CN102525885B - 一种酮康唑凝胶及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种酮康唑凝胶及其制备方法，用于治疗由细菌、滴虫、念珠菌引起的外阴、阴道感染和阴道混合性感染。该凝胶剂主要由酮康唑、羟丙基‑β‑环糊精、卡波姆、壳聚糖和泊洛沙姆组成，该凝胶剂提高了酮康唑的稳定性，提高了质量，无耐药现象，安全性高，适合孕妇期妇女阴道感染。具有温度敏感性，生物粘附性，缓释长效释放的特点，因而方便患者使用，提高患者依从性高、服用方便，安全、卫生等优点，质量标准全面提高，在改变剂型后，丰富了用药品种，对进一步满足和保障人们的用药需求有重大意义。

Description

一种酮康唑凝胶及其制备方法

技术领域

本发明涉及化学药制药领域，尤其涉及一种酮康唑凝胶及其制备方法。

背景技术

细菌性阴道病(BV)和阴道滴虫病是妇产科常见的多发疾病，据报道，约有75％生育年龄的妇女曾有1次BV发病，约有5％可反复发作，全世界阴道毛滴虫感染者约有2亿多人，BV常与滴虫性阴道炎同时合并存在，有报道滴虫培养阳性的妇女中有86％的患者合并BV。国内也有调查表明227例阴道分泌物增多或有异味的妇科门诊病人中BV患者120例，占43.33％，而这其中19.17％合并滴虫感染(23/120)；滴虫性阴道炎36例(13％)，念珠菌性阴道炎31例(11.1％)。可见阴道感染由两种或两种以上病原体所导致的混合感染已变得更常见，也更难治愈。同时，现代的生活方式的变化如妇女流行穿的紧身尼龙裤，性的传播，随意服用广谱抗生素致阴道正常菌群失调等都使阴道感染的发病率有所上升，给广大妇女同志的生活事业带来了许多痛苦与不便，因此迅速控制治愈该病对提高生活质量有十分重要的意义。

目前国内临床医生通常使用口服咪唑类抗菌素配合阴道局部用药制剂治疗混合感染性阴道炎，当混合型感染发作时，临床通常采用局部治疗同时维持量口服治疗，但是，当维持量口服药停用时，会出现复发或再发。所以，目前的原则是选择抗真菌药物进行低剂量长期维持量的强化治疗，时间至少要半年，以便给宿主阴道重新建立防御性免疫反应机制。举例：美国预防与疾病控制中心对复发性外阴阴道炎的治疗方案推荐的口服药就是口服酮康唑100mg/日，共6个月；或氟康唑150mg/周，共6个月；或伊曲康唑100mg/日，共6个月。可见定期持续给予维持量均需要至少6个月时间。加之，口服药物需要疗程周期太长，而且同时每晚还需要施用局部制剂1枚，患者的使用依从性也大大降低，一旦中途停药，不仅易导致耐药菌株的产生，也是引起混合感染性阴道炎再次复发的重要的危险因素。而且对于耐药导致反复感染的患者，目前尚无理想的治疗方案。

酮康唑属于芳乙基环状缩酮类化合物，是广谱、高效的抗真菌药物，由于其口服吸收良好，一直在临床作为全身抗真菌药物的一线治疗用药。但是，由于酮康唑口服吸收后，造成的肝脏毒性，在2005年由卫生部修订的《抗菌素临床应用指导原则》中明确指出其目前已经很少在全身应用。鉴于此种情况，我们充分考虑到酮康唑口服制剂说明书中“应用于局部治疗无效的慢性、复发性阴道念珠菌病”的适应症，将其改变给药途径、改变应用剂型，将其定位在局部应用治疗制剂。如此不仅最大程度避免了酮康唑因口服经过肝脏代谢所可能带来的毒性问题，而且使其药物浓度局部富集、直达病灶，作用迅速、快捷。

另外，酮康唑在空气中易被氧化，性质不稳定。

为此，我们研制开发了酮康唑凝胶，经检索，该凝胶尚属国内外空白。

酮康唑凝胶与已有剂型比较具有以下特点：①对酮康唑进行包合，提高了酮康唑的稳定性，提高了质量，无耐药现象，安全性高，适合孕妇期妇女阴道感染。②具有温度敏感性，生物粘附性，缓释长效释放的特点，因而方便患者使用，提高患者依从性高，保护乳酸杆菌。③制备工艺简单、易于使用，凝胶剂具有水溶性，易清洗、不污染衣物，使患者更乐于接受。④提高了质量标准，本标准鉴别项特征明显，含量测定方法先进、快速、准确、可靠，质量更为可控。⑤克服了临床上该药的剂型使用限制。⑥酮康唑凝胶的功能主治与已临床应用多年的其他剂型相比，在治疗妇女阴道感染方面，更具有效性和安全性。

发明内容

本发明的目的是提供一种酮康唑凝胶及其制备方法。我们运用现代制药技术，将酮康唑改剂型为患者更乐于接受的凝胶剂，该药物具有针对性强，效果明显，在明显改善妇女阴道感染症状的基础上，达到治愈的目的。除此之外，酮康唑凝胶的质量标准在原基础上进行了全面提高，其还创新原品种的剂型，满足人们的用药要求的特点，并提高疗效，谋福于广大妇女，是现代制药企业理想的产品。

本发明凝胶剂提高了酮康唑的稳定性，具有温度敏感性，生物粘附性，缓释长效释放的特点，以及对皮肤无刺激、无毒、弱致敏、安全、高效等特点。

为实现上述的发明目的，本发明采用如下的技术方案：

一、酮康唑凝胶，含有下列重量份配比的组分：

酮康唑 1-2 羟丙基-β-环糊精 10-20 卡波姆 0.3-0.8

壳聚糖 0.1-0.4 泊洛沙姆 15-20 乙醇 10-15

蒸馏水 85-100；

上述凝胶还含有0.12-0.42重量份的防腐剂；

上述泊洛沙姆为泊洛沙姆407或泊洛沙姆188；

二、酮康唑凝胶的制备方法，包括如下制备步骤：

A、将酮康唑用乙醇溶解；再将羟丙基-β-环糊精在加热下加蒸馏水溶解，得羟丙基-β-环糊精溶液；然后将酮康唑的乙醇溶液缓慢加入到羟丙基-β-环糊精溶液中，35-40℃下搅拌，得包合物溶液；

B、取壳聚糖溶于蒸馏水中，然后依次加入泊洛沙姆和卡波姆，充分混合均匀，得凝胶基质；

C、将步骤A所得的包合物溶液加入到步骤B所得的凝胶基质，搅拌均匀，即得。

上述方法在步骤C中再加入防腐剂。

三、酮康唑凝胶的稳定性试验

本产品批号为101001、101002、101003的三批产品，经过6个月加速、12个月长期稳定性考察。考察条件：高湿、强光、高温、低温等条件；6个月加速试验(40℃、RH60％)和12个月的长期留样试验(25℃、RH60％)。考核项目指标与0月比较，在性状、pH值、无菌、有关物质、含量测定、微生物限度等方面都无明显变化。表明三批酮康唑凝胶样品质量稳定。

四、酮康唑凝胶剂对豚鼠皮肤致敏效果

取白色豚鼠12只，脊柱两侧脱毛，单侧脱毛面积约为9cm2，平均分3组(每组4只雌雄各半)酮康唑凝胶剂组、空白凝胶对照组、阳性对照组(涂抹致敏物1％2、4-二硝基氯代苯)。致敏接触：在酮康唑凝胶剂组豚鼠左侧去毛区涂抹酮康唑凝胶，厚度1mm，约0.2g，给药6h，动物分笼饲养。第7天及第14天，以同样方法重复一次。空白凝胶对照组、阳性对照组方法同上。激发接触：与末次给药后的第14天，在酮康唑凝胶剂组豚鼠背部右侧去毛区涂抹0.2g酮康唑凝胶，作用6h后用玻璃棒拭去凝胶，分别在给药6h，24h、48h及72h观察皮肤过敏情况。依照表1分析酮康唑凝胶致敏率为0，具有弱致敏性，阳性对照物2，4-二硝基氯苯的致敏率为100％，具有极度致敏性。

表1致敏率分类

反应平均值＝(红斑形成总分+水总形成总分)/合计动物数

致敏率＝阳性反应动物/受试动物总数×100％

结果表明研制的酮康唑凝胶剂无刺激、无毒、弱致敏，用于治疗犬皮肤真菌病安全无毒。

五、本发明的药物经临床实验证实其安全有效：

1、病例选择

入选标准：已婚女性，年龄20-65岁，患有细菌性阴道病、就诊前1个月内未服用过其他同类药物。签署知情同意书。

排除标准：有长期使用抗菌素及避孕药物史；有严重肝、肾、糖尿病史者(超过正常值20％以上)；疑有生殖道肿瘤病史者；依从性差或生命垂危，不能完成疗程者。

剔除标准：试验过程中自行加用或换用其他影响本品疗效的药物者；用药不足72h或因故中断治疗，无法评价疗效者；因严重药物不良反应停药者，不纳入疗效分析，但纳入药物不良反应统计；依从性差，未按临床试验方案完成试验者。

2、药品

受试样品1：本发明酮康唑凝胶，

受试样品2：酮康唑凝胶，处方：酮康唑20g，无水亚硫酸钠2g，95％乙醇350g，丙二醇100g，三乙醇胺18g，4％卡波姆-940水溶液250g，蒸馏水适量，制成1000g。

对照药品：酮康唑阴道片。

3、用法

受试样品1、2，每日一次，每日0.5-1支，连续6天；对照药品每日一次，每日1片，连续6天。

4、观察项目及指标

1)、临床观察：逐日观察并记录受试者的与阴道炎相关的临床症状和体征的变化，镜检、阴道pH、胺试验和念珠菌培养的结果。

2)、实验室检查：治疗前后检查血尿常规、肝肾功能(包括：AL T，AST，BUN，总胆红素，肌酐，血糖)。

5、临床疗效判断标准

细菌性阴道病

痊愈：症状完全消失、白带外观正常、无鱼腥臭味、线索细胞少于20％、阴道pH值＜4.5或胺试验阴索细胞少于20％、阴道pH值＜4.5或胺试验阴性；

显效：症状和体征未完全消失、线索细胞少于20％、阴道pH值＜4.5或胺试验阴性；

有效：症状和体征减轻、线索细胞仍多于20％以上、阴道pH值＜4.5或胺试验阴性；

无效：症状和体征无改善、线索细胞仍多于20％以上、阴道pH值＞4.5、胺试验阳性。

外阴阴道念珠菌病

痊愈：症状和体征完全消失、镜检菌丝阴性、念珠菌培养阴性；

显效：症状和体征未完全消失、镜检菌丝阴性、念珠菌培养阴性或症状和体征完全消失、镜检菌丝阴性、念珠菌培养阳性(带菌)；

有效：症状和体征减轻、镜检菌丝阴性、念珠菌培养阳性；

无效：症状和体征无改善、镜检菌丝阳性、念珠菌培养阳性。

6、结果

1)、一般临床情况

本试验3组完成治疗和随访病例共367例，观察组(1)123例，观察组(2)124例，对照组120例。3组病例一般临床资料比较、治疗前病情轻重的比较均无显著性差异(P＞0.05)，无统计学差异，提示3组具有可比性。观察组1用受试样品1，观察组2用受试样品2。

2)、治疗效果

细菌性阴道病治疗前后比较：

表2细菌性阴道病试验组和对照组治疗后疗效比较

外阴阴道念珠菌病治疗前后比较：

表3外阴阴道念珠菌病试验组和对照组治疗后疗效比较

从临床表现及实验室检查方面评价治疗效果，分别与治疗前各项观察指标进行比较。统计结果显示，观察组1分别与观察组2、对照组比较有显著性差异(P＜0.05)，说明本发明的酮康唑凝胶，对妇女细菌性阴道病及外阴阴道念珠菌病有更显著的治疗效果，且试验过程中未发生任何不良反应，说明本品疗效确切，安全可靠，服用方便，更易于广大患者接受，具有很好的临床使用前景。

具体实施方式

实施例1

处方：

酮康唑 1g 羟丙基-β-环糊精 10g 卡波姆 0.3g

壳聚糖 0.1g 泊洛沙姆407 15g 乙醇 10g

蒸馏水 85g 尼泊金乙酯 0.12g。

制法：A、将酮康唑用乙醇溶解；再将羟丙基-β-环糊精在60℃下加蒸馏水溶解，得羟丙基-β-环糊精溶液；然后将酮康唑的乙醇溶液缓慢加入到羟丙基-β-环糊精溶液中，35℃下搅拌24小时，得包合物溶液；

B、取壳聚糖溶于蒸馏水中，然后依次加入泊洛沙姆407和卡波姆，充分混合均匀，得凝胶基质；

C、将步骤A所得的包合物溶液加入到步骤B所得的凝胶基质，搅拌均匀，即得。

实施例2

处方：

酮康唑 2g 羟丙基-β-环糊精 20g 卡波姆 0.8g

壳聚糖 0.4g 泊洛沙姆188 20g 乙醇 15g

蒸馏水 100g 尼泊金甲酯 0.42g。

制法：A、将酮康唑用乙醇溶解；再将羟丙基-β-环糊精在65℃下加蒸馏水溶解，得羟丙基-β-环糊精溶液；然后将酮康唑的乙醇溶液缓慢加入到羟丙基-β-环糊精溶液中，37℃下搅拌30小时，得包合物溶液；

D、取壳聚糖溶于蒸馏水中，然后依次加入泊洛沙姆188和卡波姆，充分混合均匀，得凝胶基质；

C、将步骤A所得的包合物溶液加入到步骤B所得的凝胶基质，搅拌均匀，即得。

实施例3

处方：

酮康唑 1.5g 羟丙基-β-环糊精 17g 卡波姆 0.6g

壳聚糖 0.3g 泊洛沙姆407 16g 乙醇 13g

蒸馏水 90g 尼泊金乙酯 0.3g。

制法：A、将酮康唑用乙醇溶解；再将羟丙基-β-环糊精在65℃下加蒸馏水溶解，得羟丙基-β-环糊精溶液；然后将酮康唑的乙醇溶液缓慢加入到羟丙基-β-环糊精溶液中，40℃下搅拌36小时，得包合物溶液；

E、取壳聚糖溶于蒸馏水中，然后依次加入泊洛沙姆407和卡波姆，充分混合均匀，得凝胶基质；

C、将步骤A所得的包合物溶液加入到步骤B所得的凝胶基质，搅拌均匀，即得。

Claims (3)

1.一种酮康唑凝胶，其特征在于，该凝胶由下列重量份配比的组分组成：

酮康唑 1-2 羟丙基-β-环糊精 10-20 卡波姆 0.3-0.8

壳聚糖 0.1-0.4 泊洛沙姆 15-20 乙醇 10-15

蒸馏水85-100和0.12-0.42重量份的防腐剂，泊洛沙姆为泊洛沙姆407。

2.如权利要求1所述酮康唑凝胶的制备方法，其特征在于，包括如下制备步骤：

A、将酮康唑用乙醇溶解；再将羟丙基-β-环糊精在加热下加蒸馏水溶解，得羟丙基-β-环糊精溶液；然后将酮康唑的乙醇溶液缓慢加入到羟丙基-β-环糊精溶液中，35-40℃下搅拌，得包合物溶液；

B、取壳聚糖溶于蒸馏水中，然后依次加入泊洛沙姆和卡波姆，充分混合均匀，得凝胶基质；

C、将步骤A所得的包合物溶液加入到步骤B所得的凝胶基质，搅拌均匀，即得。

3.如权利要求2酮康唑凝胶的制备方法，其特征在于，在步骤C中再加入防腐剂。