II：
其中，各基团的定义同权利要求1～10任一项所述。
13.如权利要求1～10任一项所述的化合物I作为制备正电子断层扫描剂的应用，化合物I中，Z’为F18。
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