CN102526156A - 一种对胃粘膜损伤具有辅助保护功能的木香软胶囊及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种对胃黏膜损伤具有辅助保护功能的木香软胶囊及其制备方法，具体地说是涉及一种从中药木香中采用CO₂超临界萃取技术，提取对胃粘膜损伤具有辅助保护功能的有效成分，将提取物溶于食用油中，制成软胶囊保健药。本工艺操作简单，适用于工业化生产；而且本方法研制的木香软胶囊，质量符合标准，稳定性良好，疗效好，为更多胃黏膜损伤患者带来福音。

Description

一种对胃粘膜损伤具有辅助保护功能的木香软胶囊及其制备方法

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体地说是通过CO₂超临界萃取技术从木香药材中提取出具有辅助保护胃黏膜损伤的有效成分，并且将其与食用油混合制成软胶囊。

背景技术

随着医疗知识的普及，人们保健意识的增强，人们已认识到一些疾病的发生都是与生活方式、饮食习惯息息相关的，越来越多的人认识到治病不如防病，由重治疗转向重预防，开始寻找营养保健食品和中草药等进行预防疗法。因此，保健药愈加被人们所重视，保健药与药物的区别在于保健药重在预防，而药物重在治疗，且会产生副作用，保健药是起到营养、保健、未病先防的作用。

胃溃疡是临床比较常见又难治愈的疾病，长时间的胃溃疡会给患者带来巨大的身心损害。目前大量使用的西药类抗溃疡药物在治疗胃溃疡的同时会产生一定的毒副作用，因此，人们迫切需要安全、有效的药物及功能食品早日问世。

目前治疗消化性溃疡主要从减少侵蚀因子、增强胃黏膜保护和通过中枢神经而起综合性抗溃疡作用等方面着手。按药物的主要作用可分为抗黏膜侵蚀作用药物、减少壁细胞分泌胃酸的药物、降低胃蛋白酶活性的药物及保护黏膜、促进溃疡愈合的药物。盐酸-乙醇所致大鼠胃黏膜急性损伤是由于胃酸升高和高浓度酒精对胃黏膜的直接破坏作用；利血平诱发胃黏膜损伤与交感神经功能紊乱有关，类似应激所致的胃黏膜损伤。大鼠慢性醋酸型溃疡的形态与人胃溃疡相似，溃疡的形成是由于醋酸对胃壁侵蚀所致，可用来观察药物对溃疡促进修复作用。

韩坚等以盐酸-乙醇损伤、利血平诱导以及醋酸方法造成实验性胃溃疡，探讨木香超临界提取物对多种胃溃疡的影响。实验结果表明，木香超临界提取液对小鼠利血平型胃溃疡、大鼠急性胃黏膜损伤、大鼠醋酸损伤型胃溃疡具有明显的抑制作用。

急慢性胃溃疡在祖国医学中属于“胃脘痛”、“胃气痛”和“胃痛”的辩证范畴。起病机多以气郁、气滞为名，故临床治疗常常配以行气止痛、健脾消食的木香等药物。菊科植物木香，富有极强的生命力以及生物活性物质，气味芳香浓郁，味甘、苦、辛，具有行气镇痛、健脾消食、温中和胃等功效，用于治疗慢性胃炎、胃肠功能紊乱等症，具有独特的生态、生理与生化特点，疗效独特，药用品质极佳，在开发功能食品方面具有巨大的潜力。据文献调查，木香超临界提取物主要含木香烃内酯和去氢木香内酯等挥发性成分，具有调节胃肠运动、抗消化溃疡等药理作用。

临床研究表明木香能促进胃排空，另有报道木香对胃肠运动有抑制作用。而且木香对消化系统具有较好的药理作用：

1.可调节胃肠运动：

木香水煎剂给小鼠灌胃后，能提高正常小鼠的小肠推进率，表明木香有明显的促进小肠运动作用。木香煎剂对健康人胃基本电节律无明显影响，实验结果与口服蒸馏水无明显差异。单味木香制剂不能加快大鼠胃排空，能使离体十二指肠运动减弱；木香-槟榔制剂能促进大鼠胃排空，增强离体十二指肠运动。

木香顺气冲剂(木香、枳壳、青皮等)灌胃给药能促进炭末在小鼠肠道的推进速度，十二指肠给药能加强豚鼠在体回肠的收缩幅度，增加大鼠胃液分泌量，提高胃液中总酸及游离酸含量。

2.抗消化性溃疡：

木香煎剂给带有海氏小胃的犬灌胃后，观察小胃排酸量，并用放免法测定血中胃泌素和生长抑素浓度，结果表明木香对胃酸及血清胃泌素浓度无任何影响，但能促进生长抑素的分泌，可能有益于消化性溃疡的治疗。

木香丙酮提取物能抑制由盐酸-乙醇混合溶液诱发的大鼠胃溃疡，表明其对胃粘膜有保护作用。灌胃给予木香水提物和木香烃内酯对小鼠的肠蠕动具有抑制作用；木香水提物组、木香醇提物组、木香烃内酯组、去氢木香内酯组与对照组相比，各组均有明显的利胆作用，且醇提物要比水提物作用强，木香烃内酯和去氢木香内酯利胆作用很强。

叶红梅等对木香气颗粒的抗胃溃疡及保护胃黏膜作用进行评价：将SD大鼠，雌雄各半，体重180～220g，随机分为对照组、木香理气颗粒低、中、高剂量组、胃乃安组，每组10只，灌胃给药(1ml/100g)，每天1次连续14天，对照组给予等容积蒸馏水，采用幽门结扎法、皮下注射消炎痛及浆膜下注射冰乙酸等方法致大鼠胃溃疡，无水乙醇致大鼠急性胃黏膜损伤，观察木香理气颗粒的抗胃溃疡及保护胃黏膜的作用，结果表明，木香理气颗粒对幽门结扎法、皮下注射消炎痛及浆膜下注射冰乙酸等法引起的胃溃疡，无水乙醇所致大鼠急性胃黏膜损伤有抑制作用，差异具有统计学意义。

应军等采用盐酸-乙醇致大鼠急性胃粘膜损伤模型，观察木香对胃粘膜的保护作用，将大鼠随机分组，给药组给予木香丙酮提取物，对照组给予等容积的5％阿拉伯树胶悬液，1h后每只大鼠灌服HCL-乙醇溶液，再过1h，拉颈处死大鼠，剖腹，取出大鼠全胃，用夹子拉住贲门，由幽门处注人3％甲醛溶液5ml，并将全胃置于3％甲醛溶液中固定10分钟，然后沿胃大弯剪开大鼠胃，清水洗净平铺于白纸上，观察胃粘膜损伤情况，此时，胃粘膜表面可见条索状损伤，以损伤长度(若损伤宽度大于1mm者加倍计算)总和的毫米数作为溃疡指数，进行统计学处理，计算溃疡抑制百分率。结果表明木香丙酮提取物能显著减少溃疡指数，木香组甚至不出现条索状损伤，其抑制率达100％，大于氨己烷竣苯醋组的94.9％，与对照组比较有显著性差异，结果表明木香有拮抗大鼠急性胃粘膜损伤的作用。

在公元前400年，希腊名医希波克拉底就介绍了橄榄油治疗胃溃疡、胆病、肌肉病症。经过CharbonnierC A等科学家的研究，橄榄油是最好的保健油，由于它含有高出任何植物油的油酸及适当比例的多双键不饱和脂肪酸，具有减少胃酸、防止胃炎及十二指肠溃疡病的功能。现代医学已经证明了橄榄油能预防心血管病，对肠胃系统有益处，而且橄榄油对细胞有平衡其发育及防止癌病变的作用。

生理学家研究证实，十二指肠黏膜可利用亚油酸转化产生前列腺素。当此类不饱和脂肪酸从胃内进入十二指肠后，可使前列腺素分泌在数分钟内升高数千倍。为此，医学及营养学家认为，一般人，尤其是胃病患者摄入的脂肪应以植物油为主，这样有益于保持血液中前列腺素的正常水平和防止其不同成分的比例失调。这对减少胃病的发生与促进胃病患者的康复，都是十分有益的

已有专利报道一种含有木香的中药制剂可以治疗非特异性溃疡结肠炎(CN200610117753.6)，该专利中制剂组成包括：苦参、黄莲、木香、干姜，其中苦参10-15g、黄莲3-6g、木香3-6g、干姜3-9g以一定比例组成。中国专利(CN200810154419.7)报道一种含有木香的中药组合物具有治疗急性腹泻、肠易激综合症。还有专利(CN201010622181.3)报道了一种木香顺气软胶囊制剂及其制备方法，以木香、砂仁、醋制香附、槟榔、甘草、陈皮、制厚朴、炒枳壳、炒苍术、炒青皮、生姜按照传统比例制成，对湿浊阻滞气机，胸膈痞闷，脘腹胀痛，呕吐恶心，嗳气纳呆具有确切的治疗作用。中国专利(CN200710111228.8)提供了一种木香总内酯提取物及其制备方法，采用的方法有溶剂提取法、溶剂萃取法、大孔吸附树脂法、超临界流体萃取法、柱色谱法、液-液逆流分配色谱法。

综上所述，国内尚未见通过CO₂超临界萃取技术从木香药材中提取出具有辅助保护胃黏膜损伤的有效成分，并且将其溶于食用油中制成软胶囊的专利报道。

发明内容

本发明的目的是从木香中通过CO₂超临界萃取技术提取出有效成分后，与食用油混合制成软胶囊的一种保健药。

由于木香提取物在水、甲醇、乙醇中的溶解度小，在极性小的有机及油脂性溶剂中溶解度大，所以溶于食用油中可达到很好的效果。，因此，想到将木香中有效成分溶解于橄榄油中制成软胶囊，可以达到辅助保护胃黏膜的功效。

与其他剂型相比，软胶囊囊内药物与外界隔绝，避免了空气、水份和湿度、光线对其的影响，具有密封稳定、含量准确、生物利用度高、奏效快、易被患者接受等特点。多用于非水溶性、对光敏感、遇湿热不稳定、易氧化和挥发性的药物，所以可采用软胶囊作为本品的剂型，既可增强药物的稳定性，还可以掩盖药物的不良嗅味。目前，随着先进设备的引进和研制，我国软胶囊的生产能力和技术水平有了很大提高，生产范围亦从单纯西药制剂向中成药制剂发展，纯中药制剂不含糖，有效成分含量高，进入胃肠道迅速崩解并被吸收，服用量少和携带方便。

本发明采用CO₂超临界萃取技术从木香中提取木香烃内酯和去氢木香内酯，该方法操作简单，与水提醇提的方法相比，无其他溶剂残留，提取效率高，因此可以更加有效的解决制备时提取工艺繁琐，成本高，不宜于应用的问题。

具体方法如下：

(a)木香药材的前处理：取木香药材在300℃下高温灭菌3小时，粉碎成粗粉。

(b)采用CO₂超临界萃取技术从木香中提取总内酯，将木香药材粗粉装入CO₂超临界萃取罐中，以压力为28MPa，温度为45℃的条件下进行萃取2.5-3.5小时，以压力为7MPa，温度为35-55℃下进行解析。

萃取出棕红色或棕黄色半透明的油状物，低温(4℃)放置有大量晶体物质析出；

(c)分离：取出提取物，离心除去水分，得产物木香总内酯

(d)将所得成分溶于食用油中

(e)将上述混合均匀的药物上软胶囊机制得木香软胶囊，即将明胶、甘油和水溶解后制成胶带，并将上述混合均匀的药物置于两块胶板之间，用钢模压制而成，经检验合格后，得木香软胶囊；

质量控制方法，包括：

[性状]本品为黄棕色油状液体内有悬浮性结晶颗粒；气香特异，味苦；在水、甲醇、乙醇、乙腈中不溶，在乙酸乙酯中略溶，在丙酮、氯仿、乙醚中极易溶。

[鉴别]取本品0.3g，加甲醇10ml于分液漏斗中，分液，取甲醇层作为供试品溶液。另取去氢木香内酯对照品、木香烃内酯对照品，加甲醇分别制成每1ml含0.5mg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法(附录V I B)试验，吸取上述三种溶液各5μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以环己烷-甲烷甲酸乙酯-甲酸(15∶5∶1)的上层溶液为展开剂，展开，取出，晾干，喷以1％香草醛硫酸溶液，加热至斑点显色清晰。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。

[含量测定]照高效液相色谱法(附录V I D)测定。

色谱条件与系统适用性试验以十八烷基键合硅胶为填充剂；以甲醇-水(65∶35)为流动相；检测波长为225nm。理论板数按木香烃内酯峰计算应不低于3000。

对照品溶液的制备取木香烃内酯对照品、去氢木香内酯对照品适量，精密称定，加甲醇制成每1ml各含0.1mg的混合溶液，即得。

供试品溶液的制备取好胃来软胶囊6粒，分别剪开，将内容物至于小烧杯中，摇匀后，精密称定，将小烧杯中内容物转至分液漏斗中，精密称定小烧杯重量，得实际转至分液漏斗中的内容物(约2g)重量，用甲醇萃取2次，每次10mL，合并上层液，蒸干，用1mL甲醇溶解，滤过，取续滤液，作为供试品溶液。

测定法分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各10μl，注入液相色谱仪，测定，即得。

本品按干燥品计算，含木香烃内酯(C₁₅H₂₀O₂)和去氢木香内酯(C₁₅H₁₈O₂)的总量不得少于1.8％。

木香药材可选用木香根部。

进行前处理后，通过CO₂超临界萃取得到木香总内酯，溶解所用食用油为橄榄油，豆油，色拉油，葵花籽油，玉米油，花生油，苏子油，亚麻籽油，沙棘果肉油中的一种或两种或两种以上，其中优选橄榄油。

本发明中所述的软胶囊囊壳，配方比例为：明胶∶甘油∶水＝1∶0.2～0.6∶0.5～1.5。

本发明的重点是，经参考文献及实验结果表明，木香总内酯产物具有辅助保护胃黏膜损伤的功能。

具体实施方式

药材来源：药材购自吉林大药房，为菊科植物木香Auchlandialappa Dence.的干燥根，产自云南、四川省。

药材的准备：称取药材50KG，在300℃下高温灭菌3小时，粉碎成粗粉备用。

实施例一：

取木香药材粗粉1kg，通过CO₂超临界萃取，设置萃取压力为24MPa，萃取温度为45℃时，萃取时间为1.5小时，CO₂体积流量为8L/h，在压力为7MPa，温度为35-55℃下解析，从木香中提取出木香烃内酯和去氢木香内酯，为棕红色或棕黄色半透明油状物，提取率为17.69％。最后将提取出的木香总内酯溶于橄榄油中，制成软胶囊。

实施例二：

取木香药材粗粉1kg，通过CO₂超临界萃取，设置萃取压力为26MPa，萃取温度为50℃时，萃取时间为1.5小时，CO₂体积流量为10L/h，在压力为7MPa，温度为35-55℃下解析，从木香中提取出木香烃内酯和去氢木香内酯，为棕红色或棕黄色半透明油状物，提取率为18.09％。最后将提取出的木香总内酯溶于橄榄油中，制成软胶囊。

实施例三：

取木香药材粗粉1kg，通过CO₂超临界萃取，设置萃取压力为28MPa，萃取温度为55℃时，萃取时间为1.5小时，CO₂体积流量为12L/h，在压力为7MPa，温度为35-55℃下解析，从木香中提取出木香烃内酯和去氢木香内酯，为棕红色或棕黄色半透明油状物，提取率为18.07％。最后将提取出的木香总内酯溶于橄榄油中，制成软胶囊。

实施例四：

取木香药材粗粉1kg，通过CO₂超临界萃取，设置萃取压力为26MPa，萃取温度为55℃时，萃取时间为2.5小时，CO₂体积流量为8L/h，在压力为7MPa，温度为35-55℃下解析，从木香中提取出木香烃内酯和去氢木香内酯，为棕红色或棕黄色半透明油状物，提取率为16.50％。最后将提取出的木香总内酯溶于橄榄油中，制成软胶囊。

实施例五：

取木香药材粗粉1kg，通过CO₂超临界萃取，设置萃取压力为28MPa，萃取温度为45℃时，萃取时间为2.5小时，CO₂体积流量为10L/h，在压力为7MPa，温度为35-55℃下解析，从木香中提取出木香烃内酯和去氢木香内酯，为棕红色或棕黄色半透明油状物，提取率为21.60％。最后将提取出的木香总内酯溶于橄榄油中，制成软胶囊。

实施例六：

取木香药材粗粉1kg，通过CO₂超临界萃取，设置萃取压力为24MPa，萃取温度为50℃时，萃取时间为2.5小时，CO₂体积流量为12L/h，在压力为7MPa，温度为35-55℃下解析，从木香中提取出木香烃内酯和去氢木香内酯，为棕红色或棕黄色半透明油状物，提取率为20.51％。最后将提取出的木香总内酯溶于橄榄油中，制成软胶囊。

实施例七：

取木香药材粗粉1kg，通过CO₂超临界萃取，设置萃取压力为28MPa，萃取温度为50℃时，萃取时间为3.5小时，CO₂体积流量为8L/h，在压力为7MPa，温度为35-55℃下解析，从木香中提取出木香烃内酯和去氢木香内酯，为棕红色或棕黄色半透明油状物，提取率为17.10％。最后将提取出的木香总内酯溶于橄榄油中，制成软胶囊。

实施例八：

取木香药材粗粉1kg，通过CO₂超临界萃取，设置萃取压力为24MPa，萃取温度为55℃时，萃取时间为3.5小时，CO₂体积流量为10L/h，在压力为7MPa，温度为35-55℃下解析，从木香中提取出木香烃内酯和去氢木香内酯，为棕红色或棕黄色半透明油状物，提取率为18.91％。最后将提取出的木香总内酯溶于橄榄油中，制成软胶囊。

实施例九：

取木香药材粗粉1kg，通过CO₂超临界萃取，设置萃取压力为26MPa，萃取温度为45℃时，萃取时间为3.5小时，CO₂体积流量为12L/h，在压力为7MPa，温度为35-55℃下解析，从木香中提取出木香烃内酯和去氢木香内酯，为棕红色或棕黄色半透明油状物，提取率为18.07％。最后将提取出的木香总内酯溶于橄榄油中，制成软胶囊。

Claims (7)

1.一种对胃粘膜损伤具有辅助保护功能的木香软胶囊及其制备方法，其特征在于通过CO₂超临界萃取技术从木香药材中提取出具有辅助保护胃黏膜损伤的有效成分，并且将其与食用油混合制成软胶囊。

2.根据权利要求1所述的木香药材，其特征在于木香药材为木香根部，对木香药材进行前处理，取木香药材在300℃下高温灭菌3小时，粉碎成粗粉。

3.根据权利要求1和2所述的方法，其特征在于包括如下步骤：

采用CO₂超临界萃取技术从木香中提取总内酯，将木香药材粗粉装入CO₂超临界萃取罐中，以压力为28MPa，温度为45℃的条件下进行萃取2.5-3.5小时，以压力为7MPa，温度为35-55℃下进行解析。

萃取出棕红色或棕黄色半透明的油状物，低温(4℃)放置有大量晶体物质析出。

4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于分离：

取出提取物，离心除去水分，得产物木香总内酯；计算提取率，并测定木香总内酯中木香烃内酯和去氢木香内酯的含量。

5.根据权利要求4所述的提取物溶于食用油中，其特征在于食用油包括橄榄油，豆油，色拉油，葵花籽油，玉米油，花生油，苏子油，亚麻籽油，沙棘果肉油，优选橄榄油。

6.根据权利要求书5所述剂型，其特征在于将其制成软胶囊，软胶囊的制备方法如下：

即将明胶、甘油和水(明胶∶甘油∶水＝1∶0.2～0.6∶0.5～1.5)溶解后制成胶带，并将上述混合均匀的药物置于两块胶板之间，用钢模压制而成，控制热封温度(160-170℃)，成型温度(100-110℃)，成型压力(0.5-0.6MPa)，经检验合格后，得木香软胶囊。

7.一种对胃黏膜损伤具有辅助保护功能的木香软胶囊的质量控制方法，包括：

[性状]本品为黄棕色油状液体内有悬浮性结晶颗粒；气香特异，味苦；在水、甲醇、乙醇、乙腈中不溶，在乙酸乙酯中略溶，在丙酮、氯仿、乙醚中极易溶。

[鉴别]取本品0.3g，加甲醇10ml于分液漏斗中，分液，取甲醇层作为供试品溶液。另取去氢木香内酯对照品、木香烃内酯对照品，加甲醇分别制成每1ml含0.5mg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法(附录V I B)试验，吸取上述三种溶液各5μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以环己烷-甲烷甲酸乙酯-甲酸(15∶5∶1)的上层溶液为展开剂，展开，取出，晾干，喷以1％香草醛硫酸溶液，加热至斑点显色清晰。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。

[含量测定]照高效液相色谱法(附录V I D)测定。

色谱条件与系统适用性试验以十八烷基键合硅胶为填充剂；以甲醇-水(65∶35)为流动相；检测波长为225nm。理论板数按木香烃内酯峰计算应不低于3000。

对照品溶液的制备取木香烃内酯对照品、去氢木香内酯对照品适量，精密称定，加甲醇制成每1ml各含0.1mg的混合溶液，即得。

供试品溶液的制备取好胃来软胶囊6粒，分别剪开，将内容物至于小烧杯中，摇匀后，精密称定，将小烧杯中内容物转至分液漏斗中，精密称定小烧杯重量，得实际转至分液漏斗中的内容物(约2g)重量，用甲醇萃取2次，每次10mL，合并上层液，蒸干，用1mL甲醇溶解，滤过，取续滤液，作为供试品溶液。

测定法分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各10μl，注入液相色谱仪，测定，即得。

本品按干燥品计算，含木香烃内酯(C₁₅H₂₀O₂)和去氢木香内酯(C₁₅H₁₈O₂)的总量不得少于1.8％。