CN102499971A - 用于治疗心脑血管疾病的无糖型益脑宁片及其制备方法 - Google Patents

Abstract

一种心脑血管药物制备技术领域的用于治疗心脑血管疾病的无糖型益脑宁片及其制备方法，通过将微晶纤维素做为益脑宁片的辅料，用于制备不能食糖的心脑血管患者服用的益脑宁片药物；其有效配方组分及其重量百分比含量为：益脑宁片水提干膏粉：26.4％-27.3％、麦芽粉27.3％、制何首乌粉13.6％、益脑宁片醇提干膏粉：8.6％-9.5％、天麻粉：8.2％、琥珀粉：2.7％、微晶纤维素：13.2％-11.4％。本发明采用无糖辅料代替原配方中的蔗糖，用来治疗不能食糖的中老年心脑血病患者，扩大本品的使用人群。

Description

用于治疗心脑血管疾病的无糖型益脑宁片及其制备方法

技术领域

本发明涉及的是一种心脑血管药物制备技术领域的药物及其制备方法，具体涉及一种用于治疗心脑血管疾病的无糖型益脑宁片及其制备方法。

背景技术

益脑宁片是黑龙江新医圣制药有限责任公司的拳头产品、国家中药保护品种。它是由15味药材组成的纯中药制剂，用于治疗心脑血管疾病，疗效非常显著，临床使用已有20多年。本品使用者多为中老年人，这些人群中患有心脑血管疾病同时又患有糖尿病的患者比率较高。现有益脑宁片的组分为炙黄芪、党参、麦芽、制何首乌、灵芝、女贞子、墨旱莲、槲寄生、天麻、钩藤、丹参、赤芍、地龙、山楂、琥珀。由于益脑宁片原生产工艺中使用蔗糖做辅料并包糖衣，使糖尿病患者不能服用，限制了本品的使用人群。

现有技术在生产过程中采用了蔗糖做辅料，并用蔗糖做为包衣物料，使蔗糖所占比例达到10％左右，糖尿病患者不能服用。

发明内容

本发明的目的在于克服原有技术中的不足，提供一种用于治疗心脑血管疾病的无糖型益脑宁片及其制备方法，采用微晶纤维素作为辅料以及薄膜包衣粉作为包衣物料，替代了现有技术中的蔗糖。本发明通过采用无糖辅料代替原配方中的蔗糖，用来治疗不能食糖的中老年心脑血病患者，扩大本品的使用人群。

本发明是通过以下技术方案实现的：

本发明涉及一种用于治疗心脑血管疾病的无糖型益脑宁片，通过用微晶纤维素代替原方中的蔗糖制备不能食糖的心脑血管患者服用的益脑宁片药品，其有效配方组分及其重量百分比含量为：益脑宁片水提干膏粉：26.4％-27.3％、麦芽粉27.3％、制何首乌粉13.6％、益脑宁片醇提干膏粉：8.6％-9.5％、天麻粉：8.2％、琥珀粉：2.7％、微晶纤维素：13.2％-11.4％。

所述的益脑宁片水提干膏粉，是由炙黄芪、党参、制何首乌、赤芍、墨旱莲、灵芝、山楂、钩藤、地龙九味药材加水煎煮、真空干燥、粉碎而得，采用符合2010版《中国药典》益脑宁片项下标准的生产方法制备得到，其中的二苯乙烯苷的有效含量大于0.2％wt.。

所述的益脑宁片醇提干膏粉：是由丹参、槲寄生、女贞子三味药材经70％乙醇提取、真空干燥、粉碎而得，采用符合2010版《中国药典》益脑宁片项下标准的生产方法制备得到，其中的丹参酮II A的有效含量大于0.1％wt.。

所述的麦芽粉、制何首乌粉、天麻粉和琥珀粉均采用符合2010版《中国药典》的中药材标准生产方法，经灭菌、粉碎制备得到。制何首乌粉中二苯乙烯苷的含量大于0.7％wt.；天麻粉中天麻素的含量大于0.3％wt.。麦芽粉、琥珀粉的TLC鉴别符合标准。

所述的微晶纤维素采用市售药用级产品，符合2010版《中国药典》标准。用这种新型辅料代替蔗糖做本品的填充剂，既实现无糖又可使益脑宁片的硬度、片面光洁度提高，崩解时间缩短。

所述的薄膜包衣粉是我公司根据益脑宁片的无糖型要求委托安徽药用辅料有限公司研制的，它可以代替蔗糖为益脑宁片包衣，本包衣方法可增强本品的防潮性能，提高产品的防潮性能、缩短生产时间。

本发明涉及上述益脑宁片的制备方法，通过将益脑宁片水膏粉、益脑宁片醇膏粉、麦芽粉、制何乌粉、天麻粉、琥珀粉分别称量配比后混合均匀，然后加乙醇溶液为润湿剂制成软材并投入摇摆式颗粒机中过筛制粒，最后将制成的颗粒转入干燥箱中经干燥、整粒、加入滑石粉进行总混合、压片。

所述的乙醇溶液是指：含量为78％wt.的乙醇水溶液。

所述的过筛制粒是指：采用20目不锈钢网制粒。

所述的干燥的温度为50-60℃。

上述方法制备得到的成品中，每60万片中：滑石粉占总益脑宁片的干颗粒重量的1％，薄膜包衣粉占益脑宁片的素片重量的3％-5％。

具体实施方式

下面结合实验室具体的试验数据和结合具体实施例，进一步阐述本发明。这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件。

本发明整个无糖型益脑宁片的制作过程可总结为：益脑宁片水膏粉、益脑宁片醇膏粉、生药原粉+糊精→(加78％乙醇溶液)制粒→(过20目不锈钢筛)→干燥(50℃-60℃)→整粒(过20目不锈钢筛)→压片→包衣→包装。本实施例中所涉及到的生产工艺环境要求为D级净化。

无糖型益脑宁片的制备(辅料选择)

原辅料的组合：

①益脑宁片水膏粉：由党参、炙黄芪、制何首乌、赤芍、墨旱莲、灵芝、山楂、钩藤、地龙九味药材加水煎煮、真空干燥、粉碎过100目筛，采用的生产方法符合2010版《中国药典》益脑宁片项下标准，由公司自主生产。二苯乙烯苷的有效含量大于0.2％wt.。

②益脑宁片醇膏粉：由丹参、槲寄生、女贞子三味药材经70％乙醇溶液提取、真空干燥、粉碎过100目筛，采用的生产方法符合2010版《中国药典》益脑宁片项下标准。由公司自主生产，丹参酮IIA的有效含量大于0.1％wt.。

③麦芽粉、制何首乌粉、天麻粉、琥珀粉：均采用符合2010版《中国药典》的中药材经灭菌、粉碎过100目筛，由公司自主生产。制何首乌粉中二苯乙烯苷的含量大于0.7％wt.；天麻粉中天麻素的含量大于0.3％wt.。麦芽粉、琥珀粉的TLC鉴别符合标准。

④糊精、淀粉、微晶纤维素、乙醇、滑石粉：均可从国家GMP认定的生产企业购买，符合国家药品标准。

生产的各种原料按照以下重量百分比组合成混合物进行下一步制作和考核。

表1以淀粉为辅料的实施例

表2以为糊精辅料的实施例

表3以微晶纤维素为辅料的实施例

制备方法：

益脑宁片水膏粉、益脑宁片醇膏粉、生药原粉+糊精→(加78％乙醇溶液)制粒→(过20目不锈钢筛)→干燥(50℃-60℃)→整粒(过20目不锈钢筛)→压片→包衣→包装。

第一步：配料：益脑宁片水提干膏粉：26.4％-27.3％、麦芽粉27.3％、制何首乌粉13.6％、益脑宁片醇提干膏粉：8.6％-9.5％、天麻粉：8.2％、琥珀粉：2.7％、微晶纤维素：13.2％-11.4％。上述原辅料按工艺处方称量后，全部投入三维混合机中混合配料30分钟，使成均匀的混合物。

第二步：制软材

将上述经过充分混合的原辅料投入槽型混合机中，开动机器，按照配料总量加入18％重量的乙醇(浓度为78％)为润湿剂，制成“手握成团，轻压即散”的软材。制软材的时间不宜超过10分钟。

所述润湿剂的配制方法为：将定量的纯化水、乙醇混合、搅拌均匀，配制成体积百分比为78％的乙醇溶液。

第三步：制颗粒、干燥

将上述制好的软材用安装有20目不锈钢筛网的摇摆式颗粒机制成颗粒，将颗粒置烘盘中，厚度不超过2cm，于50℃-60℃烘干至水分在5％-8％即可。

第四步整粒、总混

将干燥合格的颗粒用20目不锈钢筛网整粒，弃去粗粉，取筛下的颗粒加入3kg滑石粉一同投入多维混合机中总混30分钟。

第五步、压片

将上述总混后的颗粒，采用浅凹异形冲头在5.0-7.0N压力条件下压制成片，经检验合格。

第六步：包薄膜衣

将薄膜包衣粉按照14％-20％的固含量标准，用煮沸冷却后的纯化水调成包衣浆，将上述压好的片芯置包衣锅内，加入打开压缩空气阀，压力控制在0.3mpa-0.4mpa，同时将锅速调至5转/分，开启流量泵进行薄膜包衣粉的喷雾，喷雾的方向为片床的上1/3处。初时喷量大，以后逐减小，温度降至低于37℃时暂停喷雾，待温度升高后再行喷雾，至片芯包严为止。

以上操作均在D级净化的洁净车间内进行，温度控制在18～26℃，相对湿度控制在45％～65％，人员、物料、设备、环境均需按洁净区的清洁规程进行清洁。

第七步：包装

将包衣后的药片进行铝塑包装，然后装小盒、装大箱。

第八步：入库

成品按批次分别码放并挂上“待验”牌，合格后办理入库手续。

表4以淀粉为辅料的实施例外观质量考核结果

表5以糊精为辅料的实施例外观质量考核结果

表6以微晶纤维素为辅料的实施例外观质量考核结果

效果评价：

分别取各组合的样品，以片子的脆碎度、片面的光洁度、包衣效果、崩解时限为考核指标进行综合评定，在上述各实施例中，以淀粉和糊精为辅料的片子片面不光滑、有麻点，包衣时有脱粉现象，以微晶纤维素为辅料的片子片面光滑、细腻，硬度好，包衣过程中无脱粉现象，其质量明显优于以淀粉和糊精为辅料的片子。并且微晶纤维素在人体代谢过程中不产生单糖，更利于糖尿病人服用。所以，选择微晶纤维素做为本品的辅料。

采用公开的《中国药典》方法进行效果评价：分别取各实施例的成品进行含量测定，确认能否达到标准要求。

(1)色谱条件与系统适用性试验

以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以乙腈-水(16∶84)为流动相；检测波长为320nm；

理论板数按2，3，5，4`-四羟基二苯乙烯-2-O-β-D-葡萄糖苷峰计算应不低于2000。

(2)对照品溶液制备

精密称取2，3，5，4`-四羟基二苯乙烯-2-O-β-D-葡萄糖苷对照品适量，精密称定，加稀乙醇制成每1ml含30μg的溶液，即得。

(3)供试品溶液制备

取本品10片，除去包衣，精密称定，研细，取约1g，精密称定，置具塞锥形瓶中，精密加入稀乙醇25ml，密塞，称定重量，摇匀，放置30分钟，超声处理(功率250w，频率40kHz)20分钟，再称定重量，用稀乙醇补足减失的重量，摇匀，离心，取上清液，滤过，取续滤液，即得。

(4)样品测定

分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各10μl，注入液相色谱仪，测定，即得。

(5)结果判断

采用公开的《中国药典》方法对实施例产物进行检测，结果如下：

实施例1-9中每片含制何首乌以2，3，5，4`-四羟基二苯乙烯-2-O-β-D-葡萄糖苷(C₂₀H₂₂O₉)计，分别为1.20mg、1.20mg、1.21mg、1.20mg、1.12mg、1.13mg、113mg、1.08mg、1.06mg均符合法定标准。

无糖型益脑宁片中芍药苷、赤芍的TLC定性鉴别

分别取实施例1、实施例2、实施例3制成的成品进行芍药苷、赤芍的TLC定性鉴别。

(1)薄层色谱条件

用0.5％羧甲基纤维素钠溶液为粘合剂铺制的硅胶G板，板厚0.3mm，在105℃活化30min。以三氯甲烷-乙酸乙酯-甲醇-甲酸(40∶5∶10∶0.2)为展开剂，展开，取出，晾干，喷以5％香草醛硫酸溶液，在105℃加热至斑点显色清晰。

(2)对照品、对照药材溶液的制备

取芍药苷对照品，加甲醇制成每1ml含1mg的溶液，作为对照品溶液。取赤芍对照药材1g，加水饱和的正丁醇20ml，超声处理20分钟，滤过，滤液用正丁醇饱和的水15ml洗涤，弃去水洗液，正丁醇液蒸干，残渣加甲醇1ml使溶解，作为对照药材溶液。

(3)供试品溶液制备

取本品10片，除去包衣，研细，加水饱和的正丁醇40ml，超声处理30分钟，滤过，滤液蒸干，残渣用乙醚浸泡3次(5ml，5ml，5ml)，每次约2分钟，合并乙醚液，备用；残渣加甲醇2ml使溶解，作为供试品溶液。

(4)薄层分离及扫描试验

分别吸取对照品溶液和供试品溶液各5～10ul，分别点于同一硅胶G薄层板上，按(1)所述的色谱条件展开、显色。

(5)结果判断

实施例1-9在供试品色谱中，与芍药苷对照品、赤芍对照药材色谱相应的位置上，分别显相同颜色的斑点，均符合法定标准要求。

Claims (9)

1.一种用于治疗心脑血管疾病的无糖型益脑宁片，其特征在于，通过用微晶纤维素代替原方中的蔗糖制备得到，其有效配方组分及其重量百分比含量为：益脑宁片水提干膏粉：26.4％-27.3％、麦芽粉27.3％、制何首乌粉13.6％、益脑宁片醇提干膏粉：8.6％-9.5％、天麻粉：8.2％、琥珀粉：2.7％、微晶纤维素：13.2％-11.4％。

2.根据权利要求1所述的益脑宁片，其特征是，所述的益脑宁片水提干膏粉，是由党参、炙黄芪、制何首乌、赤芍、墨旱莲、灵芝、山楂、钩藤、地龙九味药材加水煎煮、真空干燥、粉碎而得，采用符合2010版《中国药典》益脑宁片项下标准的生产方法制备得到，其中的二苯乙烯苷的有效含量大于0.2％wt.。

3.根据权利要求1所述的益脑宁片，其特征是，所述的益脑宁片醇提干膏粉：是由丹参、槲寄生、女贞子三味药材经70％乙醇溶液提取、干燥、粉碎而得，采用符合2010版《中国药典》益脑宁片项下标准的生产方法制备得到，其中的丹参酮IIA的有效含量大于0.1％wt.。

4.根据权利要求1所述的益脑宁片，其特征是，所述的麦芽粉、制何首乌粉、天麻粉和琥珀粉均采用符合2010版《中国药典》的中药材标准生产方法，经灭菌、粉碎制备得到，制何首乌粉中二苯乙烯苷的含量大于0.7％wt.；天麻粉中天麻素的含量大于0.3％wt.；并且麦芽粉、琥珀粉的TLC鉴别符合标准。

5.根据权利要求1所述的益脑宁片，其特征是，所述的微晶纤维素采用市售产品，符合2010版《中国药典》标准。

6.一种根据上述任一权利要求所述益脑宁片的制备方法，其特征在于，通过将益脑宁片水膏粉、益脑宁片醇膏粉、麦芽粉、制何乌粉、天麻粉、琥珀粉、微晶纤维素、乙醇和滑石粉分别称量配比后混合均匀，然后加乙醇溶液为润湿剂制成软材并投入摇摆式颗粒机中过筛制粒，最后将制成的颗粒经干燥、整粒后加入滑石粉总混，压片、包衣、包装。

7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征是，所述的乙醇溶液是指：含量为78％wt.的乙醇水溶液。

8.根据权利要求6所述的制备方法，其特征是，所述的过筛制粒是指：采用20目不锈钢筛制粒。

9.根据权利要求6所述的制备方法，其特征是，所述的干燥的温度为50℃-60℃。