CN102481258A - 源自固体粉末疏水化合物的薄膜包衣组合物 - Google Patents

Abstract

本发明涉及薄膜包衣组合物，其用于薄膜包衣药物片剂、营养补充品、糖果构成等。薄膜包衣组合物包含水溶性成膜剂，如羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、羟乙基纤维素、淀粉、改性淀粉等，一种或多种疏水化合物，如高级脂肪酸的金属盐、高级脂肪醇、植物来源或动物来源的天然蜡，或合成蜡。任选的，薄膜包衣组合物可以包括增塑剂、诸如颜料的着色剂，和/或流动助剂。

Description

源自固体粉末疏水化合物的薄膜包衣组合物

相关申请

本申请要求2009年8月28日提交的美国临时申请系列号61/237,720的权益，其内容通过引用整体并入本文。

技术领域

本发明涉及薄膜包衣组合物，其用于薄膜包衣药物片剂、营养增补品、糖果构成等。薄膜包衣组合物包含水溶性成膜剂，如羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、羟乙基纤维素、淀粉、改性淀粉等，一种或多种固体粉末形式的疏水化合物，如植物来源或动物来源的天然蜡或合成蜡。任选地，薄膜包衣组合物可以包括增塑剂、颜料和/或流动助剂。

背景技术

药物配制品的三个特征为：物理的，如尺寸、硬度、脆碎度、崩解和溶解；化学的，如药物含量和稳定性，以及感官的，如外观、气味和味道。对于患者的接受力、偏好和适应性而言，所有三个特征是同样重要的。例如，配制品中令人不悦的气味降低了患者的接受力、偏好和适应性。薄膜包衣是公知的工艺。药物固体剂型，如片剂、颗粒剂、小丸等用薄膜包衣，以防止这些固体剂型由于空气中的氧气渗透而氧化，防潮、隔热、避光等，并且掩蔽药物制剂的气味。

许多营养制剂和某些药物制剂都具有令人不悦的气味和味道，并且易受潮湿和氧影响而导致变化。所述营养制剂的实例为缬草根提取物、大蒜和许多多种维生素制剂等。传统的掩蔽药物气味的方法使用糖包衣技术。糖包衣需要非穿孔包衣锅、长的加工时间和熟练的人员，以得到质量可接受的产品，即掩蔽气味。所述包衣法生产的片剂，其重量几乎是起始芯材重量的两倍。由于与糖包衣技术相关的问题，薄膜包衣变得重要。有各种其他方法掩蔽气味。一种方式是将香料添加到配制品中以改变味道。其目的是使配制品更可接受，增加消费者对给药方案的适应性。

当环境湿气的存在对药物有不可逆的影响时，保护药剂不受环境湿气影响是重要的。用于限制降解的普通方法是用专门的包装对湿气敏感的剂型进行包装，如片剂、胶囊剂等。在气候非常潮湿的地方，专门的包装不能提供完全的防潮。另一种减少对专门包装的需求的方法是用材料对固体药剂包衣，以降低湿气吸收。而且，这些包衣不应影响崩解时间。湿气敏感药物的实例为雷尼替丁、羟基安定、大多数维生素和许多草本植物。湿气导致的变化的实例可以包括药物通过水解的降解，或药剂在储存中的外观的改变，从而改变药剂的崩解和溶解时间。因此湿气屏蔽包衣适用于增大或消除对专门包衣的需求。其防止药剂降解。

为了得到湿气屏蔽包衣，将通常疏水或亲脂物质与水溶性或非水溶性成膜聚合物以及颜料结合。疏水或亲脂物质可以是聚合物，其中通常用于此目的的聚合物为虫漆、醋酸纤维素邻苯二甲酸酯(CAP)、乙基纤维素(EC)等。然而，当用这些聚合物包衣时，典型地需要使用有机溶剂，其也需要增加空调设备、防爆预备等的费用，以安全地处理所述材料。使用这些聚合物的另一个劣势为，当摄取时，延长了剂型在体内的崩解时间，这是因为由聚合物制成的包衣的水溶性降低，所述聚合物依赖于有机溶剂加工所述材料进入包衣。

US Patent No.6495163和5885617各自公开了湿气屏蔽薄膜包衣组合物，包含聚乙烯醇(PVA)、大豆卵磷脂、流动助剂、着色剂和悬浮剂。这些包衣使用中等粘度级的PVA，其易于在水中溶解，并仍旧保持湿气屏蔽性能。然而，众所周知的，PVA极其粘，在薄膜包衣加工期间，基于PVA的包衣的应用需要更慢的喷雾速率、更高的雾化压力和更高的床温度。这对于药剂生产商是不利的，因为其使固体制剂的包衣时间加倍，从而增加了用于生产包衣固体剂型的过程的成本。而且，使用PVA的包衣不能掩蔽由活性成分产生的令人不悦的气味。

US Patent No.4341653公开了一种保护包衣组合物，包含高级脂肪酸的金属盐、高级脂肪酸和蜡，以水溶性薄膜基础和表面活性剂的水溶液的形式。然而，所述包衣被制成乳液，其具有额外的均质步骤。而且，除了提供湿气屏蔽外，在所述专利中教导的包衣被设计为延迟崩解时间，以掩蔽活性成分的味道。

JP2006188490A教导了一种具有改善的粘着性、优越的包衣性能的薄膜包衣组合物，其掩蔽气味并提供氧气屏蔽。所述包衣包含聚乙烯醇和滑石，不提供对湿气的屏蔽。

US Patent No.5077053教导了Zein作为湿气屏蔽剂的应用，以用于无糖可食用组合物中。在所述组合物中，需要双层包衣。第一层是Zein层，第二层是无糖层。

US Patent No.6667059B2教导了一种多层气味屏蔽包衣，特别用于缬草根片剂。在所述组合物中，头两层由羟烷基纤维素构成，随后的第三层是甲基丙烯酸酯。除了生产耗时外，所述包衣在营养制剂应用中是不可接受的，因为甲基丙烯酸酯在食品应用中是不可接受的。

与上面提及的包衣法相关的劣势在于，包衣或者难于应用，或者应用上耗时，这使得所述方法的成本效率更低，或者其增加了包衣的固体剂型在吸收上的崩解时间。

总之，存在对于多官能屏蔽包衣的需求，对于各种营养制剂和药物固体制剂，其提供对湿气、气味以及味道的屏蔽。还有对多功能屏蔽包衣的需求，其易于由粉末生产，并易于施加在固体药剂上。

发明内容

本发明涉及一种用于生产可喷雾分散体的粉末形式的配制品，所述可喷雾分散体用于包衣固体剂型中。粉末形式的配制品包含水溶性成膜剂、固体粉末疏水化合物、和任选存在的增塑剂。用于生产可喷雾分散体包衣的粉末形式的配制品可以容易地分散在水中，无需高剪切混合器如均质机等来在各种基材上生产包衣。

本发明还涉及生产具有包衣的固体剂型的方法和得到的薄膜包衣营养制剂或药物制剂，其中上述可喷雾分散体包衣作为可喷雾分散体被喷涂在固体剂型中的营养或药物活性成分上，以生产在固体剂型中的营养或药物活性成分上的包衣。

发明内容

已经发现，一种或多种诸如微粉蜡的固体粉末疏水化合物与水溶性成膜剂和水一同使用，使得得到的薄膜包衣的阻隔性能显著提升。优选的，薄膜包衣还包括颜料和增塑剂。

水溶性成膜剂可以是任何水溶性聚合物，如羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯醇、共聚维酮(copovidone)、海藻酸、淀粉和淀粉衍生物、改性淀粉、瓜尔胶和瓜尔胶衍生物。在用于制备可喷雾分散体包衣的粉末形式配制品中，存在的水溶性成膜剂的量为粉末形式的总配制品的约5-85重量％，更优选约10-75重量％，还更优选约30-70重量％。

固体粉末疏水化合物可以是高级脂肪酸的金属盐。这些金属盐可以包括微细粉末形式的钠、钙、镁、锌和铝的衍生物。优选的高级脂肪酸的金属盐为硬脂酸镁。固体粉末疏水化合物可以是高级脂肪醇，如十二醇、十四醇、十六醇、十八醇等，熔点范围为约50-70℃，粒度dv90为约10μm-400μm。

固体粉末疏水化合物可以优选为蜡的微粉，衍生自植物来源，如小烛树蜡、棕榈蜡、荷荷巴油，或者衍生自动物来源，如蜂蜡、鲸蜡，或衍生自非天然蜡，如微晶蜡、石蜡等，熔点范围违约55-90℃，粒度dv90为约10μm-400μm。更优选的蜡为蜂蜡，其已经通过使用低温磨制而生成微粉形式。

在用于产生可喷雾分散体包衣的粉末形式配制品中，存在的固体粉末疏水化合物的量为粉末形式的总配制品的约5-50重量％，更优选约10-40重量％，还更优选约15-30重量％。

薄膜包衣还可以含有增塑剂，如三乙酸甘油酯、甘油、矿物油、乙酰单酸甘油酯、中链三酸甘油酯、聚山梨醇酯等。中链三酸甘油酯是甘油的长链(6-12个碳)脂肪酸酯。

薄膜包衣还可以任选地含有着色剂，如颜料。着色剂可以是任何食品认证的色素、颜料、遮光剂或染料。其可以是铝色淀、氧化铁、二氧化钛或天然色素。

制造干燥的粉末组合物，以形成用于药物片剂等的阻隔薄膜包衣，如阻隔湿气、氧、气味和味道，其包含一种或多种水溶性成膜剂基础，一种或多种下列一种或多种固体粉末疏水化合物，如微粉蜡、高级脂肪酸金属盐和高级脂肪醇，以及任选与一种或多种下列组分组合，如增塑剂、颜料和流动助剂。粉末还可以包含其他组分，如天然或人造甜味剂和香料。

对于本申请的目的，术语“微粉化”应当意味着固体形式的材料，其粒径dv90为约10μm-400μm。

制造本发明的干燥粉末组合物的方法包含如下步骤，将一种或多种水溶性成膜剂、一种或多种下列固体粉末疏水化合物(如高级脂肪酸金属盐和高级脂肪醇)、微粉蜡，以及任选存在的增塑剂、着色剂和流动助剂混合，直到产生均匀的粉末混合物。干燥粉末组合物的一个优势在于，其是易于在水中分散的，并且在添加至水中并搅拌后，在约45分钟内即刻使用。

本发明还涉及用于形成阻隔薄膜包衣的液体包衣分散体，其包含一种或多种水溶性聚合物、一种或多种下列固体粉末疏水化合物，如高级脂肪酸金属盐和高级脂肪醇、微粉蜡，以及任选存在的增塑剂和/或着色剂。

制造本发明的液体包衣分散体的方法包括：将干燥粉末组合物分散进水中，或将干燥粉末组合物的单个成分分别分散进水中，或者在环境温度或者在稍微升高的温度下，例如低于固体粉末疏水化合物的熔点，并且搅拌直到产生均匀的分散体。

在25℃下暴露于75％的相对湿度(RH)24小时，通过重量分析测量具有或没有阻隔薄膜包衣的产品的湿气渗透性。

未包衣的硫酸铜片剂的24小时吸湿量为7％，而依据包衣配制品，包衣片剂的吸湿量为1％-3.5％。

除非另外注明，使用Brookfield LTV粘度计，2号转子，在30rpm下测定分散体的粘度。基于本发明分散体的组成，本发明分散体的粘度为100cps-400cps。

呈现的实施例用于解释说明本发明，除非另外指出，份数和百分数均以重量计。

实施例

用于磨制蜂蜡的低温法

在低温研磨体系中对500磅白蜂蜡NF(美国处方集，USP/NF级蜂蜡)进行研磨。改变不同的可以影响蜂蜡的粒径的生产参数，进行五个试验，所述参数例如为速度(rpm)、温度、和磨机间隙(转子总成和内部耐磨环间的空间)。在磨机上没有筛，无需过筛即可以达到粒度。试验细节如下：

表1：用于研磨的加工参数

如此得到的粒度分布如下：

粒度分布测试

粒度分布法

通过激光衍射，使用Helos-Sympatec仪器测量基于体积的粒径分布。数据作为基于体积的累积分布呈现。

实施例1：

在高剪切混合器中将上述所列组分混合，直到产生均匀的干燥粉末混合物。将均匀的干燥粉末混合物添加至良好搅动的水的涡流中，混合45分钟，直到产生粉末混合物在水中的分散体。

而后使用15”(381mm)穿孔包衣锅将分散体喷涂在片剂上。继续喷涂，直到在片剂上得到期望的重量。

对于所有实施例，将包衣施加在吸湿样品片剂(400mg)上，所述片剂包含5％的交联羧甲基纤维素作为吸湿吸附剂，10％的硫酸铜作为吸湿、形成水合物、模型活性和比色湿度指示剂，并在类似条件下，在Manesty

Beta压片机上压缩适量的微晶纤维素。

包衣条件如下：

喷涂包衣设备：

锅        15”O’Hara包衣锅

喷枪      Schlick

喷涂包衣条件：

通过将所有粉末在高剪切混合器中混合三分钟，而后添加聚山梨醇酯，再混合三分钟，得到干燥包衣混合物。取如上制成的干燥包衣混合物的量，加入到良好搅动的水的漩涡中，混合45分钟，以制成14-20％固载量水平的分散体。在15”O’Hara包衣锅中，使用上述给定条件，对吸湿样品片剂包衣。

在75％的相对湿度(RH)和25℃下放置24小时，通过重量分析测量包衣或未包衣产品的透湿性。

如此得到的包衣片剂具有良好的外观和光滑的表面。

对比实施例1：

代替生产粉末混合物在水中的分散体，本对比实施例将固体粉末疏水化合物蜂蜡熔融，而后使用高能均质步骤产生乳液，而不是固体粉末疏水化合物的分散体。

在水浴中将10份7.2％(w/w)的羟丙甲基纤维素(HPMC)(Benecel

HPMC，购自Hercules Incorporated)水溶液加热至70℃，在水浴中通过加热将3重量份白蜂蜡，NF熔融，并保持温度在约70℃，使用Silverson L4RT剧烈搅拌下，将熔融的白蜂蜡倒入HPMC溶液中。将含有熔融蜂蜡的HPMC乳液冷却至环境温度，观察到具有粘稠外观。如此得到的13重量份HPMC/熔融蜂蜡乳液与87重量份HPMC溶液混合，制成包衣溶液。生产所述包衣溶液的时间超过三(3)小时。

总的HPMC溶液：4000g

为了制备7.2％w/w溶液，将288g的HPMC E6(Benecel

HPMC，购自HerculesIncorporated)添加至3712g的良好搅动的水的漩涡中。

所用蜂蜡的量：120g

最终组合物：HPMC 7％(w/w)；

蜂蜡：3％(w/w)；和

水：90％(w/w).

得到的溶液的粘度为130cps。

如上制备的1200g包衣溶液用于对至多增重4％的吸湿样品片剂包衣。

实施例2：

使用实施例1中所用的相同的程序生产包衣片剂，除了使用羟丙基纤维素和羟丙甲基纤维素的组合作为水溶性成膜剂。

如此得到的包衣片剂具有良好的外观和光滑的表面。

实施例3：

使用实施例1中所用的相同的程序生产包衣片剂，除了使用硬脂酸镁作为固体粉末疏水化合物。

如此得到的包衣片剂具有良好的外观和光滑的表面。

实施例4：

使用实施例1中所用的相同的程序生产包衣片剂，除了使用十八醇和蜂蜡的组合作为固体粉末疏水化合物。

如此得到的包衣片剂具有良好的外观和光滑的表面。

实施例5：

使用实施例1中所用的相同的程序生产包衣片剂，除了使用蜂蜡作为固体粉末疏水化合物。

如此得到的包衣片剂具有良好的外观和光滑的表面。

实施例6：

使用实施例1中所用的相同的程序生产包衣片剂

如此得到的包衣片剂具有良好的外观和光滑的表面。

实施例7：

使用实施例1中所用的相同的程序生产包衣片剂，除了使用蜂蜡作为固体粉末疏水化合物，以及使用三乙酸甘油酯作为增塑剂。

如此得到的包衣片剂具有良好的外观和光滑的表面。

实施例8：

使用实施例7中所用的相同的程序生产包衣片剂，除了使用更大量的蜂蜡作为固体粉末疏水化合物，以及使用三乙酸甘油酯作为增塑剂。

如此得到的包衣片剂具有良好的外观和光滑的表面。

实施例9：

使用实施例7中所用的相同的程序生产包衣片剂，除了在组合物中不添加滑石。

如此得到的包衣片剂具有良好的外观和光滑的表面。

实施例10：

使用实施例9中所用的相同的程序生产包衣片剂。

如此得到的包衣片剂具有良好的外观和光滑的表面。

实施例11：

使用实施例9中所用的相同的程序生产包衣片剂，除了在组合物中添加FD&C Yellow#6和D&C Yellow色素。

如此得到的包衣片剂具有良好的外观和光滑的表面。

实施例12：

使用实施例9中所用的相同的程序生产包衣片剂，除了在组合物中不添加二氧化钛。

如此得到的包衣片剂具有良好的外观和光滑的表面。

尽管本发明已经依据特定实施方案进行说明，应当理解的是，本发明不应限制于此，许多变体和改进可以不背离本发明的精神和范围。

Claims (13)

1.用于生产可喷雾分散体包衣的粉末形式配制品，其包含：

i.水溶性成膜剂，和

ii.固体粉末疏水化合物。

2.权利要求1的用于生产可喷雾分散体包衣的粉末形式配制品，其中水溶性成膜剂选自羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯醇、共聚维酮、海藻酸、淀粉和淀粉衍生物、改性淀粉、瓜尔胶和瓜尔胶衍生物。

3.权利要求2的用于生产可喷雾分散体包衣的粉末形式配制品，其中水溶性成膜剂包括羟丙基纤维素。

4.权利要求2的用于生产可喷雾分散体包衣的粉末形式配制品，其中水溶性成膜剂包括羟丙甲基纤维素。

5.权利要求1的用于生产可喷雾分散体包衣的粉末形式配制品，其中固体粉末疏水化合物包括高级脂肪酸的金属盐，其中高级脂肪酸的金属盐包括硬脂酸镁。

6.权利要求1的用于生产可喷雾分散体包衣的粉末形式配制品，其中固体粉末疏水化合物包括高级脂肪醇，选自十二醇、十四醇、十六醇和十八醇，其中固体粉末疏水化合物的熔点范围为约50-70℃，粒度dv90为约10μm-400μm。

7.权利要求1的用于生产可喷雾分散体包衣的粉末形式配制品，其中固体粉末疏水化合物包含包括微粉蜡，其中该蜡衍生自植物来源、动物来源、或非天然蜡，其中固体粉末疏水化合物的熔点范围为约55-90℃，粒度dv90为约10μm-400μm。

8.权利要求7的用于生产可喷雾分散体包衣的粉末形式配制品，其中固体粉末疏水化合物包含包含微粉蜡，其中蜡衍生自动物来源，所述动物来源选自蜜蜂和鲸。

9.权利要求8的用于生产可喷雾分散体包衣的粉末形式配制品，微粉蜡，其中蜡是蜂蜡。

10.权利要求1的用于生产可喷雾分散体包衣的粉末形式配制品，其中粉末状配制品还包括增塑剂。

11.权利要求10的用于生产可喷雾分散体包衣的粉末形式配制品，其中增塑剂选自三乙酸甘油酯、甘油、矿物油、乙酰单酸甘油酯、中链三酸甘油酯和聚山梨醇酯。

12.权利要求1的用于生产可喷雾分散体包衣的粉末形式配制品，其还包括着色剂，其中着色剂可以是任何食品认证的色素、颜料、遮光剂或染料。

13.权利要求11的用于生产可喷雾分散体包衣的粉末形式配制品，其中着色剂包括选自铝色淀、氧化铁和二氧化钛的颜料。