CN102512466A - 一种三七总皂苷冻干粉针及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种三七总皂苷冻干粉针及其制备方法，该冻干粉针是由三七总皂苷和注射用水制备而成。本发明提供的三七总皂苷冻干粉针没有添加辅料或支架剂，复溶性好、含水量低，外观成型好。
Description
技术领域
本发明涉及医药制剂领域，具体涉及一种三七总皂苷冻干粉针及其制备方法。
背景技术
三七总皂苷冻干粉针冷冻干燥时间一般在30小时以上，最短的亦需要20小时左右。针对三七总皂苷冷冻干燥的详细研究未见有公开文献报道，以下是与冷冻干燥技术有关的一些中药、西药冻干粉针剂的制备工艺文献。
中国专利申请96101652.3涉及到一种用于治疗心脑血管疾病的特殊剂型的药物，但是并没有给出具体的冷冻方法及条件。
中国专利申请200610010988.5在其内容中写明，将过滤后的三七总皂苷提取液分装，送入冷冻真空干燥机，快速冷却至-36～-39℃，2-5小时，逐步缓慢升温至39-48℃(约需要23小时)，取出制品，轧盖、包装、检验，得到冻干粉针成品。
中国专利申请200910000859.1涉及一种三七总皂苷冻干粉及其制备方法，该专利中将三七总皂苷溶于75℃注射用水中，搅拌使其溶解，再加入氯化钠，溶解后加入甘露醇，搅拌至完全溶解，加入药用炭煮沸15分钟，过滤，滤液加注射用水至2000ml，调节pH值至6.5-7.0，取样检测合格后，精滤，用0.22μm滤器循环过滤，检测合格后，灌装，半压塞，送入冷冻真空干燥机，先快速冷至-37～39℃，保温0.5-2小时，然后逐步升温，升华干燥，至成品温度达到22-28℃，压塞，取出制品，轧盖。
中国专利申请200710065619.0中公开了冷冻干燥技术包括如下步骤：将三七总皂苷混合液送入冷冻真空干燥机，快速冷至-40℃，保持2-4小时，抽真空至约1Pa以下，逐步缓慢升温至30-40℃，保温2-4小时。
中国专利申请200710178553.6公开了冷冻干燥技术如下：以重量配比10∶1取三七总皂苷粉及乳糖，加注射用水溶解，加0.5％活性炭脱色，分别以绢布、0.45μm和0.2μm的微孔滤膜进行过滤，滤液加注射用水至按三七总皂苷计0.20g/ml，调节pH值至5.5，0.2μm微孔滤膜过滤，分装，进行冷冻干燥，先快速冷却至-38℃，保温1小时，然后逐步升温，升华干燥，至成品温度达到25℃，冻干结束，全程15小时。
上述文献中公开的三七总皂苷冻干粉针的组成中加入了氨基酸、葡萄糖、乳糖、甘露醇、聚乙烯吡咯烷酮、低分子右旋糖酐、氯化钠、葡萄糖酸钙或磷酸钙等辅料，其冷冻干燥过程均在20小时以上，甚至达到60小时。尽管专利申请200710178553.6虽然所用时间较短(14-19小时之间)，但因为其添加了乳糖作为冻干过程的支架剂，使最终成品除了三七总皂苷外还含有乳糖。
注射剂的安全性问题近年来暴露出很多问题，在注射剂中使用药物之外的辅料，会导致病患在治疗过程中不得不同时接受更多不必要的物质进入血液，为产生不良反应埋下了隐患；而在制备方法中，生产耗能大，周转时间长。
针对现有冷冻干燥方法中存在的问题，发明人经过大量的研究，最终提出了本发明。
发明内容
本发明的目的是提供一种三七总皂苷冻干粉针。
本发明还提供了上述三七总皂苷冻干粉针的制备方法。
本发明提供的三七总皂苷冻干粉针，是由三七总皂苷和注射用水制备而成。
本发明还提供了上述三七总皂苷冻干粉针的制备方法：
将三七总皂苷用注射用水制备成浓度为5.0-25.0％(g/ml)的三七总皂苷水溶液，分装，放入冷冻干燥设备中：
1)预冻与热平衡：启动压缩机，设在0.25h-1h内将冷冻干燥设备内温度降至-10℃，并维持0.25h-0.75h；
2)冻结与系统平衡：放热结束后，设在0.25h-1h内将冷冻干燥设备内温度降至-30℃以下，温度到达-30℃后，在0.25h-0.75h内将冷冻干燥设备内温度降至-45℃以下；控制冷冻干燥设备内的压力至10Pa以下并维持0.5-2h；
3)升华前期：设冷冻干燥设备内温度为-4℃，且真空维持在10Pa以下，保温0.5-3h；
4)升华后期：调整真空度为50±30Pa，且维持冷冻干燥设备内温度在-4℃，继续保温1-5h；
5)解析：升华结束后，设冷冻干燥设备内温度为35℃-50℃，维持0.5h-3h，并调整真空度为35±20Pa；
6)当冷冻干燥设备内温度到达35℃，且至少两支产品温度探头超过25℃后，控制冷冻干燥设备内的压力恢复10Pa以下并保持1h后，即得冻干粉针。
优选地，本发明提供的三七总皂苷冻干粉针的制备方法包括以下步骤：
将三七总皂苷用注射用水制备成浓度为5.0-25.0％(g/ml)的三七总皂苷水溶液，分装，放入冷冻干燥设备内：
1)预冻与热平衡：启动压缩机，设在0.75h内将冷冻干燥设备内温度下降至-10℃，并维持0.5h；
2)冻结与系统平衡：放热结束后，设在0.75h内将冷冻干燥设备内温度降至-30℃以下，温度到达-30℃后，在0.5h内将冷冻干燥设备内温度降至-45℃以下；然后控制冷冻干燥设备内的压力至10Pa以下并维持1.5h；
3)升华前期：设冷冻干燥设备内温度为-4℃且真空维持在10Pa以下，保温1.5h；
4)升华后期：调整真空度为50±30Pa且维持冷冻干燥设备内温度在-4℃，继续保温3h；
5)解析：升华结束后，设冷冻干燥设备内温度为35℃-50℃，维持2h，并调整真空度为25±10Pa；
6)当冷冻干燥设备内温度到达35℃且至少两支产品温度探头超过25℃后，控制冷冻干燥设备内的压力恢复10Pa以下并保持1h后，包装。
上述方法中：
所述三七总皂苷可以通过市售购买，或通过常规方法制备，或通过以下方法制备：三七用乙醇提取，提取液浓缩后，过柱，用水、乙醇洗脱，收集乙醇洗脱液，脱色，收集脱色后的流出液，精制，回收乙醇至无醇味，滤液浓缩至相对密度为1.06-1.10，干燥，即得。
所述放热是指溶液过冷到冰点后，其内产生晶核以后，自由水才会开始以冰的形式结晶，同时放出结晶热使其温度上升到冰点，放出结晶热的过程就是放热过程。
所述步骤4)和5)的控制方法：调整真空度时，通过从排气口对面箱壁打开进气口，使箱内水汽得到外力推动，加快水汽排出，从而提高干燥速度，在这个操作过程中，不完全破坏真空。
所述升华在本发明中是指三七总皂苷浓缩液中的水份从固态不经过液态直接转变为气态的过程。
步骤6)所述压力的测试方法为压力升测试法，具体为：关闭中隔阀120秒，控制冷冻干燥设备内的压力，120秒内上升不超过0.8Pa，则确认产品基本无水分蒸发，压力升测试合格后，停机。
本发明还提供了一种150mg以下装量的三七总皂苷冻干粉针，由以下方法制备而成：
1)取三七粉碎成粗粉，用三七体积的2-20倍50-95％乙醇加热提取2-5次，每次1-5小时，合并提取液，滤过，滤液回收乙醇并减压浓缩，制成每1ml含生药约0.1-1g；
2)按浓缩液体积加0.5-1.5％氯化钠，搅匀，静置12-36小时，滤过；
3)滤液经脱脂处理后，以流速为0.5-15BV/h过大孔吸附树脂柱，用水洗涤，水洗液弃去，继用40-80％不同浓度乙醇液洗脱，收集洗脱液；
4)流出液加压通过药材量的10-150％的中性氧化铝柱(柱内压1-100kg/cm2，流速为0.5-15BV/h)，收集流出液；
5)流出液精制，回收乙醇至无醇味，滤液浓缩至相对密度为1.06-1.10(50℃)，干燥，加水使溶液中三七总皂苷水溶液的浓度为5.0-25.0％(g/ml)，然后按照装量分装，放入冷冻干燥设备内中：
预冻与热平衡：启动压缩机，设在0.25-1h内将冷冻干燥设备内温度降至-10℃，并维持0.25h-0.75h；
冻结与系统平衡：放热结束后，设在0.25-1h内将冷冻干燥设备内温度降至-30℃以下，温度到达-30℃后，在0.25-0.75h内将冷冻干燥设备内温度降至-45℃以下；然后控制冷冻干燥设备内的压力至10Pa以下并维持0.5-2h；
升华前期：设冷冻干燥设备内温度为-4℃，且真空维持在10Pa以下，保温0.5-3h；
升华后期：调整真空度为50±30Pa，且维持冷冻干燥设备内温度在-4℃，继续保温1-5h；
解析：升华结束后，设冷冻干燥设备内温度为35℃-50℃，维持0.5h-3h，并调整真空度为35±10Pa；
当冷冻干燥设备内温度到达35℃且至少两支产品温度探头超过25℃后，控制冷冻干燥设备内的压力恢复10Pa以下并保持1h后，即得。
上述方法中：
所述三七为三七主根和/或三七芦头。
所述步骤3)中所用的大孔吸附树脂的类型为D101、D201、AB-8或NKA-9等。
BV为柱体积的倍数。
本发明提供的三七总皂苷冻干粉针及其制备方法具有以下优点：
1、本发明提供的三七总皂苷冻干粉针，复溶性好、含水量低、外观成型好：
1)复溶性好：复溶时间短，在1分钟以内即可全部溶解；
2)含水量低：现有技术中三七总皂苷冻干粉针的含水量为3.0-5.5％，本发明提供的冻干粉针含水量为2％以下，甚至可以达到1％的含水量；
3)外观成型好：本发明提供对三七总皂苷冻干粉针外观形态孔隙疏松，具有海绵状团状结构，无硬壳、萎缩、塌陷、灰散等现象；
4)现有技术中，三七总皂苷冻干粉针中含有氨基酸、葡萄糖、乳糖、甘露醇、聚乙烯吡咯烷酮、低分子右旋糖酐、氯化钠、葡萄糖酸钙或磷酸钙等辅料，在注射剂中使用药物之外的辅料，会导致病患在治疗过程中不得不同时接受更多不必要的物质进入血液，为产生不良反应埋下了隐患。本发明用三七总皂苷和注射用水直接制备成冻干粉，避免了现有技术的冻干粉针的缺点。
2、本发明提供的冻干粉针的制备方法：
冻干过程的时间非常短：在三七总皂苷冷冻干燥过程中增加对流水汽，缩短了三七总皂苷的干燥时间。
经实验证明，当箱内真空度低于10Pa时，对传热不利，产品不易获得热量，升华速率反而降低。但是，当真空度高于100Pa时，产品内冰的升华速率减慢，产品吸热量降减少。因此，本发明在升华后期及解析注入气体，将真空度控制在10-80Pa之间，既利于热量的传递又利于升华的进行，成倍地缩短了冻干时间。
3、与现有冷冻干燥技术相比，原冻干时间需要30小时以上，只需8-16小时即可达到相同的干燥效果，使原每1.5-2天只能生产一批提高为每天能生产一批，效率提高50％以上。另外，由于干燥时间缩短，能耗方面亦可节约50％以上的支出，有显著的经济效益和社会效益。
4、现有中国专利申请200710178553.6中公开了最少使用14小时冻干完成的实施例，但是该冻干粉针中有乳糖等辅料，即需要借助外物来协助缩短冻干时间，而本发明三七总皂苷的冷冻干燥过程不需要添加辅料或支架剂。
具体实施方式
以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。
本发明提供的三七总皂苷可以通过市场上购买，也可以制备，本发明提供了其制备方法，但是不应该对三七总皂苷进行限制，三七总皂苷浓缩液的制备方法：
三七粉碎成粗粉，用乙醇提取5次，每次加三七重量2倍量的50％的乙醇，每次提取时间1小时，合并提取液，滤过，滤液回收乙醇并减压浓缩，制成每1ml含生药约0.1g的浓缩液，然后加入浓缩液体积的0.5％的氯化钠，搅匀，静置12小时，滤过；
滤液经脱脂处理后，以流速为0.5BV/h过D101大孔吸附树脂柱，用水洗涤，水洗液弃去；然后依次用40％、50％、60％、70％、80％乙醇液梯度洗脱，收集洗脱液。
三七总皂苷洗脱液加压通过药材量重量的150％的中性氧化铝柱(柱内压为100kg/cm2，流速为15BV/h)，收集流出液。流出液精制，回收乙醇至无醇味，滤液浓缩至相对密度为1.03-1.10(50℃)，干燥，粉碎，即得三七总皂苷。
实施例1：150mg装量的三七总皂苷冻干粉针
方法：将三七总皂苷用注射用水溶解，使得溶液中三七总皂苷的浓度为15.0％(g/ml)，然后按照150mg装量分装，每瓶灌装1ml，置冻干机内：
1)预冻与热平衡：启动压缩机，设在0.75h内将冻干机内温度降至-10℃，并维持0.5h；
2)冻结与系统平衡：放热结束后，设在0.75h内将冻干机内温度降至-30℃以下，温度到达-30℃后，在0.5h内将冻干机内温度降至-45℃以下；控制冻干机内压力至10Pa以下并维持1.5h；
3)升华前期：设冻干机内温度为-4℃，且真空维持在10Pa以下，保温1.5h；
4)升华后期：调整真空度为50±30Pa，且维持冻干机内温度在-4℃，继续保温3h；
5)解析：升华结束后，设冻干机内温度为35℃，维持2h，并调整真空度为25±10Pa。
6)当冻干机内温度到达35℃，且至少两支产品温度探头超过25℃后，控制冻干机内恢复10Pa以下并保持1h后，进行压力升测试，停机，包装，即得三七总皂苷冻干粉针剂。
冷冻干燥过程耗时11.5小时。
实施例2：100mg装量的三七总皂苷冻干粉针
方法：将三七总皂苷用注射用水溶解，使得溶液中三七总皂苷的浓度为10.0％(g/ml)，按照100mg装量分装，每瓶灌装1ml，置冻干机内。
1)预冻与热平衡：启动压缩机，设在0.25h内将冻干机内温度下降至-10℃，并维持0.25h；
2)冻结与系统平衡：放热结束后，设在0.25h内将冻干机内温度降至-30℃以下，温度到达-30℃后，在0.25h内将冻干机内降温至-45℃以下；控制冻干机内至10Pa以下并维持0.5h；
3)升华前期：设冻干机内温度为-4℃，且真空维持在10Pa以下，保温0.5h；
4)升华后期：调整真空度为50±30Pa，且维持冻干机内温度在-4℃，继续保温4.5h；
5)解析：升华结束后，设冻干机内温度为50℃，维持0.5h，并调整真空度为35±20Pa；
6)当冻干机内温度到达35℃且至少两支产品温度探头超过25℃后，控制冻干机内压力恢复10Pa以下并保持1h后，进行压力升测试，停机，包装，即得三七总皂苷冻干粉针剂。
冷冻干燥过程耗时8小时。
实施例3：150mg装量的三七总皂苷冻干粉针
方法：将三七总皂苷用注射用水溶解，使得溶液中三七总皂苷的浓度为15.0％(g/ml)，按照150mg装量分装，每瓶灌装1ml，置冻干机内。
1)预冻与热平衡：启动压缩机，设在1h内将冻干机内温度下降至-10℃，并维持0.75h；
2)冻结与系统平衡：放热结束后，设在1h内将冻干机内温度降至-30℃以下，温度到达-30℃后，在0.75h内将冻干机内降温至-45℃以下；控制冻干机内的压力至10Pa以下并维持1h；
3)升华前期：设冻干机内温度为-4℃，且真空维持在10Pa以下，保温2h；
4)升华后期：调整真空度为50±30Pa，且维持冻干机内温度在-4℃，继续保温5h；
5)解析：升华结束后，设冻干机内温度为45℃，维持1.5h，并调整真空度为30±10Pa。
6)当冻干机内温度到达35℃，且至少两支产品温度探头超过25℃后，控制冻干机内压力恢复10Pa以下并保持1h后，进行压力升测试，停机，包装，即得三七总皂苷冻干粉针剂。
冷冻干燥过程耗时14小时。
实施例4：100mg装量的三七总皂苷冻干粉针
将三七总皂苷用注射用水溶解，使得溶液中三七总皂苷浓度为10.0％(g/ml)，按照100mg装量分装，每瓶灌装1ml，置冻干机内。
1)预冻与热平衡：启动压缩机，设在0.6h内将冻干机内温度下降至-10℃，并维持0.6h；
2)冻结与系统平衡：放热结束后，设在0.5h内将冻干机内温度降至-30℃以下，温度到达-30℃后，在0.6h内将冻干机内降温至-45℃以下；控制冻干机内压力至10Pa以下并维持1h；
3)升华前期设冻干机内温度为-4℃，且真空维持在10Pa以下，保温2h；
4)升华后期：调整真空度为50±30Pa，且维持冻干机内温度在-4℃，继续保温1h；
5)解析：升华结束后，设冻干机内温度为40℃，维持3h，并调整真空度为25±10Pa。
6)当冻干机内温度到达35℃，且至少两支产品温度探头超过25℃后，控制冻干机内压力恢复10Pa以下并保持1h后，进行压力升测试，停机，包装，即得三七总皂苷冻干粉针剂。
冷冻干燥过程耗时10.3小时。
实施例5：150mg装量的三七总皂苷冻干粉针
方法：将三七总皂苷用注射用水溶解，使得溶液中三七总皂苷浓度为15.0％(g/ml)，按照150mg装量分装，每瓶灌装1ml，置冻干机内。
1)预冻与热平衡：启动压缩机，设在0.4h内将冻干机内温度下降至-10℃，并维持0.4h；
2)冻结与系统平衡：放热结束后，设在0.6h内将冻干机内温度降至-30℃以下，温度到达-30℃后，在0.4h内将冻干机内降温至-45℃以下；控制冻干机内压力至10Pa以下并维持1.3h；
3)升华前期：设冻干机内温度为-4℃，且真空维持在10Pa以下，保温1h；
4)升华后期：调整真空度为50±30Pa，且维持冻干机内温度在-4℃，继续保温2h；
5)解析：升华结束后，设冻干机内温度为38℃，维持2.5h，并调整真空度为40±5Pa。
6)当冻干机内温度到达35℃，且至少两支产品温度探头超过25℃后，控制冻干机内压力恢复10Pa以下并保持1h后，进行压力升测试，停机，包装，即得三七总皂苷冻干粉针剂。
冷冻干燥过程耗时9.6小时。
实施例6：100mg装量的三七总皂苷冻干粉针
方法：将三七总皂苷用注射用水溶解，使得溶液中三七总皂苷浓度为10.0％(g/ml)，按照100mg装量分装，每瓶灌装1ml，置冻干机内。
1)预冻与热平衡：启动压缩机，设在0.5h内将冻干机内温度下降至-10℃，并维持0.3h；
2)冻结与系统平衡：放热结束后，设在0.3h内将冷冻干机内温度降至-30℃以下，温度到达-30℃后，在0.3h内将冻干机内降温至-45℃以下；控制冻干机内压力至10Pa以下并维持1.8h；
3)升华前期：设冻干机内温度为-4℃，且真空维持在10Pa以下，保温2.5h；
4)升华后期：调整真空度为50±30Pa，且维持冻干机内温度在-4℃，继续保温4h；
5)解析：升华结束后，设冻干机内温度为43℃，维持2.8h，并调整真空度为25±10Pa。
6)当冻干机内温度到达35℃且至少两支产品温度探头超过25℃后，控制冻干机内压力恢复10Pa以下并保持1h后，进行压力升测试，停机，包装，即得三七总皂苷冻干粉针剂。
冷冻干燥过程耗时13.5小时。
对比例1：150mg三七总皂苷冻干粉针
参考中国专利申请200710178553.6的实施例4。
取其三七总皂苷粉与乳糖按照重量配比为20∶1，加注射用水溶解，得到三七总皂苷的浓度为15％(g/ml)，加0.5％的药用炭脱色，分别以绢布、0.45μm和0.2μm的微孔滤膜进行过滤，滤液加注射用水至按三七总皂苷计0.25g/ml，调节pH值至5.0，0.2μm的微孔滤膜过滤，进行冷冻干燥，先快速冷却至-37℃，保温2小时，然后逐步升温、升华干燥，至成品温度为25℃，冻干结束，全程14小时，冷冻干燥后粉碎成细粉，然后过100目筛，最终分装至注射剂瓶中。
冷冻干燥过程耗时14小时。
实验例1：冻干粉的效果比较
对实施例1-6、以及对比例1的三七总皂苷冷冻干燥效果及含量进行比较，结果见下表：
表：三七总皂苷冻干粉的干燥情况比较
| 冷冻干燥时间(小时) | 复溶性(秒) | 含水量(％) | |
| 实施例1 | 11.5 | 43 | 0.5 |
| 实施例2 | 8 | 40 | 0.8 |
| 实施例3 | 14 | 51 | 0.3 |
| 实施例4 | 10.3 | 42 | 0.6 |
| 实施例5 | 9.6 | 30 | 0.7 |
| 实施例6 | 13.5 | 37 | 0.4 |
| 对比例1 | 14 | 59 | 2.1 |
上表结果显示：本发明实施例1-6三七总皂苷冻干时间少于对比例1，复溶性快，含水量低于对比例1，而且重要的是本发明实施例在冻干过程不需要添加任何辅助干燥的支架剂。
虽然，上文中已经用一般性说明、具体实施方式及试验，对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之做出一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。
Claims (10)
1.一种三七总皂苷冻干粉针，其特征在于，该冻干粉针是由三七总皂苷和注射用水制成。
2.一种制备权利要求1所述的冻干粉针的方法，其特征在于，方法包括以下步骤：将三七总皂苷用注射用水制成浓度为5.0-25.0％的三七总皂苷水溶液，分装，冷冻干燥，即得。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述冷冻干燥步骤中：
升华前期：设冷冻干燥设备内温度为-4℃，且真空维持在10Pa以下，保温0.5-3h；
升华后期：调整真空度为50±30Pa，且维持冷冻干燥设备内温度在-4℃，继续保温1-5h。
4.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述冷冻干燥还包括以下步骤：解析：升华结束后，设冷冻干燥设备内温度为35℃-50℃，维持0.5h-3h，并调整真空度为35±20Pa。
5.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：
取浓度为5.0-25.0％(g/ml)的三七总皂苷水溶液，分装，放入冷冻干燥设备中：
1)预冻与热平衡：设在0.25h-1h内将冷冻干燥设备内温度降至-10℃，并维持0.25h-0.75h；
2)冻结与系统平衡：放热结束后，设在0.25h-1h内将冷冻干燥设备内温度降至-30℃以下，温度到达-30℃后，在0.25h-0.75h内将冷冻干机内温度降至-45℃以下，然后控制冷冻干燥设备内的压力至10Pa以下并维持0.5-2h；
3)升华前期：设冷冻干燥设备内温度为-4℃，且真空维持在10Pa以下，保温0.5-3h；
4)升华后期：调整真空度为50±30Pa，且维持冷冻干燥设备内温度在-4℃，继续保温1-5h；
5)解析：升华结束后，设冷冻干燥设备内温度为35℃-50℃，维持0.5h-3h，并调整真空度为35±20Pa；
6)当冷冻干燥设备内温度到达35℃且至少两支产品温度探头超过25℃后，将冷冻干燥设备内的真空度恢复10Pa以下并保持1h后，即得。
6.根据权利要求1所述的冻干粉针，其特征在于，所述三七总皂苷由以下方法制备：三七用乙醇提取，提取液浓缩后，过柱，用水、乙醇洗脱，收集乙醇洗脱液，脱色，收集脱色后的流出液，精制，回收乙醇至无醇味，滤液浓缩至相对密度为1.06-1.10，干燥，即得。
7.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，所述步骤2)：放热结束后，设在0.75h内将冷冻干燥设备内温度降至-30℃以下，温度到达-30℃后，在0.5h内将箱内温度降至-45℃以下；然后控制冷冻干燥设备内的压力至10Pa以下并维持1.5h；所述步骤3)：设冷冻干燥设备内温度为-4℃，且真空维持在10Pa以下，保温1.5h；所述步骤4)：调整真空度为50±30Pa，且维持冷冻干燥设备内温度在-4℃，继续保温3h。
8.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，所述步骤4)和步骤5)的控制方法：在不破坏真空的情况下，从排气口对面箱壁打开进气口，维持一定压力。
9.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，步骤6)所述压力的测试方法为压力升测试法：关闭中隔阀120秒，观察冷冻干燥设备内压力，120秒内上升不超过0.8Pa，则确认产品基本无水分蒸发，停机。
10.一种150mg以下装量的三七总皂苷冻干粉针，其特征在于，该冻干粉针由以下方法制备：
1)取三七粉碎成粗粉，用2-20倍50-95％乙醇加热提取2-5次，每次1-5小时，合并提取液，滤过，滤液回收乙醇并减压浓缩，制成每1ml含生药约0.1-1g；
2)按浓缩液体积加0.5-1.5％氯化钠，搅匀，静置12-36小时，滤过；
3)滤液经脱脂处理后，以流速为0.5-15BV/h过大孔吸附树脂柱，用水洗涤，水洗液弃去，继用40-80％不同浓度乙醇液洗脱，收集洗脱液；
4)流出液加压通过药材量的10-150％的中性氧化铝柱，柱内压1-100kg/cm2，流速为0.5-15BV/h，收集流出液；
5)流出液精制，回收乙醇至无醇味，滤液浓缩至50℃时相对密度为1.06-1.10，干燥，加水使三七总皂苷水溶液的浓度为5.0～25.0％，按照装量分装，放入冷冻干燥设备中：
预冻与热平衡：启动压缩机，设在0.25h-1h内将冷冻干燥设备内温度降至-10℃，并维持0.25h-0.75h；
冻结与系统平衡：放热结束后，设在0.25h-1h内将冷冻干燥设备内温度降至-30℃以下，温度到达-30℃后，在0.25h-0.75h内将冷冻干燥设备内温度降至-45℃以下；然后控制冷冻干燥设备内的压力至10Pa以下并维持0.5-2h；
升华前期：设冷冻干燥设备内温度为-4℃且真空维持在10Pa以下，保温0.5-3h；
升华后期：调整真空度为50±30Pa且维持冷冻干燥设备内温度在-4℃，继续保温1-5h；
解析：升华结束后，设冷冻干燥设备内温度为35℃-50℃，维持0.5h-3h，并调整真空度为35±20Pa；
当冷冻干燥设备内温度到达35℃且至少两支产品温度探头超过25℃后，控制冷冻干燥设备内的压力恢复10Pa以下并保持1h后，即得。
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