WO2013083024A1

WO2013083024A1 - 一种苯并噻唑类化合物、其中间体、制备方法和应用

Info

Publication number: WO2013083024A1
Application number: PCT/CN2012/085813
Authority: WO
Inventors: 蔡勇全; 蔡玲玲
Original assignee: 上海如絮生物科技有限公司
Priority date: 2011-12-08
Filing date: 2012-12-04
Publication date: 2013-06-13
Also published as: CN102532119B; CN102532119A

Abstract

本发明公开了一种如式I所示的苯并噻唑类化合物，其中，X、Y、R¹、R²和Z'如说明书所定义。本发明还公开了上述化合物的制备方法、中间体和应用。本发明的苯并噻唑类化合物为正电子断层扫描剂，可用于对老年痴呆症的提前诊断，及对药物疗效的跟踪。

Description

一种苯并噻唑类化合物、其中间体、制备方法和应用技术领域

本发明具体的涉及一种苯并噻唑类化合物、其中间体、制备方法和应用。背景技术

阿尔茨海默氏病（AD ) 是痴呆最常见的原因，其特点是逐步偿失认知功能和逐步増加行为障碍。这种渐进的，不可逆转的大脑功能紊乱影响了千百万人的生命，并在世界范围内造成一场毁灭性的健康负担。在过去二十年来，在破译的发病机制及开发新的治疗方法已取得重大进展。 AD的病理特征包括 β淀粉样蛋白的神经斑块和超磷酸化 tau蛋白的神经纤维缠结。最近发展治疗 AD药物的方向是控制淀粉蛋白的产生，聚集，和在大脑中的沉积，以及加速淀粉样蛋白从大脑中的代谢。

非侵入性检测淀粉样蛋白在大脑中的沉积已经被用来开发抗淀粉样蛋白的治疗方案。直接在 AD患者体内对淀粉样蛋白显像对 AD的早期诊断及治疗方案的制定和评估有用。为此，适用于在体内给人类大脑淀粉样蛋白沉积显像的化合物，已经进行了大规模的研发. 在这些化合物中有针对 Αβ的单克隆抗体，但这些都不被大脑吸收。含 Αβ多肽-腐胺-钆的共合物注入 Αβ淀粉样蛋白过度表达的转基因小鼠身上，已经在 MRI上观察到鼠脑中淀粉样蛋白。淀粉样蛋白沉积，也可以用易于进入大脑的小分子，以非侵入性方式进行成影和定量分析。

小分子给淀粉样蛋白成像是迄今最成功的方法。最有希望给淀粉样蛋白成像的一些化合物都是刚果红，硫黄素，二苯乙烯和 FDDNP的衍生物。刚果红和硫黄素的衍生物已经用在 AD病人脑组织切片和转基因小鼠脑组织切片的染色上。目前正在进行人体临床试验做 F18的两个化合物是 Eli Lilly公司的 Florbetapir和 GE公司的 Flutemetamol. 这两个成像剂都沒有碳 - 1 1标记做的 PIB所显示的动力学范围. 该发明所期望解决的问题就是开发动力学范围超过 PIB的氟 -18标显影剂.

对 AD症的有效管理方法就是，诊断，监测，治疗和预防这种疾病. 一个本发明的目的就是要提供具有对淀粉样蛋白高度选择性，低背景噪音，同时更好的进入大脑，提高标记效率，高特异性标记淀粉样的显像剂。发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供了一种与现有技术完全不同的苯并噻唑类化合物、其中间体及其制备方法。本发明的苯并噻唑类化合物为正电子断层扫描剂，可用于对老年凝呆症的提前诊断，及对药物疗效的跟踪。

因此本发明涉及一种如式 I所示的苯并噻唑类化合物，

I

其中， 1^是11、 d~C₆垸基、 C₆~C₁₂芳基、或卤素（优选 F ) 取代的 d~C₇垸基；或者 R¹和 Y联结形成 ₂- ₃的碳链或者硫代的「 ₃的碳链； 1 ²是11、 ^〜^垸基（如甲基或乙基）、卤素取代的 d~C₆垸基、 d~C₃垸氧基取代的 d~C₆垸基、羟基取代的 d-C₆垸基（如单羟基取代的 d-C₆垸基，或者两个羟基取代的异丙基）、氟取代的垸基、 -(CH₂CH₂O)_nH、 -(CH₂CH₂O)_nCH₃或 C₆~C₁₂ 芳基； X和 Y独立的是 CH或 N; Z，为 F或 F¹⁸， n为 1-7。

本发明中，所述的 R¹较佳的为^-^^垸基（优选甲基或乙基）、氟取代的 d-C₆垸基（优选氟甲基或氟乙基）、或者 C₆~C₁₂芳基。

本发明中，所述的化合物 I中，更佳的：

R¹为 H， Y为 CH， X为 N， R²为 CH₃;

或者， R¹为 H， Y为 CH ， X为 N， R²为 CH₂CH₂OH;

或者， R¹为 H， Y为 CH ， X为 N， R²为（CH₂CH₂O)_nH， n为 1-7 (如 2或 3 ) ；或者， R¹为 H， Y为 CH ， X为 N， R²为 CH₂F;

或者， R¹为 H， Y为 CH ， X为 N， R²为 CH₂CH₂F ;

或者， R¹为 H， Y为 CH ， X为 N， R²为 CH₂CH₂CH₂OH;

或者， R¹为 H， Y为 CH ， X为 N， R²为 CH(CH₂OH)₂;

或者， R¹为 H， Y为 CH ， X为 N， R²为 CH₂CH₂OCH₃ ;

或者， R¹为 H， Y为 CH， X为 N， R²为（CH₂CH₂O)_nCH₃， n为 1-7 (如 2或 3 )；或者， R¹为 CH₃， Y为 CH， X为 N， R²为 CH₃ ;

或者， R¹为 CH₃， Y为 CH， X为 N， R²为 CH₂CH₂OH;

或者， R¹为 CH₃， Y为 CH， X为 N， R²为（CH₂CH₂O)_nH， n为 1-7 (如 2或 3 )；或者， R¹为 CH₃， Y为 CH， X为 N， R²为 CH₂F;

或者， R¹为 CH₃， Y为 CH， X为 N， R²为 CH₂CH₂F;

或者， R¹为 CH₃， Y为 CH， X为 N， R²为 CH₂ CH₂CH₂OH;

或者， R¹为 CH₃， Y为 CH， X为 N， R²为 CH(CH₂OH)₂;

或者， R¹为 CH₃， Y为 CH， X为 N， R²为 CH₂CH₂OCH₃ ;

或者， R¹为 CH₃， Y为 CH， X为 N， R²为（CH₂CH₂O)_nCH₃， n为 1-7 (如 2 或 3 ) 。

本发明还涉及一种制备上述化合物 I的制备方法，其包含下列步骤：将化合物 II进行脱去氨基的叔丁氧羰基保护基的反应，即可；

II I 其中，各基团的定义均同前所述。

其中，所述的脱去氨基的叔丁氧羰基保护基的反应可为本领域此类反应的常规方法和条件。较佳的，其包含下列步骤：溶剂中，在三氟醋酸的作用下，将化合物 II进行脱去氨基的叔丁氧羰基保护基的反应，即可。其中，所述的反应的各条件均可为本领域此类反应的常规方法和条件。

本发明中，所述的化合物 I的制备，较佳的，可采用下述反应路线进行：

其中，各基团的定义同前所述。上述路线中，各步反应的方法和条件均可参照现有技术或常规方法进行。

该路线中，含硫的苯并噻唑的合成这个反应由亚铜盐催化，各种取代基对反应产率影响不大。因为含硫的试剂不够，我们也发展了芳香硫化德和磺酸脂的取代反应制备硫化麴 7 10系列（化合 tJVli ) 。我 Π需要邻氮基硫酚強碱水解内銑胺 U 14系列制备。我们感兴齄的 2 芳基苯并噻锉的合成由邻氨基硫酚和醛在二甲亚砜中合成。二甲亚 f¾兼作溶剂和氧化剂是不可或缺的―' 含氟化合麴的合成由反应底 ¾1和氟化铯在高温和非质子性溶剂中迸行。无水条件很重要。本发明的衔生物可以很容易地用 8 标记。由于氟 8有将近二小的半衰期，同碳 1 1的 20分钟相比，更适合在医院使用。氟 18化合物的标记由从化合麴 24- 26的反应完成。只是氟 18负离子取代了普通的氟离子。

本发明迸一步涉及制备上述化合德 I的以下任一中间体化合物；

VIII 其中，各基团的定义均同前所述。其中 II， III， IV， VI， VII， VIII为新化合物。本发明进一步涉及上述化合物 I作为正电子断层扫描剂的应用，化合物 I 中， Z'为 F¹⁸。

在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。

除特殊说明外，本发明所用试剂和原料均市售可得。

本发明的积极进步效果在于：本发明的苯并噻唑类化合物为正电子断层扫描剂，可用于对老年凝呆症的提前诊断，及对药物疗效的跟踪。附图说明

图 1 为 AD病人脑组织切片的自显影研究结果，图中左上和左下为 AD 病人脑组织切片在有 Ι μΜ ΡΙΒ时的自显影，而右上和右下为 AD病人脑组织切片在没置换剂时的自显影。具体实施方式

下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。

实施例 1 化合麴 2a~2e的制备

2a, R^z = CH₃

2b, R² = CH₂CH₂OH

2c, R² = (CH₂CH₂0)₂-H

2d, R² = (CH₂CH₂0)₃-H

2e, R² = CH₂CH₂C0₂CH₃ 一般合成步骤： 1.0毫摩尔底物 1， 1.2当量 R²-SH， 0.2当量 CuCl， 5.0 亳升 DMF，反应混合物加热至 120度，搅拌直至反应完成. 反应混合物在乙酸乙脂和饱和盐水中分离. 有机溶剂相在硫酸镁中干燥. 抽干溶剂，粗产品用硅胶柱分离. 化合物 2a， 1H NMR (400 MHz; CDC1₃), δ 7.62 (d, ³J_HH = 8.9 Hz, 1H, Ar-H) 7.55 (dd， ³J_HH = 9.0 Hz, ⁴J_HH = 2.6 Hz, 1H, Ar-H), 7.06 (d, ⁴J_HH = 2.6 Hz, 1H， NH), 2.53 (s, 3H, SCH₃). 化合物 2b， 1H NMR (400 MHz; CDC1₃), δ 7.60 (d, ³J_HH = 8.9 Hz, 1H, Ar-H) 7.50 (dd， ³J_HH = 9.0 Hz, ⁴J_HH = 2.6 Hz, 1H， Ar-H), 7.16 (d, ⁴J_HH = 2.6 Hz, 1H， NH), 3.67 (t， ³J_HH = 7 Hz, 2H, OCH₂)， 3.20 (t， ³J_HH = 7 Hz, 2H, SCH₂). 化合物 2c， 1H NMR (400 MHz; CDC1₃), δ 7.50 (d, ³J_HH = 8.9 Hz, 1H, Ar-H) 7.46 (dd， ³J_HH = 9.0 Hz, ⁴J_HH = 2.6 Hz, 1H, Ar-H), 7.10 (d, ⁴J_HH = 2.6 Hz, 1H， NH), 3.70 (t， ³J_HH = 7 Hz, 2H, OCH₂)， 3.50 (t， ³J_HH = 7 Hz, 2H, OCH₂)， 3.40 (t, ³J_HH = 7 Hz, 2H, OCH₂)， 3.10 (t, ³J_HH = 7 Hz, 2H, SCH₂). 化合物 2d， ^lH NMR (400 MHz; CDC1₃), δ 7.50 (d， ³J_HH = 8.9 Hz, 1 H, Ar-H)

7.46 (dd， ³J_HH = 9.0 Hz, ⁴J_HH 2.6 Hz, 1 H, Ar-H), 7. 10 (d, ⁴J_HH = 2.6 Hz, 1 H

NH), 3.70 (t， ³J_HH = 7 Hz, 2H, OCH₂), 3.50 (t， ³J_HH = 7 Hz, 2H, OCH₂), 3.40 (t ³J_HH = 7 Hz, 2H, OCH₂), 3.45 (t, ³J_HH = 7 Hz, 2H, OCH₂), 3.37 (t, ³J_HH = 7 Hz, 2H, OCH₂)， 3. 10 (t， ³J_HH =， Hz, 2H, SCH₂).

实施例 2 化合物 7-10系列的制备

10c, R² = (CH₂CH₂0)₂-THP 10d, R² = (CH₂CH₂0)₃-THP 化合物 7- 10的一般合成步骤： 1 .0毫摩尔底物 2e， 1 .2当量

R²-OTs/R²-Br， 1 .5当量碱（Phosphazene base Pi-t-Bu) , 5.0亳升乙晴，反应混合物加热至 80度，搅拌直至反应完成，反应混合物在乙酸乙脂和饱和盐水中分离。有机溶剂相在硫酸镁中干燥，抽干溶剂，粗产品用硅胶柱分离。化合物 8b, ^!H NMR (400 MHz; CDC1₃), δ 7.62 (d, ³J_HH = 8.9 Hz, 1 H, Ar-H), 7.56 (d, ³J_HH = 9.0 Hz, 1 H, Ar-H), 7.08 (s, 1 H, Ar-H), 3.67 (t, ³J_HH = 7 Hz, 2H, OCH₂)， 3.32 (t， ³J_HH = 7 Hz, 2H, SCH₂). 化合物 8c， ^lH NMR (400 MHz; CDC1₃), δ 7.64 (d， ³J_HH = 8.9 Hz, 1 H, Ar-H), 7.54 (d, ³J_HH = 9.0 Hz, 1 H, Ar-H), 7. 10 (s, 1 H, Ar-H), 3.67 (t， ³J_HH = 7 Hz, 2H, OCH₂)， 3.40-3.60 (m, 4H， OCH₂)， 3.32 (t, ³J_HH = 7 Hz, 2H, SCH₂). 化合物 8d， ^!H NMR (400 MHz; CDC1₃), δ 7.66 (d, ³J_HH = 8.9 Hz, 1 H, Ar-H) 7.50 (d, ³J_HH = 9.0 Hz, 1 H, Ar-H), 7. 10 (s, 1 H, Ar-H), 3.67 (t， J_HH = 7 Hz, 2H, OCH₂)， 3.40-3.60 (m, 8H， OCH₂), 3.32 (t, ³J_HH = 7 Hz, 2H， SCH₂). 化合物 9b， 1H NMR (400 MHz; CDC1₃), δ 7.62 (d, ³J_HH = 8.9 Hz, 1H, Ar-H) 7.56 (d, ³J_HH = 9.0 Hz, 1H, Ar-H), 7.05 (s, 1H, Ar-H), 3.71 (t, ³J_HH = 7 Hz, 2H, OCH₂)， 3.30 (s, 3H, OCH₃)， 3.25 (t， ³J_HH = 7 Hz, 2H, SCH₂). 化合物 9c， 1H NMR (400 MHz; CDC1₃), δ 7.62 (d, ³J_HH = 8.9 Hz, 1H, Ar-H) 7.56 (d, ³J_HH = 9.0 Hz, 1H, Ar-H), 7.05 (s, 1H, Ar-H), 3.71 (t, ³J_HH = 7 Hz, 2H, OCH₂)， 3.54 (m, 4H， OCH₂CH₂O)， 3.30 (s, 3H, OCH₃)， 3.25 (t, ³J_HH = 7 Hz, 2H, SCH₂). 化合物 9d， ^lR NMR (400 MHz; CDC1₃), δ 7.62 (d, ³J_HH = 8.9 Hz, 1H, Ar-H) 7.55 (d, ³J_HH = 9.0 Hz, 1H, Ar-H), 7.08 (s, 1H, Ar-H), 3.71 (t, ³J_HH = 7 Hz, 2H, OCH₂)， 3.54 (m， 8H， OCH₂CH₂O)， 3.30 (s, 3H, OCH₃)， 3.25 (t, ³J_HH = 7 Hz, 2H, SCH₂). 化合物 10b， 1H NMR (400 MHz; CDC1₃), δ 7.61 (d, ³J_HH = 8.9 Hz, 1H, Ar-H), 7.54 (d, ³J_HH = 9.0 Hz, 1H, Ar-H), 7.03 (s, 1H, Ar-H), 4.95 (t， ³J_HH = 7 Hz, 1H, OCH), 3.55-3.71 (m, 4H， OCH₂)， 3.32 (t， ³J_HH = 7 Hz, 2H, SCH₂)，

1 .55- 1.86 (m, 6H， CH₂). 化合物 10c， ^lR NMR (400 MHz; CDC1₃), δ 7.61 (d, ³J_HH = 8.9 Hz, 1H, Ar-H), 7.54 (d, ³J_HH = 9.0 Hz, 1H, Ar-H), 7.03 (s, 1H, Ar-H), 4.95 (t， ³J_HH = 7 Hz, 1H, OCH), 3.55-3.71 (m， 8H， OCH₂)， 3.32 (t， ³J_HH = 7 Hz, 2H, SCH₂)，

1 .55- 1.86 (m, 6H， CH₂). 化合物 10d， 1H NMR (400 MHz; CDC1₃), δ 7.61 (d, ³J_HH = 8.9 Hz, 1H, Ar-H), 7.54 (d, ³J_HH = 9.0 Hz, 1H, Ar-H), 7.03 (s, 1H, Ar-H), 4.95 (t， ³J_HH = 7 Hz, 1H, OCH), 3.55-3.71 (m, 12H, OCH₂)， 3.32 (t， ³J_HH = 7 Hz, 2H, SCH₂)，

1 .55- 1.86 (m, 6H， CH₂). 实施例 3 化合物 15-18系列的制备

11a, R² = CH₃ 15a, R² = CH₃

12b, R² = (CH₂CH₂0)-H 16b, R² = (CH₂CH₂0)-H

12c, R² = (CH₂CH₂0)₂-H 16c, R² = (CH₂CH₂0)₂-H

12d, R² = (CH₂CH₂0)₃-H 16d, R² = (CH₂CH₂0)₃-H

13b, R² = (CH₂CH₂0)-CH₃ 17b, R² = (CH₂CH₂0)-CH₃

13c, R² = (CH₂CH₂0)₂-CH₃ 17c, R² = (CH₂CH₂0)₂-CH₃

13d, R² = (CH₂CH₂0)₃-CH₃ 17d, R² = (CH₂CH₂0)₃-CH₃

14b, R² = (CH₂CH₂0)-THP 18b, R² = (CH₂CH₂0)-THP

14c, R² = (CH₂CH₂0)₂-THP 18c, R² = (CH₂CH₂0)₂-THP

14d, R² = (CH₂CH₂0)₃-THP 18d, R² = (CH₂CH₂0)₃-THP

化合物 15-18的一般合成步骤： 1.0毫摩尔底物 1 1-14， 5克 KOH， 5.0亳升甲醇，反应混合物加热至回流，搅拌直至反应完成。把反应混合物倒入冰水中，加乙酸调节 pH至中性，在反应混合物加入乙酸乙脂和饱和盐水，进行分离。有机溶剂相在硫酸镁中干燥，抽干溶剂，粗产品直接使用。

实施例 4 化合物 20系列的制备

19a, X = N, Y = CH, Z = CI 20a, X = N, Y = CH, Z = CI

19b, X = N, Y = CH, Z = F 20b, X = N, Y = CH, Z = F

19c, X = N, Y = CH, Z = H 20c, X = N, Y = CH, Z = H

化合物 20的一般合成步骤： 1.0毫摩尔底物 19， 3当量 Li₃N， 10当量 CH₃I，

5.0亳升四氢呋喃，反应混合物在室温下，搅拌一晚直至反应完成。反应混合物在乙酸乙脂和饱和盐水中分离。有机溶剂相在硫酸镁中干燥，抽干溶剂，粗产品用硅胶柱分离。化合物 20a, ^:H NMR (400 MHz; CDC1₃), δ 9.70 (s, 1H, CHO), 8.80 (d, ³J = 9.0 Hz, 1H, Ar-H), 8.60 (d, ³J_HH = 9.0 Hz, 1H, Ar-H), 3.41 (s, 3H, NCH₃), 1.28 (s, 9H， CH₃). 化合物 20b， 1H NMR (400 MHz; CDC1₃), δ 9.75 (s, IH, CHO), 8.91 (dd, ³J_HH = 9.0 Hz, ³J_HF = 12.0 Hz, IH, Ar-H), 8.43 (d, ³J_HH = 9.0 Hz, IH, Ar-H), 3.41 (s, 3H, NCH₃), 1.28 (s, 9H， CH₃). 化合物 20bc， 1H NMR (400 MHz; CDC1₃), δ 9.70 (s, IH, CHO), 8.80 (d， ³J_HH = 9.0 Hz, IH, Ar-H), 8.60 (d, ³J_HH = 9.0 Hz, IH, Ar-H), 8.51 (s, IH, Ar-H) 3.41 (s, 3H, NCH₃), 1.28 (s, 9H， CH₃).

实施例 5 化合物 20系列的制备

20a, X = N, Y = CH, Z = CI

化合物 20b的合成步骤： 1.0毫摩尔底物 20a， 5当量 CsF， 5.0亳升 DMF，反应混合物在回流下，搅拌一晚直至反应完成。反应混合物在乙酸乙脂和饱和盐水中分离。有机溶剂相在硫酸镁中干燥，抽干溶剂，粗产品用硅胶柱分离。

15a, R² = CH₃ 21a, R¹ = CH₃ , X = N, Y = CH, Z = F, R² = CH₃

16b, R² = (CH₂CH₂0)-H

16c, R² = (CH₂CH₂0)₂-H 22b, R¹ = CH₃ , X = N, Y = CH, z = F, R² = CH₂CH₂OH

16d, R² = (CH₂CH₂0)₃-H 22c, R¹ = CH₃ , X = N, Y = CH, z = F, R² = (CH₂CH₂0)₂-H

17b, R² = (CH₂CH₂0)-CH₃ 22d, R¹ = CH₃ , X = N, Y = CH, z = F, R² = (CH₂CH₂0)₃-H

17c, R² = (CH₂CH₂0)₂-CH₃

17d, R² = (CH₂CH₂0)₃-CH₃ 23b, R¹ = CH₃ , X = N, Y = CH, z = F, R² = CH₂CH₂OCH₃

18b, R² = (CH₂CH₂0)-THP 23c, R¹ = CH₃ , X = N, Y = CH, z = F, R² = (CH₂CH₂0)₂-CH₃

18c, R² = (CH₂CH₂0)₂-THP 23d, R¹ = CH₃ , X = N, Y = CH, z = F, R² = (CH₂CH₂0)₃-CH₃

18d, R² = (CH₂CH₂0)₃-THP

24a, R¹ = CH₃ , X = N, Y = CH, z = CI, R² = CH₃

19a, R¹ = H, X = N, Y = CH, Z = CI 25b, R¹ = CH₃ , X = N, Y = CH, z = CI, R² = CH₂CH₂OCH₃

19b, R¹ = H, X = N, Y = CH, Z = F 25c, R¹ = CH₃ , X = N, Y = CH, z = CI, R² = (CH₂CH₂0)₂-CH₃

19c, R¹ = H, X = N, Y = CH, Z = H 25d, R¹ = CH₃ , X = N, Y = CH, z = CI, R² = (CH₂CH₂0)₃-CH₃

20a, R¹ = CH₃, X = N, Y = CH, Z = CI 26b, R¹ = CH₃ , X = N, Y = CH, z = CI, R² = CH₂CH₂OTHP

20b, R¹ = CH₃, X = N, Y = CH, Z = F 26c, R¹ = CH₃ , x = N, Y = CH, z = CI, R² = (CH₂CH₂0)₂-THP

20c, R¹ = CH₃, X = N, Y = CH, Z = H 26d, R¹ = CH₃ , x = N, Y = CH, z = CI, R² = (CH₂CH₂0)₃-THP

化合物 21 -26的一般合成步骤： 1.0毫摩尔底物 15- 18， 1当量 19-20， 5.0 亳升二甲亚砜，反应混合物在 120度下，搅拌一晚直至反应完成. 反应混合物在乙酸乙脂和饱和盐水中分离. 有机溶剂相在硫酸镁中干燥. 抽干溶剂，粗产品用硅胶柱分离. 化合物 21 a， 1H NMR (400 MHz; CDC1₃), δ 8.55 (dd， ³J_HH = 9.0 Hz, ³J_HF = 12.0 Hz, 1H， Ar-H), 8.20 (d, ³J_HH = 9.0 Hz, 1H， Ar-H), 8.03 (s, 1H， Ar-H), 7.65 (d, ³J_HH = 9.0 Hz, IH, Ar-H), 7.47 (d, ³J_HH = 9.0 Hz, IH, Ar-H), 3.41 (s, 3H, NCH₃), 2.51 (s, 3H, SCH₃)， 1.28 (s, 9H， CH₃). 化合物 22b， ^lR NMR (400 MHz; CDC1₃), δ 8.57 (dd， ³J_HH = 9.0 Hz, ³J_HF = 12.0 Hz, 1H， Ar-H), 8.24 (d, ³J_HH = 9.0 Hz, 1H， Ar-H), 8.03 (s, 1H， Ar-H), 7.65 (d, ³J_HH = 9.0 Hz, IH, Ar-H), 7.47 (d, ³J_HH = 9.0 Hz, I H, Ar-H), 3.67 (t， ³J_HH = 7.0 Hz, 2H, OCH₂)， 3.41 (s, 3H, NCH₃), 3.25 (t, ³J_HH = 7.0 Hz, 2H, SCH₂)， 1 .28 (s， 9H， CH₃).

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一s^≤ΐ 060∞3800s ¾KHM H δN = ... Hz, 1H， Ar-H), 7.47 (d, ³J_HH = 9.0 Hz, 1H， Ar-H), 3.41 (s, 3H, NCH₃), 2.51 (s, 3H, SCH₃)， 1.28 (s, 9H， CH₃). 化合物 25b， ^lR NMR (400 MHz; CDC1₃), δ 8.42 (dd， ³J_HH = 9.0 Hz, 1H， Ar-H), 8.31 (d, ³J_HH = 9.0 Hz, 1H, Ar-H), 8.03 (s, 1H, Ar-H), 7.65 (d, ³J_HH = 9.0 Hz, 1H, Ar-H), 7.47 (d, ³J_HH = 9.0 Hz, 1H, Ar-H), 3.70 (t, ³J_HH = 7.0 Hz, 2H, OCH₂)， 3.41 (s, 3H, NCH₃), 3.30 (s, 3H, OCH₃)， 3.25 (t， ³J_HH = 7.0 Hz, 2H, SCH₂)， 1.28 (s, 9H， CH₃). 化合物 25c， ^lR NMR (400 MHz; CDC1₃), δ 8.44 (dd， ³J_HH = 9.0 Hz, 1H， Ar-H), 8.26 (d, ³J_HH = 9.0 Hz, 1H, Ar-H), 8.03 (s, 1H, Ar-H), 7.65 (d, ³J_HH = 9.0 Hz, 1H， Ar-H), 7.47 (d, ³J_HH = 9.0 Hz, 1H， Ar-H), 3.54-3.71 (m, 6H， OCH₂)， 3.41 (s, 3H, NCH₃), 3.30 (s, 3H, OCH₃)， 3.25 (t, ³J_HH = 7.0 Hz, 2H, SCH₂)， 1 .28 (s， 9H， CH₃). 化合物 25d， ^lR NMR (400 MHz; CDC1₃), δ 8.47 (dd， ³J_HH = 9.0 Hz, 1H， Ar-H), 8.28 (d, ³J_HH = 9.0 Hz, 1H, Ar-H), 8.03 (s, 1H, Ar-H), 7.65 (d, ³J_HH = 9.0 Hz, 1H， Ar-H), 7.47 (d, ³J_HH = 9.0 Hz, 1H， Ar-H), 3.44-3.71 (m, 10H, OCH₂)， 3.41 (s, 3H, NCH₃), 3.35 (s, 3H, OCH₃)， 3.25 (t, ³J_HH = 7.0 Hz, 2H, SCH₂)， 1 .28 (s， 9H， CH₃). 化合物 26b， ^lR NMR (400 MHz; CDC1₃), δ 8.44 (dd， ³J_HH = 9.0 Hz, 1H， Ar-H), 8.38 (d, ³J_HH = 9.0 Hz, 1H, Ar-H), 8.03 (s, 1H, Ar-H), 7.65 (d, ³J_HH = 9.0 Hz, 1H, Ar-H), 7.47 (d, ³J_HH = 9.0 Hz, 1H, Ar-H), 4.95 (t, ³J_HH = 7.0 Hz, 1H， OCH), 3.55-3.71 (m, 4H， OCH₂)， 3.41 (s, 3H, NCH₃), 2.95 (t， ³J_HH = 7.0 Hz, 2H. SCH₂)， 1.55- 1.76 (m, 6H， CH₂)， 1.28 (s, 9H， CH₃). 化合物 26c， ^lR NMR (400 MHz; CDC1₃), δ 8.44 (dd， ³J_HH = 9.0 Hz, 1H， Ar-H), 8.38 (d, ³J_HH = 9.0 Hz, 1H, Ar-H), 8.03 (s, 1H, Ar-H), 7.65 (d, ³J_HH = 9.0 Hz, 1H, Ar-H), 7.47 (d, ³J_HH = 9.0 Hz, 1H, Ar-H), 4.95 (t, ³J_HH = 7.0 Hz, 1H， OCH), 3.55-3.71 (m, 8H， OCH₂)， 3.41 (s, 3H, NCH₃), 2.95 (t， ³J_HH = 7.0 Hz, 2H. SCH₂)， 1.55- 1.76 (m, 6H， CH₂)， 1.28 (s, 9H， CH₃). 化合物 26d， 1H NMR (400 MHz; CDC1₃), δ 8.44 (dd， ³J_HH = 9.0 Hz, IH, Ar-H), 8.38 (d, ³J_HH = 9.0 Hz, IH, Ar-H), 8.03 (s, IH, Ar-H), 7.65 (d, ³J_HH = 9.0 Hz, IH, Ar-H), 7.47 (d, ³J_HH = 9.0 Hz, IH, Ar-H), 4.95 (t, ³J_HH = 7.0 Hz, 1H， OCH), 3.55-3.71 (m， 12H, OCH₂)， 3.41 (s, 3H, NCH₃), 2.95 (t， ³J_HH = 7.0 Hz, 2H, SCH₂), 1.55- 1 .76 (m, 6H, CH₂), 1.28 (s 9H， CH₃).

实施例 7 化合物 27、 28和 29系列（化合物 I) 的制备

27a, R¹ = CH₃, X = N, Y = CH, Z = F, R² = CH₃

28b, R¹ = CH₃, x = N, Y = CH, z = F, R² = CH₂CH₂OH

28c, R¹ = CH₃, x = N, Y = CH, z = F, R² = (CH₂CH₂0)₂-H

28d, R¹ = CH₃, X = N, Y = CH, z = F, R² = (CH₂CH₂0)₃-H

29b, R¹ = CH₃, x = N, Y = CH, z = F, R² = CH2CH2OCH3

29c, R¹ = CH₃, x = N, Y = CH, z = F, R² = (CH₂CH₂0)₂-CH_:

29d, R¹ = CH₃, x = N, Y = CH, z = F, R² = (CH₂CH₂0)₃-CH:

化合物 27-29的一般合成步骤： 1.0毫摩尔底物 21 -26，溶于 5毫升三氟乙酸，反应混合物在 120度下，搅拌一晚直至反应完成. 反应混合物在乙酸乙脂和饱和盐水中分离. 有机溶剂相在硫酸镁中干燥. 抽干溶剂，粗产品用硅胶柱分离. 化合物 27a， ^lR NMR (400 MHz; CDC1₃), δ 8. 17 (d， ³J_HH - Ar-H), 7.56 (dd， ³J_HH = 9.0 Hz, ³J_HF = 12.0 Hz, 1 H， Ar-H), 8.03 (s， IH, Ar-H), 7.65 (d, ³J_HH = 9.0 Hz, 1 H， Ar-H), 7.47 (d, ³J_HH = 9.0 Hz, I H, Ar-H), 2.80 (s， 3H NCH₃), 2.51 (s, 3H, SCH₃).

化合物 28b， ^lR NMR (400 MHz; CDC1₃), δ 8.17 (d, ³J_HH = 9.0 Hz, IH, Ar-H), 7.56 (dd， ³J_HH = 9.0 Hz, ³J_HF = 12.0 Hz, IH, Ar-H), 8.03 (s, IH, Ar-H) 7.65 (d, ³J_HH = 9.0 Hz, 1 H， Ar-H), 7.47 (d, ³J_HH = 9.0 Hz, I H, Ar-H), 3.67 (t， ^jJ_HH = 7.0 Hz, 2H, OCH₂), 3.27 (t， ³J_HH = 7.0 Hz, 2H, SCH₂), 2.80 (s， 3H,

NCH₃). 化合物 28c， ^lH NMR (400 MHz; CDC1₃)， δ 8. 17 (d， ³J_HH = 9.0 Hz, I H, Ar-H), 7.56 (dd， ³J_HH = 9.0 Hz, ³J_HF = 12.0 Hz, I H, Ar-H), 8.03 (s, I H, Ar-H), 7.65 (d, ³J_HH = 9.0 Hz, 1 H， Ar-H), 7.47 (d, ³J_HH = 9.0 Hz, I H, Ar-H), 3.44-3.71 (m， 6H， OCH₂)， 3.27 (t， ³J_HH = 7.0 Hz, 2H, SCH₂)， 2.80 (s， 3H, NCH₃). 化合物 28d， ^lH NMR (400 MHz; CDC1₃), δ 8. 17 (d, ³J_HH = 9.0 Hz, I H, Ar-H), 7.56 (dd， ³J_HH = 9.0 Hz, ³J_HF = 12.0 Hz, I H, Ar-H), 8.03 (s, I H, Ar-H), 7.65 (d, ³J_HH = 9.0 Hz, I H, Ar-H), 7.47 (d, ³J_HH = 9.0 Hz, I H, Ar-H), 3.44-3.71 (m， 10H, OCH₂), 3.27 (t， ³J_HH = 7.0 Hz, 2H, SCH₂)， 2.80 (s, 3H, NCH₃). 化合物 29b， ^lH NMR (400 MHz; CDC1₃), δ 8. 17 (d， ³J_HH = 9.0 Hz, 1 H，

Ar-H), 7.56 (dd， ³J_HH = 9.0 Hz, ³J_HF = 12.0 Hz, I H, Ar-H), 8.03 (s, I H, Ar-H), 7.65 (d, ³J_HH = 9.0 Hz, I H, Ar-H), 7.47 (d, ³J_HH = 9.0 Hz, 1 H， Ar-H), 3.67 (t， ³J_HH = 7.0 Hz, 2H, OCH₂), 3.30 (s， 3H, OCH₃), 3.27 (t， ³J_HH = 7.0 Hz, 2H, SCH₂), 2.80 (s, 3H, NCH₃). 化合物 29c， ^lH NMR (400 MHz; CDC1₃), δ 8. 17 (d， ³J_HH = 9.0 Hz, I H, Ar-H), 7.56 (dd， ³J_HH = 9.0 Hz, ³J_HF = 12.0 Hz, I H, Ar-H), 8.03 (s, I H, Ar-H), 7.65 (d, ³J_HH = 9.0 Hz, I H, Ar-H), 7.47 (d, ³J_HH = 9.0 Hz, 1 H， Ar-H), 3.44-3.71 (m， 6H， OCH₂), 3.30 (s， 3H, OCH₃)， 3.27 (t, ³J_HH = 7.0 Hz, 2H, SCH₂), 2.80 (s, 3H, NCH₃). 化合物 29d， ^lH NMR (400 MHz; CDC1₃), δ 8. 17 (d， ³J_HH = 9.0 Hz, I H, Ar-H), 7.56 (dd， ³J_HH = 9.0 Hz, ³J_HF = 12.0 Hz, I H, Ar-H), 8.03 (s, I H, Ar-H), 7.65 (d, ³J_HH = 9.0 Hz, I H, Ar-H), 7.47 (d, ³J_HH = 9.0 Hz, I H, Ar-H), 3.44-3.71 (m， 10H, OCH₂), 3.30 (s, 3H, OCH₃)， 3.27 (t， ³J_HH = 7.0 Hz, 2H, SCH₂)， 2.80 (s, 3H, NCH₃). 效果实施例

体外结合实验

AD脑组织匀桨在 1:500 PBS中，在每个试管中使用 800μ 。 [3Η] 6-ΟΗ- ΒΤΑ- ί浓度用乙醇丛 1 mCi/毫升原液稀释到 Ιμ /ΙΟΟ微升。进一步稀释至 2,7χ 0··²μ. /Ι00μ1. 每管中使用 00μΙ.。 "冷 "的 6- OH- ΒΤΑ- 1或其他待测化合物溶于二甲亚¾中,得到 i_Xl(T³M 溶液，用二甲亚砜配制】 χΐθ·⁴至 ix】(r^ieM 溶液。每管中使用 10 L. 组装后涡旋试管，并在 37度下反应 2小时。使用细胞收集器分离，用含 10%乙醇的 PBS洗绦滤纸. 将滤纸放入 4毫升塑料瓶，加入 2mL闪烁液。对样品进行计数。使用 GrapliPad对数据进行分析，从面得到结合常数。

在体外试验

测定淀粉样蛋白和新配体分子的结合常数是发展 PET试剂的第一步。三种类型的淀粉样蛋白斑已被用来做配体在体外的结合试验、即合成 β1-42- 1-40, 转基因小鼠脑，和人类阿尔茨海默氏病的脑组织。由于放射性试剤最终测试是在人类中迸行，使用人类 AD脑组织做体外试验是非常恰当的。

体外结合实验用氚标 6-OH-BTA-1作为标记试剂，分别使用非放射性 6-ΟΗ-ΒΤΑ- 1和本发明的化合物 I进行竞争试验，从而测定结合常数 Ki。

本发明的各种化合物 i的结合常数 Ki列于下表。

AD病人脑组织切片的自显影研究结果，结果见图 1。图中左上和左下为 AD病人脑组织切片在有 Ι μΜ ΡΙΒ时的自显影，而右上和右下为 AD病人脑组织切片在没置换剂时的自显影。从图 1上可以看出，放射性标记分子 28b清楚地显示大脑一皮层中面粉样蛋白沉积的斑点。显影点在用非标记 PIB化合物预处理后，不再显影。支持放射性试剂对面粉样蛋白沉积的特征显影性。

结论

本发明描述了新一类放射性标记化合物的合成，放射性标记。这类放射性标记化合物在 AD病人脑切片上显示特征吸收。是一种良好的显影剂，有望为老年性凝呆症的早期诊断提供灵敏的分子探针。

Claims

m ^

1、一种如式 I所示的苯并噻唑类化合物;

I

其中， 1^是11、 d~C₆垸基、 C₆~C₁₂芳基、或卤素取代的 d~C₇垸基；或者 R¹ 和 Y联结形成 ₂- ₃的碳链或者硫代的「 ₃的碳链； 1 ²是11、 d~C₆垸基、卤素取代的〜^垸基、 d~C₃垸氧基取代的 d~C₆垸基、羟基取代的 d-C₆垸基、氟取代的 d~C₆垸基、 -(CH₂CH₂O)_nH、 -(CH₂CH₂O)_nCH₃或 C₆~C₁₂芳基； X和 Y 独立的是 CH或 N; Z，为 F或 F¹⁸， n为 1 -7。

2、如权利要求 1所述的苯并噻唑类化合物，其特征在于： R¹中，所述的卤素为 F。

3、如权利要求 1所述的苯并噻唑类化合物，其特征在于： R¹中，所述的 ^- ₆垸基为甲基或乙基等。

4、如权利要求 1所述的苯并噻唑类化合物，其特征在于： R¹中，所述的卤素取代的 d~C₇垸基，为氟取代的 d-C₆垸基，其中的 d-C₆垸基为甲基或乙基等

5、如权利要求 1所述的苯并噻唑类化合物，其特征在于： R²中，所述的 ^- ₆垸基为甲基或乙基等。

6、如权利要求 1所述的苯并噻唑类化合物，其特征在于：当 R²是羟基取代的 ^-^^垸基时，所述的羟基取代的 d-C₆垸基为单羟基取代的 d-C₆垸基，或者两个羟基取代的异丙基。

7、如权利要求 1~6所述的苯并噻唑类化合物，其特征在于：所述的化合物 I中：

R¹为 H， Y为 CH， X为 N， R²为 CH₃;

或者， R¹为 H， Y为 CH， X为 N， R²为 CH₂CH₂OH;

或者， R¹为 H， Y为 CH， X为 N， R²为（CH₂CH₂O)_nH， n为 2或 3 ; 或者， R¹为 H， Y为 CH， X为 N R²为 CH₂F;

或者， R¹为 H， Y为 CH， X为 N R²为 CH₂CH₂F ;

或者， R¹为 H， Y为 CH， X为 N R²为 CH₂CH₂CH₂OH;

或者， R¹为 H， Y为 CH， X为 N R²为 CH(CH₂OH)₂;

或者， R¹为 H， Y为 CH， X为 N R²为 CH₂CH₂OCH₃ ;

或者， R¹为 H， Y为 CH， X为 N R²为（CH₂CH₂O)_nCH₃

或者， R¹为 CH₃， Y为 CH， X为 N， R²为 CH₃ ;

或者， R¹为 CH₃， Y为 CH， X为 N， R²为 CH₂CH₂OH;

或者， R¹为 CH₃， Y为 CH， X为 N， R²为（CH₂CH₂O)_nH， n为 2或 3 ;

或者， R¹为 CH₃， Y为 CH， X为 N， R²为 CH₂F;

或者， R¹为 CH₃， Y为 CH， X为 N， R²为 CH₂CH₂F;

或者， R¹为 CH₃， Y为 CH， X为 N， R²为 CH₂ CH₂CH₂OH;

或者， R¹为 CH₃， Y为 CH， X为 N， R²为 CH(CH₂OH)₂;

或者， R¹为 CH₃， Y为 CH， X为 N， R²为 CH₂CH₂OCH₃ ;

或者， R¹为 CH₃， Y为 CH， X为 N， R²为（CH₂CH₂O)_nCH₃， n为 2或 3

8、如权利要求 1~7任一项所述的化合物 I的制备方法，其包含下列步骤: 将化合物 II进行脱去氨基的叔丁氧羰基保护基的反应，即可；

II I 其中，各基团的定义同权利要求 1~7任一项所述。

9、制备权利要求 1~7任一项所述的化合物 I的以下任一中间体化合物：

VIII 其中，各基团的定义同权利要求 1~7任一项所述。

10、如权利要求 1~7任一项所述的化合物 I作为正电子断层扫描剂的应用，化合物 I中， Z，为 F¹⁸。