CN102472744B - 诊断甲状腺疾病的手段和方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及诊断甲状腺疾病的方法。还涉及确定化合物是否能够在对象中诱导甲状腺疾病的方法和鉴定用于治疗甲状腺疾病的药物的方法。此外，本发明涉及用于诊断甲状腺疾病的装置和诊断用途。
Description
本发明涉及用于诊断甲状腺疾病的方法。其还涉及测定化合物是否能在受试者中诱发甲状腺疾病的方法，以及涉及鉴定用于治疗甲状腺疾病的药物的方法。此外，本发明涉及用于诊断甲状腺疾病的装置和诊断性用途。
甲状腺是最大的内分泌组织之一。在组织学上，甲状腺主要由滤泡细胞组成，以及占较小百分比(约1％)的产生降钙素C细胞或者滤泡旁细胞。降钙素是32个氨基酸的肽且由C细胞合成并释放，以与甲状旁腺激素一起维持钙稳态。就疾病而言，C细胞的功能紊乱相对罕见，但是已经在自免疫性甲状腺炎、慢性高血钙和家族性髓样癌的病例中报道了C细胞增生。然而，就甲状腺毒性而言，C细胞毒性并不重要。大多数毒理学事件都与滤泡细胞相关，其负责甲状腺激素甲状腺素(3，5，3′，5′-四碘甲状腺原氨酸)(T4)和3，5，3′-三碘甲状腺原氨酸(T3)的合成、储存和分泌。
甲状腺激素的生物合成和分泌在下丘脑(促甲状腺素释放激素，或者TRH)-垂体(促甲状腺激素，或者TSH)-甲状腺轴的反馈控制下。甲状腺激素的抑制作用和TRH的刺激作用(通过下丘脑-垂体门脉系统)调节TSH产生，以维持最佳的甲状腺激素水平。TSH是由两个共价连接亚基(称为α和β)组成的糖蛋白。TSH的α亚基的结构类似于其他糖蛋白分子—促卵泡激素(FSH)、黄体生成素(LH)和人绒毛膜促性腺素(hCG)的结构。β亚基与这些糖蛋白不同，并且负责其生物学和免疫学特异性。
如果来自饮食的大多数无机碘都在小肠中被吸收，那么无机碘会被氧化成分子碘(I2)并通过过氧化物酶-H2O2酶系统偶联至甲状腺球蛋白的酪氨酸残基，以形成一碘酪氨酸(MIT)或二碘酪氨酸(DIT)残基。氧化偶联两个DIT残基形成T4，而MIT与DIT残基偶联形成T3。一旦形成，T4和T3或者储存在滤泡腔内的胶质中或者分泌进入循环。如果在细胞中，胶质滴则与存在于溶酶体内的蛋白水解酶融合。蛋白水解酶主要消化甲状腺球蛋白，将T3和T4释放到滤泡毛细管周围和淋巴系统中。
在循环期间，甲状腺激素结合至某些血浆蛋白质，包括甲状腺素结合球蛋白(TBG)、运甲状腺素蛋白(TTR-甲状腺素结合前白蛋白)或者白蛋白。这些运载蛋白质的存在允许更大量的这些脂溶性激素在血液中运载，并延迟激素的排泄和代谢。TBG和TTR对甲状腺激素是特异性的，T4对这些蛋白质的亲和力比T3更高。99％以上的循环激素都与血浆蛋白质结合，在人类中主要与甲状腺素结合球蛋白结合，在啮齿类动物中与运甲状腺素蛋白和白蛋白结合。T4(基本上将其看作为激素原)主要在肝脏和肾脏中通过渐进性脱碘酶反应代谢活化，以形成3，5，3′-三碘甲状腺原氨酸(“活性T3”)或3，3′，5′-三碘甲状腺原氨酸(基本上“无活性T3”＝反向T3，rT3)。公认3个脱碘酶家族，称为同种型I、II和III。这3个家族在它们的组织定位、底物特异性和疾病影响方面不同。I型脱碘酶(硒依赖性酶)是最丰富的脱碘酶(将T4转变成T3)，主要见于肝、肾和甲状腺中。II型酶见于脑、垂体和褐色脂肪组织中。这种特异的脱碘酶类型对于应答反馈机制的TSH垂体分泌是特别重要的，因为T4向T3的转变直接在垂体细胞中发生。III型脱碘酶同种型还见于中枢神经系统中，其负责rT3(无活性T3)产生。
在人类中，全部T3的不到20％在甲状腺中产生。大约80％的T4通过脱碘作用代谢，35％代谢为T3，45％成为rT3。其余部分主要在肝脏中通过葡糖苷酸化(glucuronidation)失活并分泌进入胆汁，或者以较低的程度在肝脏或肾脏中通过磺化和脱碘作用失活。细胞将T4代谢成“活性”或“无活性”T3的这种能力提供了局部控制甲状腺激素的机制。血浆中的T4和T3通过外周组织代谢并随后通过胆汁分泌。甲状腺激素的形成、代谢和排泄流程显示于不同的作用模型中。在毒理学研究中，对于每一不同的作用模式，选择了普遍接受的模型化学物质并针对多剂量动物研究实施了深入的文献调查。然后，以甲状腺相关参数、特别是甲状腺重量、甲状腺激素水平(T3、T4和TSH)和组织病理学评价这些研究的治疗相关改变。(对于综述，参见Coelho-PalermoCunha，G.；vanRavenzwaay，B.(2005)Evaluationofmechanismsinducingthyroidtoxicityandtheabilityoftheen-hancedOECDTestGuideline407todetectthesechanges。AchToxicol，79，390-405)。
从上可知，显然可以以不同的水平并通过不同的刺激影响和损害甲状腺激素的作用。除遗传影响外，外源刺激如异生化学品可以损害甲状腺激素稳态。例如，甲状腺激素的合成或者分泌可能受损。其他损害包括甲状腺毒性或者甲状腺色素形成。或者，甲状腺稳态可以因化合物而受损，所述化合物影响垂体腺中TSH合成以及释放，并因此影响甲状腺的反馈控制。此外，甲状腺激素结合蛋白对甲状腺激素的运输可能受损，例如通过竞争，或者可以改变甲状腺激素的降解。所有这些影响都导致甲状腺激素稳态损害，并因此导致甲状腺疾病，包括滤泡细胞增生和肥大、瘤形成和甲状腺肿瘤。
虽然还不存在可以有效并可靠地确定甲状腺疾病、特别其早期发病的敏感性和特异性方法，然而却是高度期待的。
因此，本发明涉及用于诊断甲状腺疾病的方法，包括：
(a)在疑似患甲状腺疾病的受试者的测试样品中测定选自表1-4的任意之一的至少一种分析物的量，和
(b)将(a)步骤中测定的量与参照比较，从而诊断甲状腺疾病。
根据本发明，表达“用于诊断的方法”指基本上由前述步骤组成的方法或者可以包括另外的步骤。然而，应当理解，在优选的实施方案中，该方法是离体外实施的方法，即并不在人类或动物体上实施。如本文中所用，“诊断”指评估受试者患病的可能性。本领域技术人员应当理解，该评估，尽管是优选的，但通常并非对100％的待诊断受试者都是准确的。然而，该术语要求可以将统计学上显著部分的受试者鉴定为患有疾病或者鉴定为具有其倾向性。本领域技术人员使用多种公知的统计学评价工具，例如测定置信区间、p值测定、Student’st-检验、Mann-Whitney检验等，无需另外费力就可以测定该部分是否是统计学上显著的。详细说明见于Dowdy和Wearden，StatisticsforResearch，JohnWiley&Sons，NewYork1983。优选的置信区间为至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％。p值优选地为0.2、0.1、0.05。
根据本发明，诊断包括相关疾病或其症状的监测、确认和分类。监测涉及持续追踪已经诊断的疾病，例如以分析疾病的进展、特定治疗对疾病进展的影响或者在疾病期间或者在成功治疗疾病后出现的并发症。确认包括强化或证实已经使用其他指示物或标志物进行的诊断。分类涉及根据症状的强度或种类将诊断分成不同的级别。
术语“甲状腺疾病”指以受损的甲状腺功能为特征的受试者的病理生理病症。所述病理生理病症在毒理学中以血液中甲状腺激素降低和促甲状腺激素(TSH)增加为特征。此外，它们以甲状腺体积和/或重量增加以及滤泡细胞增生和肥大为特征。无需另外费力，本领域技术人员可以测定甲状腺激素或者TSH的降低或增加。这些激素的正常值取决于受试者的物种，且还取决于生理影响。然而，基于明显健康的、特别是就甲状腺疾病而言的代表性受试者人群的统计测量，可以获得正常值的上限或下限，其可用作确定受试者是否具有增加或降低水平的相应激素的阈值。对于不同的物种，正常值的上限和下限的优选值如下：
参考文献：
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2.ExperimentalToxicologyandEcology，BASFSE(2009)。Normalrangesofthyroidhormones，未出版
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如本文中所用，甲状腺疾病优选地包括滤泡细胞增生和肥大、瘤形成和甲状腺肿瘤。然而，本文中所指的甲状腺疾病还可以是由损害(例如增加)的肝脏对甲状腺激素的降解而引起，或者是伴随着损害(例如增加)的通过肝脏的甲状腺激素的降解。
如本文中所用，术语“分析物”指化学分子，其是受试者中产生的代谢物，或者是由于取样步骤、样品制备步骤或者在本发明方法中所用测定技术的实际应用而来源于代谢物的化学分子。然而，应当理解，当通过本文中所述的方法测定时，衍生自天然存在的代谢物的分析物定性地且定量地表示代谢物。已经发现当相对于参照而言以改变的量存在时指示甲状腺疾病的分析物列于下表1-4的任意之一中。此外，在所述表中，指出了调节的优选方向(即“上”指相对于参照增加和“下”指相对于参照降低)，以及增加或降低程度的优选相对值(即数值例如1.5指正常(参照)值的1.5倍)。
原则上，代谢物是小分子化合物，例如代谢途径的酶的底物、此类途径的中间产物或者通过代谢途径获得的产物。代谢途径是本领域公知的并且可以因物种而异。优选地，所述途径至少包括柠檬酸循环、呼吸链、甲状腺激素合成、糖酵解、糖原异生、单磷酸己糖途径、氧化性戊糖磷酸途径、脂肪酸的产生和β氧化、尿素循环、氨基酸生物合成途径、蛋白质降解途径如蛋白酶体降解、氨基酸降解途径、以下物质的生物合成或降解：脂质、聚酮化合物(包括例如黄酮类和异黄酮类)、类异戊二烯(包括例如萜类、甾醇类、类固醇类、类胡萝卜素类、叶黄素类)、碳水化合物、类苯基丙烷(phenylpropanoids)及衍生物、alcaloids、苯型化合物(benzenoids)、吲哚类、吲哚-硫化合物、紫菜碱类、花色素类、激素类、维生素类、辅因子类如辅基或者电子载体类、木质素、芥子油苷(Glucosinolates)、嘌呤类、嘧啶类、核苷类、核苷酸类及相关分子如tRNA、microRNA(miRNA)或mRNA。因此，小分子化合物代谢物优选地由以下类别的化合物组成：醇类、烷类、烯类、炔类、芳族化合物、酮类、醛类、羧酸类、酯类、胺类、亚胺类、酰胺类、氰化物类、氨基酸类、肽类、硫醇类、硫酯类、磷酸酯类、硫酸酯类、硫醚类、亚砜类、乙醚类或者前述化合物的组合或者衍生物。代谢物中的小分子可以是初级代谢物，其对于正常细胞功能、器官功能或者动物生长、发育或健康是必需的。此外，小分子代谢物另外包含具有基本生态功能的次级代谢物，例如允许生物适应其环境的代谢物。此外，代谢物并不限于所述初级和次级代谢物，并另外包括人工小分子化合物。所述人工小分子化合物衍生自异源提供的、施用给生物或者被生物摄取的小分子，但并不是如上所定义的初级或次级代谢物。例如，人工小分子化合物可以是通过动物的代谢途径获得自药物的代谢产物。此外，代谢物另外包括肽、寡肽、多肽、寡核苷酸和多核苷酸，如RNA或DNA。更优选地，代谢物具有的分子量为50Da(道尔顿)至30,000Da，最优选地小于30,000Da、小于20,000Da、小于15,000Da、小于10,000Da、小于8,000Da、小于7,000Da、小于6,000Da、小于5,000Da、小于4,000Da、小于3,000Da、小于2,000Da、小于1,000Da、小于500Da、小于300Da、小于200Da、小于100Da。然而，优选地，代谢物具有的分子量为至少50Da。最优选地，根据本发明，代谢物具有的分子量为50Da至1,500Da。
短语“至少一种分析物”指相同分子种类的一种或多种分析物。因此，在该说明书中，尽管通常使用单数，但术语至少一种分析物还意图指至少一种分析物种类的多个分子。然而，该术语还指化学上不同的分析物的群体，其可以根据本发明测定，即第一分子种类的第一分析物、第二分子种类的第二分析物等。优选地，将在表1-4的任意之一中列出的分析物的至少3种、至少4种、至少5种或至少6种不同分析物的群体测定为至少一种分析物。应当理解，由于统计学原因，当测定了一种以上的分析物时，通过本文中提及的本发明方法会获得甚至更可靠的结果。
如本文中所用，术语“测试样品”指用于通过本发明方法诊断甲状腺疾病的样品。所述测试样品是生物样品。用于本发明方法的优选生物样品是来自体液，优选血液、血浆或血清的样品，或者是来源于甲状腺组织的样品。更优选地，样品是血液、血浆或血清样品，最优选地，血浆样品。生物样品来源于如本文中其他地方所述的受试者。用于获得前述不同类型的生物样品的技术是本领域公知的。例如，血液样品可以通过抽血获得，而组织或器官样品例如通过活组织检查获得。
优选地，预处理前述样品，然后用于本发明方法。如在下文中更详细的描述，所述预处理可以包括释放或者分离化合物或者除去过多的物质或者废物所需的处理。合适的技术包括离心、提取、分馏、超滤、蛋白质沉淀继之以过滤和纯化和/或富集化合物。此外，实施其他预处理以提供适合于化合物分析的形式或浓度的化合物。例如，如果在本发明方法中使用气相色谱偶联质谱，则需要在所述气相色谱前衍生化合物。合适的和必要的预处理取决于用于实施本发明方法的手段，并且是本领域技术人员公知的。如前所述的预处理样品也由根据本发明所用的术语“样品”所涵盖。
如本文中所用，术语“受试者”指动物，优选哺乳动物，如小鼠、大鼠、豚鼠、兔子、仓鼠、猪、绵羊、狗、猫、马、猴子或牛，并且还优选地指人类。更优选地，受试者是啮齿类动物，且最优选地，大鼠。可以应用本发明方法诊断的其他动物是鱼类、鸟类或爬行动物。优选地，所述受试者与疑似能诱发甲状腺疾病的化合物曾经接触或者已经达到接触。已经与疑似诱导甲状腺疾病的化合物达到接触的受试者可以例如是实验室动物，如用于例如化合物的甲状腺毒性筛选测定的大鼠。
如本文中所用，术语“测定的量”指测定由本文中所提及的样品所涵盖的前述至少一种分析物的至少一种特征性特点。根据本发明，特征性特点是表征分析物的物理和/或化学特性包括生物化学特性的特点。此类特性包括例如分子量、粘度、密度、电荷、自转、光学活性、颜色、荧光性、化学发光、元素成分、化学结构、与其他化合物反应的能力、在生物读出系统中诱发应答(诱导报告基因)的能力等等。可以将所述特性的值用作为特征性特点并可以通过本领域公知的技术测定。此外，特征性特点可以是通过标准运算如数学计算如乘法、除法或逻辑演算来源于代谢物的物理和/或化学特性的值的任一特点。最优选地，至少一个特征性特点允许测定和/或化学鉴定所述至少一种代谢物及其量。因此，特征性值优选地还包含与特征性值来源的代谢物的丰度相关的信息。例如，代谢物的特征性值可以是质谱中的峰。此种峰含有代谢物的特征性信息，即质荷比(m/z)信息，以及样品中与所述代谢物的丰度(即其量)相关的强度值。
如上所讨论，由测试样品所包含的前述至少一种分析物可以优选地根据本发明定量地或者半定量地测定。对于定量测定，可以测定分析物的绝对量或者精确量，或者可以基于测定如上文中所提及的特征性特点的值测定分析物的相对量。可以在不能或不必须测定分析物的精确量的情况下测定相对量。在所述情况下，可以测定其中分析物存在的量相对于以第二量包含所述分析物的第二样品而言是扩大的还是减少的。因此，定量分析代谢物还包括有时称为代谢物的半定量分析。
此外，如在本发明方法中所用的测定优选地包括在前面所提及的分析步骤前使用化合物分离步骤。优选地，所述化合物分离步骤产生了由该样品所包含的代谢物的时间分辨分离。因此，根据本发明优选使用的分离的合适技术包括全部色谱分离技术例如液相色谱(LC)、高效液相色谱(HPLC)、气相色谱(GC)、薄层色谱、尺寸排阻色谱或者亲和色谱。这些技术都是本领域公知的，可以由本领域技术人员应用而无需另外费力。最优选地，LC和/或GC是本发明方法所期望的色谱技术。用于代谢物的此种测定的合适装置是本领域公知的。优选地，使用质谱，特别是气相色谱质谱联用(GC-MS)、液相色谱质谱联用(LC-MS)、直接注入质谱或者傅里叶变换离子回旋共振质谱(FT-ICR-MS)、毛细管电泳质谱(CE-MS)、高效液相色谱质谱联用(HPLC-MS)、四极质谱、任意顺次偶联的质谱如MS-MS或MS-MS-MS、感应偶联等离子体质谱(ICP-MS)、热解质谱(Py-MS)、离子迁移质谱或者时间飞行质谱(TOF)。最优选地，如下文所详细描述使用LC-MS和/或GC-MS。所述技术公开于例如Nissen，JournalofChromatographyA，703，1995：37-57、US4,540,884或US5,397,894中，所述公开内容在此处引入作为参考。作为备选或者除质谱技术外，可以将以下技术用于化合物测定：核磁共振(NMR)、核磁共振成像(MRI)、傅里叶变换红外分析(FT-IR)、紫外(UV)光谱、折射指数(Rl)、荧光检测、放射化学检测、电化学检测、光散射(LS)、色散拉曼光谱或火焰离子检测(FID)。这些技术都是本领域技术人员公知的，并且可以在无需另外费力的情况下应用。本发明方法应当优选地由自动器械辅助。例如，样品处理和预处理可以通过机器人自动化。数据处理和比对优选地通过合适的计算机程序和数据库辅助。本文前述自动器械允许以高通量的方式使用本发明方法。
此外，所述至少一种分析物还可以通过特定的化学或生物学测定法测定。所述测定法应当包含允许在样品中特异检测至少一种分析物的手段。优选地，所述手段能特异识别分析物的化学结构或者能基于其与其他化合物反应的能力或者其在生物读出系统中诱导应答(例如诱导报告基因)的能力来特异性鉴定分析物。能特异识别分析物的化学结构的手段优选地是抗体或者与化学结构特异性相互作用的蛋白质，例如受体或酶。特异性抗体例如可以通过本领域公知的方法、使用分析物作为抗原获得。本文中所提及的抗体包括多克隆抗体和单克隆抗体二者，以及其片段，例如能结合抗原或半抗原的Fv、Fab和F(ab)2片段。本发明还包括人源化杂交抗体，其中显示出所需抗原特异性的非人供体抗体的氨基酸序列与人受体抗体的序列组合。此外，还包括单链抗体。供体序列通常包含至少供体的抗原结合氨基酸残基，但还可以包含供体抗体的其他结构上和/或功能上相关的氨基酸残基。此类杂交可以通过本领域公知的几种方法制备。能特异性识别分析物的合适蛋白质优选地是分别参与分析物和其对应的代谢物代谢转变的酶。所述酶可以将分析物用作底物或者可以将底物转变成分析物。此外，可以将所述抗体用作基料(basis)以产生特异识别分析物的寡肽。这些寡肽应当例如包含针对所述分析物的酶的结合结构域或者口袋。基于合适的抗体和/或酶的测定法可以是RIA(放射免疫测定)、ELISA(酶联免疫吸附测定)、夹层酶免疫测试、电化学发光夹层免疫测定(ECLIA)、解离增强镧系元素荧光免疫测定(DELFIA)或者固相免疫测定。此外，还可以基于其与其他化合物反应的能力即通过特定的化学反应鉴定分析物。此外，可以因为其在生物读出系统中诱导应答的能力，在样品中测定分析物。应当将生物应答检测为指示由样品包含的分析物的存在和/或量的示值读数。生物应答可以是例如诱导细胞或生物的基因表达或者表型应答。
术语“参照”指与甲状腺疾病相关的分析物的特征性特点的值。此类参照结果优选地获自来源于患甲状腺疾病的受试者的样品。优选地，该受试者已经与能诱导甲状腺疾病的化合物达到接触。可以通过局部或者全身施用模式，将受试者与能诱导甲状腺疾病的化合物达到接触，只要化合物是生物可使用的。如上文所述，参照结果可以是测定分析物的量。应当理解，参照还可以作为多个此类样品的平均数或中位数或者相关参数获得。已知诱导甲状腺疾病的化合物是本领域公知的，包含亚乙基硫脲(ethylenethiourea)、氰氟虫腙(Metaflumizone)、甲硫咪唑(Methimazole)、6-丙基-2-硫代尿嘧啶(6-Propyl-2-thiouracil)、2-甲基咪唑、二甲基吡唑磷酸、阿罗克洛(Aroclor)、啶酰菌胺(Boscalid)、氟虫腈(Fipronil)、二甲戊乐灵(Pendimethalin)、吡草胺(Metazachlor)或苯巴比妥钠。
备选地，但仍然还优选地，参照结果可以获自来源于还没有与已知诱发甲状腺疾病的化合物达到接触的受试者，即就甲状腺疾病和更优选地以及其他疾病而言明显健康的受试者。而且，应当理解，参照还可以作为多个此类样品的平均数或中位数或者相关参数获得。
此外，参照还优选地可以是计算的参照，最优选地来源于包含待研究受试者之个体的群体或群组的分析物的相对或绝对量的平均数或中位数。然而，应当理解，用于测定计算参照的待研究的受试者之群体优选地由明显健康的受试者(例如未处理的受试者)组成或者包含大量明显健康的受试者，所述明显健康的受试者应当足够的多以在统计学上对抗由于在所述群体中存在测试受试者而致的显著的平均数或者中位数改变。可以如本文中其他地方所述，测定群体的所述个体的代谢物之绝对量或相对量。如何计算合适的参照值，优选地，平均数或者中位数是本领域公知的。前面提及的受试者的群体应当包含多个受试者，优选地至少5、10、50、100、1,000或者10,000个受试者。应当理解，由本发明方法诊断的受试者和所述多个受试者的受试者是相同的物种，并且优选地也是性别和/或年龄匹配的。
更优选地，将参照结果即分析物的至少一个特征性特点的值储存在合适的数据存储介质例如数据库中，并因此对于将来的诊断仍是可利用的。这还允许有效地诊断甲状腺疾病的倾向性，因为，一旦(在以后)确认相应的参照样品所得自的受试者(的确)发展了甲状腺疾病，则可以在数据库中鉴定合适的参照结果。
术语“比较”指评估上文中所详细描述的测定结果即分析物的定性或定量结果是否与参照结果基本相同或者与其不同。
在参照结果获自来源于已经与为甲状腺疾病诱发物的化合物达到接触的受试者的一个或多个样品的情况下，所述疾病可以基于获自测试样品的测试结果与前述参照结果之间的同一性程度诊断，即基于相对于前述分析物而言相同或者类似的定性或定量组成进行诊断。如果特征性特点的值和在定量测定的情况下的强度值是相同的，那么测试样品的结果与参照结果是相同的。如果特征性特点的值是相同的，但强度值不同，那么所述结果是类似的。该差异优选地是不显著的，且其特征在于，所述强度值至少在参照值的1％至99％、5％至95％、10％至90％、20％至80％、30％至70％、40％至60％之间的区间内。参考值的50％、60％、70％、80％、90％或95％。
在参照结果获自来源于还没有与为甲状腺疾病诱发物的化合物达到接触的受试者的一个或多个样品或者获自明显健康的受试者的情况下，甲状腺疾病可以基于获自测试样品的测试结果与前述参照结果之间的差异诊断，即相对于前述分析物而言定性或定量组成的差异进行诊断。如果使用如上所述的计算参照，则同样适用。差异可以是代谢物的绝对量或者相对量的增加(有时称为代谢物的上调；也参见实施例)或者任意所述量的减少或不存在代谢物的可检测量(有时称为代谢物的下调；也参见实施例)。优选地，相对量或绝对量的差异是显著的，即在参考值的45％至55％、40％至60％、30％至70％、20％至80％、10％至90％、5％至95％、1％至99％之间的区间之外。
对于在本说明书中所提及的特定代谢物，相对量的改变(即“倍数”改变)或者改变的方向(即导致更高或更低的相对和/或绝对量的“上”或“下”调)的优选值显示在下表1-4中。
对比优选地由自动器械辅助。例如，可以使用包含比较两个不同数据集(例如包含特征性特点值的数据集)的算法的合适计算机程序。此类计算机程序和算法是本领域公知的。尽管如上，也可以人工地实施比较。
用于测定分析物的前述方法可以在装置中实施。如本文中所用的装置应当至少包含前述手段，即用于测定至少一种分析物的量的分析单元和允许将测定的量与参照比较的评价单元。装置的单元优选地相互连接运行。如何以运行方式连接单元取决于包含在装置中的手段的类型。例如，如果应用自动定性或定量测定分析物的单元，可以通过例如计算机程序处理由所述自动运行单元获得的数据，以便于诊断。优选地，在此种情况下，该单元由单个装置包含。因此，所述装置可以包含分析单元和用于处理用于诊断的结果数据的计算机单元。备选地，当使用单元例如测试条测定分析物时，那么诊断单元可以包含对照条或表，将测定的结果数据分配给已知患甲状腺疾病的结果数据或者那些如上所讨论的指示为健康受试者的结果数据。
备选地，用于测定分析物的方法可以在包含几种装置的系统中实施，所述装置优选地相互连接运行。具体而言，必须将该装置以允许实施如上所详细描述的本发明方法的方式连接。因此，如本文中所用，运行连接优选地指功能性连接。取决于待用于本发明系统的装置，所述装置可以通过允许在所述装置之间中数据传输的手段、例如玻璃纤维电缆和用于高通量数据传输的其他电缆，通过将每一装置相互连接来进行功能性连接。然而，本发明还包括装置之间的无线数据传输，例如通过LAN(包括无线LAN、W-LAN，互联网)。优选的系统包含用于测定分析物的装置。此类装置包括用于分离分析物的单元，例如色谱装置，以及用于分析物测定的单元，例如质谱装置。合适的装置已经在上面进行了详细的描述。用于在本发明系统中使用的化学物分离的优选单元包括色谱装置，更优选地，液相色谱、HPLC和/或气相色谱装置。用于化合物测定的优选装置包括质谱装置，更优选地，GC-MS、LC-MS、直接注入质谱、FT-ICR-MS、CE-MS、HPLC-MS、四级质谱、顺次偶联的质谱(包括MS-MS或MS-MS-MS)、ICP-MS、Py-MS或者TOF。优选地，分离和测定单元是相互偶联的。最优选地，将LC-MS和/或GC-MS用于如本说明书中其他地方详细描述的本发明系统中。还包含用于比较和/或评价获自用于测定分析物单元的结果的单元。所述单元可以包含至少一个数据库和用于比较结果的应用计算机程序。下文还详细描述了前述系统和装置的优选实施方案。
在本发明方法的优选实施方案中，所述至少一种分析物选自表1中所列出的分析物。更优选地，受试者是雌性。甚至更优选地，所述甲状腺疾病伴随着甲状腺中甲状腺激素合成受损。
在本发明方法的另一优选实施方案中，至少一种分析物选自表2中所列出的分析物。更优选地，受试者是雄性。甚至更优选地，所述甲状腺疾病伴随着甲状腺中甲状腺激素合成受损。
在本发明方法的优选实施方案中，所述至少一种分析物选自表3中所列出的分析物。更优选地，受试者是雌性。甚至更优选地，所述甲状腺疾病伴随着肝脏中甲状腺激素降解受损。此种甲状腺激素降解受损可以导致由于微粒体肝脏酶诱导或活性受损引起的甲状腺功能减退病症。
在本发明方法的另一优选实施方案中，所述至少一种分析物选自表4中所列出的分析物。更优选地，受试者是雄性。甚至更优选地，所述甲状腺疾病伴随着例如如上所讨论的肝脏中甲状腺激素降解受损。
有利地，在构成本发明的研究中发现，可以将表1-4的任意之一中列出的分析物或分析物群体的量用作诊断甲状腺疾病的生物标志物。由于本发明，可以更有效且可靠地诊断甲状腺疾病——甚至可以更准确地测定起因，即甲状腺激素合成受损或者由肝脏引起的甲状腺激素降解改变。此外，基于前述发现，筛选疑似能诱导甲状腺疾病的化合物成为可能，例如在毒理学评估的情况下。另外，该发现是用于治疗甲状腺疾病的药物的筛选测定法的基础。
因此，本发明还涉及测定化合物是否能在受试者中诱发甲状腺疾病的方法，包括：
(a)在已经与疑似能诱发甲状腺疾病的化合物达到接触的受试者的样品中测定表1-4的任意之一的至少一种分析物的量；和
(b)将(a)步骤中测定的量与参照比较，从而测定化合物诱发甲状腺疾病的能力。
此外，本发明还包括鉴定用于治疗甲状腺疾病的物质的方法，包括：
(a)在已经与用于治疗甲状腺疾病的候选物质达到接触的患甲状腺疾病的受试者的样品中测定选自表1-4的任意之一的至少一种分析物的量；
(b)将(a)步骤中测定的量与参照比较，从而鉴定所述物质。
将以上给出的术语的所有定义和解释加以必要的变更应用于前述方法和以下另外描述的所有其他实施方案，除非在以下另外指明。具体而言，在鉴定用于治疗甲状腺疾病的物质的方法中，所述参照优选地来源于已经与为甲状腺疾病诱发物的化合物达到接触的受试者或者此类受试者的群体。更优选地，在测试样品和参照中不同的分析物的量指示该物质可以用于治疗所述甲状腺疾病。备选地，所述参照可以优选地来源于还没有与为甲状腺疾病诱发物的化合物达到接触的受试者或者此类受试者的群体(优选地来源于明显健康的受试者)，或者可以是在受试者群体或组群中分析物的计算参照。如果使用此种参照，那么测试样品和参照中分析物的基本相同量指示该物质可以用于治疗甲状腺疾病。
术语“用于治疗甲状腺疾病的物质”指可以直接干扰甲状腺激素合成受损和/或肝脏中甲状腺激素降解改变的化合物。由本发明方法筛选的物质可以是有机化学物和无机化学物，例如小分子、多核苷酸、寡核苷酸、肽、多肽包括抗体或者其他人工或者生物聚合物。优选地，所述物质适合为药物、前体药物或者用于研发药物或前体药物的前导物质。
应当理解，如果将本发明方法用于鉴定用于治疗甲状腺疾病或者用于毒理学评估化合物(即测定化合物是否能诱发甲状腺疾病)的药物，那么可以研究多个受试者的测试样品的统计学原因。优选地，该测试受试者群组内的代谢组(metabolome)应当尽量类似，以避免例如由于非研究化合物因素引起的差异。用于所述方法的受试者优选地是实验室动物例如啮齿类动物和，更优选地大鼠。应当另外理解，在完成本发明方法后，应当优选地处死所述实验室动物。群组测试的所有受试者和参照动物都应当保持在相同的条件下，以避免任意不同的环境影响。对于具有基本上相同的代谢组的大鼠，优选的条件公开于WO2007/014825中，所述公开内容在此处引用作为参考。
此外，本发明涉及数据收集，包括表1、2、3和/或4中所列出的分析物的特征性值。
术语“数据收集”指收集物理上和/或逻辑上聚集在一起的数据集合。因此，数据收集可以实施在单个数据储存介质中或者在运行上相互连接在物理上分离的数据储存介质中。优选地，通过数据库实施数据收集。因此，如本文中所用的数据库包含在合适的存储介质上的数据收集。此外，数据库优选地另外包含数据管理系统。所述数据管理系统优选地是基于网络的、分层的或者目的定向的(object-oriented)的数据处理系统。此外，数据库可以是联合的或者整合的数据库。更优选地，可以将数据库作为分布的(distributed)(联合的)系统实施，例如作为Client-Server-System。更优选地，数据库是结构化的，以允许搜索算法以将测试数据集与数据收集包含的数据集比较。具体而言，通过使用该算法，可以针对指示甲状腺疾病的类似或者相同数据集搜索数据库(例如查询搜索)。因此，如果可以在数据收集中鉴定相同或者类似的数据集，那么测试数据集则与甲状腺疾病相关。因此，基于获自受试者的测试数据集，可以将获自数据收集的信息用于诊断甲状腺疾病。
本发明还包括包含本发明前述数据收集的数据存储介质。
如本文中所用的术语“数据存储介质”包括基于单个物理实体如CD、CD-ROM、硬盘、光学存储介质或者磁盘的数据存储介质。此外，该术语还包括由物理上分离的实体组成的数据存储介质，所述物理上分离的实体以提供前述数据收集的方式、优选地以对于查询检索合适的方式在运行上相互连接。
本发明还涉及系统，包括
(a)用于比较样品的分析物的特征值的单元，在运行上连接至
(b)如上所定义的数据存储介质。
如本文中所用的术语“系统”指在运行上相互连接的不同实体或单元。所述实体或单元可以在单个装置中实施或者可以在运行上相互连接、物理上分离的装置中实施。优选地，基于如上所述用于比较的算法，运行用于比较代谢物的特征值的单元。数据存储介质优选地包含前述数据收集或者数据库，其中每一存储的数据集指示甲状腺疾病。因此，本发明系统允许鉴定测试数据集是否包含在数据存储介质中所存储的数据收集中。从而，可以将本发明系统应用为诊断甲状腺疾病的诊断装置。
在系统的优选实施方案中，包含用于测定样品的分析物的特征值的分析单元。
术语“用于测定分析物的特征值的分析单元”优选地指用于测定分析物的前述装置，例如质谱装置、NMR装置或者用于实施分析物的化学或生物学测定的装置。如本文中所用，检测可以是两步过程，即首先将化合物与待检测的分析物特异结合，并随后产生可检测信号，例如荧光信号、化学发光信号、放射性信号等等。对于产生可检测信号，可能需要其他化合物，都由该术语包括。与分析物特异结合的化合物详细描述于本说明书的其他地方，并优选地包括酶、抗体、配体、受体或者与分析物特异结合的其他生物分子或化学物。
本发明还包括诊断组合物，其包含来自表1-4的任意之一的至少一种分析物或者测定其的手段。
此外，本发明包括用于诊断甲状腺疾病的装置，包括
(a)用于测定选自表1-4的任意之一的至少一种分析物的特征值的分析单元；和
(b)基于由分析装置测定的特征值与指示甲状腺疾病的参照值的比较，考虑甲状腺疾病的评价单元。
总而言之，本发明涉及表1-4的任意之一中所列出的至少一种分析物或者用于其测定的手段在制备用于在受试者中诊断甲状腺疾病的诊断装置或组合物中的用途，或者涉及在受试者样品中的该分析物用于诊断甲状腺疾病的用途。
在前述用途的优选实施方案中，表1的分析物用于雌性受试者，并且更优选地，所述甲状腺疾病由甲状腺激素合成受损引起。
在前述用途的优选实施方案中，表2的分析物用于雄性受试者，并且更优选地，所述甲状腺疾病由甲状腺激素合成受损引起。
在前述用途的优选实施方案中，表3的分析物用于雌性受试者，并且更优选地，所述甲状腺疾病由肝脏中甲状腺激素降解受损引起。
在前述用途的优选实施方案中，表4的分析物用于雄性受试者，并且更优选地，所述甲状腺疾病由肝脏中甲状腺激素降解受损引起。
因此，上述全部参考文献，就在以上说明书中明确提及的其全部公开内容以及其特定公开内容而言，引入作为参考。
以下实施例仅为说明本发明的目的。它们不应在任一方面以任意方式解释为限制本发明的范围。
实施例
实施例：化合物诱发的甲状腺疾病的生物标志物
如在Strauss等人，2009中所述，在适应的环境条件下饲养Wistar(Cri：WI(Han))大鼠(由CharlesRiver实验室，德国提供)。研究开始时，动物为10-11周龄。研究中每一剂量组由每种性别5只大鼠组成，并与对照(每种性别10只大鼠)比较。优选地，通过喂饲或者管饲法施用测试物质，但也根据化合物的制剂使用腹膜内、皮下和肌肉内注射。如在文献中或者在BASF内部研究报告中所述，选择剂量水平以显示出物质的一般明显(高剂量)和轻度(低剂量)毒理学症状。
在16-20个小时的禁食期后，在研究第1、14和28天，在异氟烷麻醉下从全部大鼠的后眼眶窦(retro-orbitalsinus)中抽取血液样品。制备血浆样品(Strauβ等人，2009)并用于分析。
对于基于质谱的代谢物性质分析，通过专用方法提取血浆样品，其产生了极性和非极性部分。对于GC-MS分析，在酸性条件下用甲醇处理非极性部分，以产生脂肪酸甲酯。两个部分都用O-甲基-羟胺盐酸盐和吡啶进一步衍生，以将氧基团转变成O-甲基肟，并随后在分析前用硅烷化试剂衍生。
对于LC-MS/MS分析，将两个部分都在合适的溶剂混合物中重构。在反向分离柱上、通过梯度洗脱进行HPLC。对于质谱检测，应用代谢组学(metanomics)专用技术，其允许与全筛查分析平行进行靶标和高敏感MRM(多反应监测)。对于半定量分析，该方法产生了269个独特的分析物，其中化学鉴定了187个，82个是未知的。此外，该方法中包括给出了样品的指纹图谱的几百个另外的分析物。
在综合分析确认步骤后，针对来自库样品的数据归一化每一分析物的数据。在整个方法中平行运行这些样品，以说明方法的可变性。
应用性别-和天数(day)-分层的异方差t-检验(“Welch检验”)以将处理组与各个对照比较。将p值和对应组中位数的比率收集为代谢谱并录入数据库中。
在用标示的甲状腺功能受损的已知诱发物处理大鼠后，指示甲状腺疾病的血浆分析物(代谢物)组的改变显示于下表1-4：
Claims (18)
1.试剂在制备用于诊断甲状腺疾病的试剂盒中的用途，其中所述试剂用于在疑似患甲状腺疾病的受试者的测试样品中测定鞘磷脂d18:1,C16:0的量，并将测定的量与参照比较，从而诊断甲状腺疾病。
2.权利要求1的用途，其中所述受试者已经与疑似能诱发甲状腺疾病的化合物相接触。
3.权利要求1-2中任一项的用途，其中所述参照来源于患甲状腺疾病的受试者。
4.权利要求3的用途，其中所述鞘磷脂d18:1,C16:0在测试样品和参照中的基本相同量指示了甲状腺疾病。
5.权利要求1-2中任一项的用途，其中所述参照是(i)来源于已知未患甲状腺疾病的受试者或者是(ii)受试者群体的鞘磷脂d18:1,C16:0的计算参照。
6.权利要求5的用途，其中所述鞘磷脂d18:1,C16:0在测试样品中的量与参照相比较不同指示了甲状腺疾病。
7.测定化合物是否能在受试者中诱发甲状腺疾病的方法，包括：
(a)在已经与疑似能诱发甲状腺疾病的化合物相接触的受试者的样品中测定鞘磷脂d18:1,C16:0的量；和
(b)将(a)步骤中测定的量与参照比较，从而确定化合物诱发甲状腺疾病的能力。
8.权利要求7的方法，其中所述参照来源于患甲状腺疾病的受试者。
9.权利要求8的方法，其中所述鞘磷脂d18:1,C16:0在测试样品和参照中的基本相同量指示了甲状腺疾病。
10.权利要求7的方法，其中所述参照是(i)来源于已知未患甲状腺疾病的受试者或者是(ii)受试者群体的所述鞘磷脂d18:1,C16:0的计算参照。
11.权利要求10的方法，其中所述鞘磷脂d18:1,C16:0在测试样品中的量与参照相比较不同指示了甲状腺疾病。
12.试剂在制备用于鉴定用于治疗甲状腺疾病的物质的试剂盒中的用途，其中所述试剂用于在已经与用于治疗甲状腺疾病的候选物质相接触的患甲状腺疾病的受试者的样品中测定鞘磷脂d18:1,C16:0的量；并将测定的量与参照比较，从而鉴定治疗甲状腺疾病的物质。
13.权利要求12的用途，其中所述参照来源于患甲状腺疾病的受试者。
14.权利要求13的用途，其中所述鞘磷脂d18:1,C16:0的量在测试样品和参照中不同指示了治疗甲状腺疾病的物质。
15.权利要求12的用途，其中所述参照是(i)来源于已知未患甲状腺疾病的受试者或者是(ii)受试者群体的所述鞘磷脂d18:1,C16:0的计算参照。
16.权利要求15的用途，其中所述鞘磷脂d18:1,C16:0在测试样品和参照中的基本相同量指示了治疗甲状腺疾病的物质。
17.权利要求16的用途，其中所述甲状腺疾病选自：滤泡细胞增生和肥大、瘤形成、甲状腺肿瘤。
18.诊断甲状腺疾病的装置，包括
(a)用于测定鞘磷脂d18:1,C16:0的特征值的分析单元；和
(b)基于由分析单元测定的特征值与指示甲状腺疾病的参照值的比较，考虑甲状腺疾病的评价单元。
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| Differentiation between Healthy Thyroid Remnants and Tumor Tissue after Radioiodine Therapy in Patients with Differentiated Thyroid Carcinoma Using In Vitro Phosphorus-31 Magnetic Resonance Spectroscopy;Detlef Moka, et al.;《The American Journal of Medicine》;20020601;第112卷(第8期);第634-641页 * |
| Effects of hypothyroidism on the distribution and fatty acyl composition of phospholipids in sarcoplasmic reticulum of fast skeletal muscle of the rat;Warner S.Simonides, et al.;《BIOCHIMICA ET BIOPHYSICA ACTA》;19870416;第924卷(第1期);摘要，第205页右栏第1-29行，第205页右栏第46行-第206页左栏第5行，第207页左栏第9-27行，图1 * |
| Inhibition of sphingomyelin hydrolysis: targeting the lipid mediator ceramide as a key regulator of cellular fate;H.STELMACH, et al.;《Curr.Med.Chem.》;20090601;第16卷(第16期);第1978-2000页 * |
| Phospholipids of Human Thyroid Gland;H.STELMACH, et al.;《ACTA PHYSIOLOGICA HUNGARICA》;19930101;第81卷(第3期);第263-267页 * |
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