CN108113992A - 一种用于治疗足癣的复方酮康唑洗剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药技术领域，涉及一种用于治疗足癣的复方酮康唑洗剂及其制备方法。本发明的洗剂包含酮康唑‑磺丁基‑β‑环糊精包合物、丙酸氯倍他索、水杨酸、促透剂、稳定剂、pH调节剂和水，并通过pH调节剂将pH值调节至5～6；其中：包合物中酮康唑与磺丁基‑β‑环糊精的重量比为1:10～40。本发明利用磺丁基‑β‑环糊精包合酮康唑，提高了酮康唑的溶解度和稳定性。将酮康唑和丙酸氯倍他索配合使用，兼具杀菌、消炎和止痒功效。同时，水杨酸的引入有助于酮康唑突破角质层限制，提高了生物利用度，降低了副作用。本发明的洗剂使用方便，不刺激皮肤，并且工艺简单，成本较低，适合于工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及一种用于治疗足癣的复方酮康唑洗剂及其制备方法。
背景技术
脚气是足癣的俗名，是一种由真菌感染引起的、常见的、多发的皮肤性疾病，并具有易传染、反复发作等特点。脚气的发病原因在于表皮癣菌、毛癣菌或足趾毛癣菌的侵犯。由于足底和趾间的角质层厚，加之没有皮脂腺分布，从而缺乏抑制皮肤丝状真菌的脂肪酸，生理防御机能较差，而这些部位的皮肤汗腺分布却很丰富，出汗比较多，加之空气流通性差，局部潮湿温暖，因此有利于霉菌的生长繁殖。脚气是生活中的常见病，一旦发病，患者往往会感到奇痒难忍，脚趾间出现红斑、脱屑，症状严重者整个脚底都会发红、脱皮。脚气不会自动消失，若未加以治疗，可能使皮肤开裂，导致更严重的细菌感染。这不仅严重影响患者的日常生活，而且极易传染给他人。
在我国，脚气的发病率也相当高，治疗脚气的药品的潜在市场容量很大。现有的治疗脚气的药品种类繁多，其中比较有名的产品包括达克宁、兰美抒、金达克宁、孚琪、必伏、三九选灵等。目前，脚气药产品大多为单方酮康唑乳膏，虽具有一定的抗癣菌作用，但止痒效果不佳。有的产品治愈后容易复发，有的产品对皮肤具有一定的刺激性，有的产品气味不好闻，有的产品稳定性差、主药易降解。此外，酮康唑乳膏均采用油脂性基质，使用后常常将袜子或鞋子弄脏，患者依从性不好，导致不按时或不按流程使用，增加了脚部耐药菌株增长的机会，延长病程。
酮康唑(Ketoconazole)
酮康唑是一种人工合成的咪唑二噁烷衍生物，属于广谱、高效抗真菌药。作用机制主要为高度选择性地干扰真菌的细胞色素P450活性，从而抑制真菌细胞膜上麦角固醇的生物合成，使细胞膜的通透性发生改变，细胞内重要物质摄取受影响或漏失，进而导致真菌死亡。酮康唑通过渗入角质层下富含脂质的细胞内部而发挥治疗作用，但其角质层透过性较差，所以在突破角质层限制，改善其皮肤角质层药物释放等方面仍其面临巨大挑战。
发明内容
针对现有技术中存在的上述问题，本发明旨在提供一种兼具抗菌和止痒效果、无皮肤刺激性、药效稳定、易于透过角质层、使用方便、制备工艺简单的足用复方酮康唑洗剂及其制备方法。
具体而言，本发明采用如下技术方案：
一种用于治疗足癣的复方酮康唑洗剂，其包含酮康唑-磺丁基-β-环糊精包合物、丙酸氯倍他索、水杨酸、促透剂、稳定剂、pH调节剂和水，并通过pH调节剂将pH值调节至5～6。
优选的，每1000mL复方酮康唑洗剂中包含300～500g酮康唑-磺丁基-β-环糊精包合物、0.2～0.5g丙酸氯倍他索、20～50g水杨酸、200～400g促透剂和0.5～3g稳定剂。
在上述复方酮康唑洗剂中，所述酮康唑-磺丁基-β-环糊精包合物由作为被包合剂的酮康唑和作为包合剂的磺丁基-β-环糊精组成。
优选的，所述酮康唑-磺丁基-β-环糊精包合物中酮康唑与磺丁基-β-环糊精的重量比为1:10～40。
更优选的，所述酮康唑-磺丁基-β-环糊精包合物中酮康唑与磺丁基-β-环糊精的重量比为1:20。
在上述复方酮康唑洗剂中，所述促透剂选自丙二醇、甘油、乙醇、聚山梨酯、聚乙二醇、二甲基亚砜、月桂氮酮和薄荷醇中的任意一种或多种以任意比例形成的混合物。
在上述复方酮康唑洗剂中，所述稳定剂选自依地酸二钠(又称乙二胺四乙酸二钠)、亚硫酸氢钠、枸橼酸钠、苯甲酸钠、焦亚硫酸钠、硫脲中的任意一种或多种以任意比例形成的混合物。
在上述复方酮康唑洗剂中，所述水为去离子水(又称纯水)。
由于酮康唑在强酸性条件下不稳定，而水杨酸又需要一定的酸性环境来加以稳定，因此需要添加pH调节剂来维持复方洗剂的pH值处于5～6之间，优选pH为5.5。在上述复方酮康唑洗剂中，所述pH调节剂为枸橼酸-枸橼酸钠或盐酸-氢氧化钠。
一种用于治疗足癣的复方酮康唑洗剂的制备方法，其包括如下步骤：
1)包合物的制备：按照配方量称取酮康唑和磺丁基-β-环糊精，将磺丁基-β-环糊精溶于水中，将酮康唑溶于甲醇中，在搅拌条件下将酮康唑甲醇溶液加入到磺丁基-β-环糊精水溶液中，于30～50℃反应3～5小时；反应结束后，停止加热并继续搅拌，直至反应体系的温度降至室温；过滤后，将滤液冷冻干燥，得到酮康唑-磺丁基-β-环糊精包合物；
2)复方酮康唑洗剂的制备：按照配方量称取丙酸氯倍他索、水杨酸、促透剂和稳定剂，依次将丙酸氯倍他索、水杨酸和稳定剂加入到促透剂中，搅拌至完全溶解，得到丙酸氯倍他索-水杨酸溶液，备用；将步骤1)中得到的酮康唑-磺丁基-β-环糊精包合物加入到适量水中，搅拌至完全溶解，然后在搅拌条件下加入丙酸氯倍他索-水杨酸溶液，加入pH调节剂将pH值调节至5～6，再加水定容至配方量，搅拌均匀后得到用于治疗足癣的复方酮康唑洗剂。
在上述制备方法中，步骤1)和步骤2)中所述搅拌均通过机械搅拌装置或磁力搅拌装置来完成。
在上述制备方法中，步骤1)中所述反应的温度为40℃，时间为4小时。
在上述制备方法中，步骤1)中所述冷冻干燥通过冷冻干燥机来完成。
本发明的用于治疗足癣的复方酮康唑洗剂可以按照下法使用：量取30～50mL洗剂，加10倍水稀释后泡脚，每天使用2次，每次泡脚至少10分钟，并以7天为一个疗程。另外，也可以用涂有洗剂的药棉直接涂擦患处，一般应保持至少5分钟，并以7天为一个疗程。
与现有技术相比，采用上述技术方案的本发明具有如下优点：
(1)利用磺丁基-β-环糊精将酮康唑制备成包合物，克服了酮康唑在水中溶解度低和不稳定的缺点；
(2)丙酸氯倍他索为强效皮质类固醇，有强力抗炎、抗过敏和止痒功能；将酮康唑和丙酸氯倍他索结合成复方制剂后，丙酸氯倍他索能够协助酮康唑治疗浅部真菌病，并显著减轻由真菌病变引起的炎症和瘙痒，使得洗剂同时具有杀菌、消炎和止痒功效；
(3)亲脂性水杨酸的引入可以使角质溶化并加以去除，有助于酮康唑突破角质层限制，提高了生物利用度；在获得相同治疗效果的前提下，可以降低酮康唑的用量，起到降低副作用的效果；
(4)水杨酸本身还可以渗透到皮下深处，杀灭寄于深部的菌类，并且具有止痒作用，有利于缓解皮肤产生的应激刺激；
(5)本发明的复方洗剂使用方便，并且愈后不易复发；
(6)本发明的复方洗剂制备工艺简单，成本较低，适合于工业化生产。
具体实施方式
下面将结合具体实施例对本发明的技术方案做出进一步的描述。除另有说明外，下列实施例中所使用的仪器、材料、试剂等均可通过常规商业手段获得。
实施例1-实施例6：利用酮康唑和磺丁基-β-环糊精制备包合物。
表1.酮康唑-磺丁基-β-环糊精包合物处方
按照表1中的用量称取酮康唑和磺丁基-β-环糊精，将磺丁基-β-环糊精溶于适量纯水中，将酮康唑溶于适量甲醇中，在磁力搅拌条件下将酮康唑甲醇溶液缓慢加入到磺丁基-β-环糊精水溶液中，于40℃反应4h，反应结束后停止加热，并继续搅拌，直至反应体系的温度降至室温，过滤，滤液采用冷冻干燥机冻干，得到白色粉末状产物(即酮康唑-磺丁基-β-环糊精包合物)。随后测定各个实施例中包合物的包封率，其结果如表2所示。
表2.包合物的包封率结果
| 项目 | 实施例1 | 实施例2 | 实施例3 | 实施例4 | 实施例5 | 实施例6 |
| 包封率 | 55.2％ | 77.8％ | 90.6％ | 89.5％ | 92.3％ | 97.9％ |
由表2可知，实施例3中包合物的包封率为90.6％，包封率较高，继续增加包合剂的用量，包封率未呈现出增加的趋势；实施例6中包合物的包封率虽然能够达到97.9％，但是包合剂的用量过大，生产成本也会显著增加。因此，酮康唑和磺丁基-β-环糊精的比例为1:20的用量配比是最佳的选择。按照实施例3中的配方量制备包合物，用于后续实施例中复方洗剂的制备。
实施例7-实施例9：制备复方酮康唑洗剂。
表3.复方酮康唑洗剂的处方组成
按照表3中的用量称取丙酸氯倍他索、水杨酸、促透剂和稳定剂，依次将丙酸氯倍他索、水杨酸和稳定剂加入到促透剂中，搅拌至完全溶解，得到丙酸氯倍他索-水杨酸溶液，备用；再按照表3中的用量称取酮康唑-磺丁基-β-环糊精包合物，加入到适量水中，搅拌至完全溶解，然后在搅拌条件下加入丙酸氯倍他索-水杨酸溶液，加入pH调节剂将pH值调节至5.5，再加水定容至配方量，搅拌均匀后得到复方酮康唑洗剂。
实验例1：用于治疗足癣的复方酮康唑洗剂的皮肤刺激试验。
采用实施例7至实施例9中的洗剂进行皮肤刺激试验。
具体实验过程如下：选取体重为2.0～2.5kg的家兔作为实验动物，于试验前24h用剪刀及电动剃毛刀在家兔背部脊柱两侧各剃出一块区域，尺寸约为10cm×5cm，其中上半部分为完整皮肤试验区，下半部分为破损皮肤试验区，左侧涂受试药物或阳性对照物(品名：复方酮康唑软膏，批号：150901，生产厂家：江苏灵豹药业股份有限公司)，涂药量为1mL，右侧为自身空白对照；破损皮肤试验区左右两侧皮肤在给药前用手术刀划破皮肤，形成“井”字型(以渗血为准)，破损面积为2×2cm2，涂药15min后用温水去除残留受试药物或阳性对照物。同法每天给药1次，连续7d，并在去除药物后的3、7、30d观察涂药处皮肤有无红斑和水肿现象，若有明显损伤，取皮肤作病理组织学检查。
按照表4对实验动物进行皮肤刺激反应评分，计算出平均分值后，按照表5进行刺激强度评价。
表4.皮肤刺激反应评分
表5.皮肤刺激强度评价
表6.皮肤刺激试验结果
由表6中的结果可知，本发明的复方酮康唑洗剂在药物去除后7d时对家兔的皮肤刺激为阴性(即无刺激性)，而此时阳性对照物在家兔的破损皮肤区已经产生了轻度刺激；在药物去除后30d时，本发明的复方酮康唑洗剂对家兔的完整皮肤区仍未产生任何刺激，对破损皮肤区也仅仅产生了轻度刺激，而此时阳性对照物在家兔的破损及完整皮肤区都产生了中度刺激。相比而言，本发明的复方酮康唑洗剂的皮肤刺激副作用更低。
实验例2：用于治疗足癣的复方酮康唑洗剂的稳定性加速试验。
采用塑料瓶将实施例7至实施例9中的洗剂进行包装，在温度为30±2℃、相对湿度(RH)为75±5％的条件下放置6个月，分别于放置后的0、1、2、3、6个月取样，观察外观状态，并测定三种主要药物(K：酮康唑；CP：丙酸氯倍他索；SA：水杨酸)的含量，其结果如表7所示。
表7.稳定性加速试验结果
由表7中的结果可知，实施例7至实施例9中的洗剂样品经加速试验，外观性状无显著性变化，含量略有下降，但仍在合格范围内(质量标准规定含量限度范围为90～110％)，表明本发明的用于治疗足癣的复方酮康唑洗剂在该条件下性质较稳定，不易发生降解。
实验例3：用于治疗足癣的复方酮康唑洗剂的体外抑菌试验。
采用实施例7至实施例9中的复方酮康唑洗剂作为受试药物，并以普通复方酮康唑软膏作为阳性对照物，进行体外抑菌试验对比评价。
1.试验方法：
1.1药物的稀释：
将2g受试药物溶于乙醇中，配成质量浓度为0.1％的溶液，分别加入沙氏培养基中。每一组10个培养皿，每个培养皿加液10ml，共4组，分别为实施例7组(I)、实施例8组(II)、实施例9组(III)和阳性对照物组(IV)。另配空白对照组10个，仅加入沙氏培养基。
1.2接种：
分别挑取在沙氏培养基斜面上生长的3种皮肤癣菌(红色毛癣菌、须癣毛癣菌和犬小孢子菌)，加入0.5ml生理盐水，充分研磨配成菌落混悬液，用血球计数板计数其孢子105/ml，再将各种混悬液30μl分别接种在实验组和对照组的培养基上，于27℃培养，在接种后7～14d判定结果。
1.3观察：
根据每种菌落的生长期特点，每天观察并记录菌落生长的速度、直径、颜色、形态等。
2.试验结果：
2.1体外培养：
空白对照组于接种后第2d开始持续生长，而此时实验组菌落生长缓慢，直径明显小于空白对照组，实验组接种后第8d左右生长速度明显加快，菌落丰满而茂盛，直径不断迅速增加，其结果如表8所示。实验组及空白对照组菌落的颜色无明显差别，但在菌落形态方面，实验组以颗粒状为主，空白对照组以绒毛状为主。
表8.药物对菌落直径的影响(以cm计)
表9.药物对菌落开始生长天数的影响(以培养皿个数计)
由表9中的真菌培养结果可知，在真菌感染的初期抑制作用较强，中后期对真菌的抑制作用逐渐减弱。与阳性对照物相比，实施例7至实施例9中的复方酮康唑洗剂的抑菌作用较强，尤其是中后期。
Claims (10)
1.一种用于治疗足癣的复方酮康唑洗剂，其包含酮康唑-磺丁基-β-环糊精包合物、丙酸氯倍他索、水杨酸、促透剂、稳定剂、pH调节剂和水，并通过pH调节剂将pH值调节至5～6；
其中：所述酮康唑-磺丁基-β-环糊精包合物由作为被包合剂的酮康唑和作为包合剂的磺丁基-β-环糊精组成，其中酮康唑与磺丁基-β-环糊精的重量比为1:10～40。
2.根据权利要求1所述的用于治疗足癣的复方酮康唑洗剂，其特征在于：
所述酮康唑-磺丁基-β-环糊精包合物中酮康唑与磺丁基-β-环糊精的重量比为1:20。
3.根据权利要求1所述的用于治疗足癣的复方酮康唑洗剂，其特征在于：
每1000mL所述用于治疗足癣的复方酮康唑洗剂中包含300～500g酮康唑-磺丁基-β-环糊精包合物、0.2～0.5g丙酸氯倍他索、20～50g水杨酸、200～400g促透剂和0.5～3g稳定剂。
4.根据权利要求1所述的用于治疗足癣的复方酮康唑洗剂，其特征在于：
所述促透剂选自丙二醇、甘油、乙醇、聚山梨酯、聚乙二醇、二甲基亚砜、月桂氮酮和薄荷醇中的任意一种或多种以任意比例形成的混合物。
5.根据权利要求1所述的用于治疗足癣的复方酮康唑洗剂，其特征在于：
所述稳定剂选自依地酸二钠、亚硫酸氢钠、枸橼酸钠、苯甲酸钠、焦亚硫酸钠、硫脲中的任意一种或多种以任意比例形成的混合物。
6.根据权利要求1所述的用于治疗足癣的复方酮康唑洗剂，其特征在于：
所述水为去离子水。
7.根据权利要求1所述的用于治疗足癣的复方酮康唑洗剂，其特征在于：
所述pH调节剂为枸橼酸-枸橼酸钠或盐酸-氢氧化钠。
8.一种根据权利要求1至7中任一项所述的用于治疗足癣的复方酮康唑洗剂的制备方法，其包括如下步骤：
1)包合物的制备：按照配方量称取酮康唑和磺丁基-β-环糊精，将磺丁基-β-环糊精溶于水中，将酮康唑溶于甲醇中，在搅拌条件下将酮康唑甲醇溶液加入到磺丁基-β-环糊精水溶液中，于30～50℃反应3～5小时；反应结束后，停止加热并继续搅拌，直至反应体系的温度降至室温；过滤后，将滤液冷冻干燥，得到酮康唑-磺丁基-β-环糊精包合物；
2)复方酮康唑洗剂的制备：按照配方量称取丙酸氯倍他索、水杨酸、促透剂和稳定剂，依次将丙酸氯倍他索、水杨酸和稳定剂加入到促透剂中，搅拌至完全溶解，得到丙酸氯倍他索-水杨酸溶液，备用；将步骤1)中得到的酮康唑-磺丁基-β-环糊精包合物加入到适量水中，搅拌至完全溶解，然后在搅拌条件下加入丙酸氯倍他索-水杨酸溶液，加入pH调节剂将pH值调节至5～6，再加水定容至配方量，搅拌均匀后得到用于治疗足癣的复方酮康唑洗剂。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于：
步骤1)和步骤2)中所述搅拌均通过机械搅拌装置或磁力搅拌装置来完成；
步骤1)中所述冷冻干燥通过冷冻干燥机来完成。
10.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于：
步骤1)中所述反应的温度为40℃，时间为4小时。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| AD01 | Patent right deemed abandoned | ||
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Effective date of abandoning: 20230616 |