CN102471309B - 作为mglur5拮抗物的咪唑衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及通式(I)的咪唑衍生物及其药用盐,通式(I)中R1表示卤素、低级烷基或低级烷氧基;R2表示低级烷基,低级羟烷基或低级烷氧基烷基;R3表示氢、低级烷基、低级羟烷基或烷氧基烷基;Q表示-N=或-CH=;R4是式IIa或IIb的基团,其中X,Y和Z独立地为-CH=或-N=,并且其中X或Y中只有一个可以是氮原子;R5和R6独立地为氢、低级烷基、低级羟烷基、低级烷氧基烷基、-(CH2)m-(CO)O-低级烷基、-(CH2)m-S(O)2-低级烷基、-(CH2)m-C(O)-NR′R″并且其中m=0-3并且R′和R″独立地为氢或低级烷基。现在出乎意料地发现通式(I)的化合物是代谢型谷氨酸受体拮抗物。可以将它们用于由mGluR5受体介导的病症的治疗或预防。

Description

作为MGLUR5拮抗物的咪唑衍生物
本发明涉及通式I的咪唑衍生物,
其中
R1表示卤素,低级烷基或低级烷氧基;
R2表示低级烷基,低级羟烷基或低级烷氧基烷基;
R3表示氢,低级烷基,低级羟烷基或烷氧基烷基;
Q表示-N=或-CH=;
R4是式IIa或IIb的基团
其中
X、Y和Z独立地为-CH=或-N=,并且X或Y中仅有一个可以是氮原子;
R5和R6独立地为氢、低级烷基、低级羟烷基、低级烷氧基烷基、-(CH2)m-(CO)O-低级烷基、-(CH2)m-S(O)2-低级烷基、-(CH2)m-C(O)-NR′R″并且
其中m=0-3并且R′和R″独立地为氢或低级烷基;
及其药用盐。
现在出乎意料地发现通式I的化合物是代谢型谷氨酸受体拮抗物。式I的化合物以具有有价值的治疗特性而与众不同。可以将它们用于治疗或预防mGluR5受体介导的病症。
在中枢神经系统(CNS)中,刺激的传导通过由神经元发出的神经递质与神经受体的相互作用进行。
谷氨酸是脑中主要的兴奋性神经递质,并且在多种中枢神经系统(CNS)功能中起到独特的作用。谷氨酸依赖性刺激受体分为两大组。第一大组,即离子型受体,形成受配体调控的离子通道。代谢型谷氨酸受体(mGluR)属于第二大组并且,进一步地,属于G蛋白偶联受体家族。
目前,已知这些mGluR中的八个不同成员,并且这些之中一些还有亚型。根据它们的序列同源性、信号传导机制和激动剂选择性,可以将这八种受体再分为三个小组:
mGluR1和mGluR5属于第I组,
mGluR2和mGluR3属于第II组,并且
mGluR4、mGluR6、mGluR7和mGluR8属于第III组。
属于第I组的代谢型谷氨酸受体的配体可以用于急性和/或慢性神经性病症如精神病、癫痫、精神分裂症、阿尔茨海默病、认知障碍和记忆缺失,以及慢性和急性疼痛的治疗或预防。
在这方面其他可以治疗的适应证为由分流手术或移植所引起的脑功能障碍、脑供血不足、脊髓损伤、头部损伤、由怀孕引起的缺氧、心搏骤停和低血糖。其他可治疗的适应证为缺血、亨廷顿舞蹈症、肌萎缩侧索硬化(ALS)、由AIDS引起的痴呆、眼损伤、视网膜病变、特发性帕金森综合征或由药物引起的帕金森综合征,以及导致谷氨酸功能低下的情况,例如肌肉痉挛、惊厥、偏头疼、尿失禁、尼古丁成瘾、鸦片成瘾、焦虑症、呕吐、运动障碍和抑郁症。
完全或部分由mGluR5介导的病症为:例如,神经系统的急性、外伤性和慢性衰退过程,如阿尔茨海默病、老年性痴呆、帕金森病、左旋多巴诱导的运动障碍、亨廷顿舞蹈病、肌萎缩侧索硬化和多发性硬化,精神病如精神分裂症和焦虑症,抑郁症,疼痛和药物依赖(Expert Opin.Ther.Patents(2002),12,(12))。此外,Expert Opin.Ther.Patents(2008),18(2)描述了在归因于特定遗传背景如脆性X染色体综合征的mGluR5活性恶化的情况下mGluR5拮抗物的治疗。脆性X染色体患者遭受认知缺损、孤独症谱群疾病、攻击、(癫痫)发作、焦虑症、强迫性神经症、触觉过分敏感、腹泻和感觉过度兴奋。该文献中还描述了在成瘾(药成瘾、鸦片成瘾、尼古丁成瘾和酒精成瘾)、胃食管酸反流病(GERD)、癌症和膀胱过度活动症的治疗中的益处。MGluR5拮抗物在存在谷氨酸升高性紧张的情况中也起一定作用,例如在孤独症中(神经-精神药理学和生物精神病学进展(Progress in Neuro-Psychopharmacology & Biological Psychiatry),32,2008,911和WO2008/066750)。
选择性mGluR5拮抗物对于脆性X染色体综合征、抑郁症、帕金森病和左旋多巴诱导的运动障碍的治疗是特别有用的。
本发明涉及式I的化合物以及它们的药用盐,涉及用上述化合物作为制药活性物质以及它们的制备。
本发明还涉及一种用于制备根据通式I的化合物的方法,所述方法遵循上面对于式I的化合物所列出的一般程序。
此外本发明还涉及含有一种或多种本发明的化合物和药用赋形剂的药物,所述药物用于治疗和预防mGluR5受体介导的病症,如急性和/或慢性神经性病症,尤其是阿尔茨海默病、老年性痴呆、帕金森病、左旋多巴诱导的运动障碍、亨廷顿舞蹈病、肌萎缩侧索硬化和多发性硬化、精神分裂症、焦虑症、抑郁症、疼痛、药物依赖、脆性X染色体综合征、孤独症、成瘾(药成瘾、鸦片成瘾、尼古丁成瘾和酒精成瘾)、胃食管酸反流病(GERD)、癌症和膀胱过度活动症。
本发明还涉及根据本发明的化合物及其药用盐用于制备药物的用途,所述药物用于治疗和预防如上面所列出的mGluR5受体介导的病症。
无论所讨论的术语单独或是组合出现,本说明书中所使用的一般术语的下列定义都适用。
本说明书中所使用的术语“低级烷基”表示带有1至6个碳原子,优选带有1至4个碳原子的直链或支链饱和烃残基,如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基等。
术语“低级烷氧基”表示-O-C1-6烷基,其中烷基如上面所定义,如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基并包括它们的同分异构体。
术语“低级烷氧基烷基”表示如上面所定义的低级烷氧基,其中O原子进一步连接至低级烷基。
术语“低级羟烷基”表示如上面所定义的低级烷基,其中至少一个氢原子由羟基取代。
术语“卤素”表示氟、氯、溴和碘。
术语“药用盐”是指得自无机或有机酸或碱的任何盐。
由本发明所包含的还有式I的化合物的所有互变异构形式,例如对于R4,如果R5和R6是氢:
式I的化合物包含以下子结构:
其中
R1表示卤素、低级烷基或低级烷氧基;
R2表示低级烷基、低级羟烷基或低级烷氧基烷基;
R3表示氢、低级烷基、低级羟烷基或烷氧基烷基;
X、Y和Z独立地为-CH=或-N=,并且X或Y中仅有一个可以是氮原子;
R5和R6独立地为氢、低级烷基、低级羟烷基、低级烷氧基烷基、-(CH2)m-(CO)O-低级烷基、-(CH2)m-S(O)2-低级烷基、-(CH2)m-C(O)-NR′R″并且
其中m=0-3并且R′和R″独立地为氢或低级烷基;
及其药用盐。
本发明的一个实施方案是式IA的化合物,其中X和Y是-CH=并且R1是卤素,例如以下化合物:
4-[4-(2-氯-吡啶-4-基乙炔基)-2-甲基-咪唑-1-基]-1H-吡啶-2-酮
4-[4-(2-氯-吡啶-4-基乙炔基)-2-甲基-咪唑-1-基]-1-甲基-1H-吡啶-2-酮,或
4-[4-(2-氯-吡啶-4-基乙炔基)-2,5-二甲基-咪唑-1-基]-1-甲基-1H-吡啶-2-酮。
另一个实施方案是式IB的化合物,其中X和Y是-CH=并且R1是卤素,例如以下化合物:
4-[4-(3-氯-苯基乙炔基)-2-甲基-咪唑-1-基]-1H-吡啶-2-酮
4-[4-(3-氯-苯基乙炔基)-2-甲基-咪唑-1-基]-1-甲基-1H-吡啶-2-酮
4-[4-(3-氯-苯基乙炔基)-2-甲基-咪唑-1-基]-1-乙基-1H-吡啶-2-酮
4-[4-(3-氯-苯基乙炔基)-2-甲基-咪唑-1-基]-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-吡啶-2-酮
4-[4-(3-氯-苯基乙炔基)-2,5-二甲基-咪唑-1-基]-1H-吡啶-2-酮
4-[4-(3-氯-苯基乙炔基)-2,5-二甲基-咪唑-1-基]-1-甲基-1H-吡啶-2-酮
4-[4-(3-氯-苯基乙炔基)-2,5-二甲基-咪唑-1-基]-1-乙基-1H-吡啶-2-酮
4-[4-(3-氯-苯基乙炔基)-2,5-二甲基-咪唑-1-基]-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-吡啶-2-酮,或
4-[4-(3-氟-苯基乙炔基)-2,5-二甲基-咪唑-1-基]-1-甲基-1H-吡啶-2-酮。
另一个实施方案是式IB的化合物,其中X和Y是-CH=并且R1是低级烷基,例如以下化合物:
4-(2-甲基-4-间甲苯基乙炔基-咪唑-1-基)-1H-吡啶-2-酮
1-甲基-4-(2-甲基-4-间甲苯基乙炔基-咪唑-1-基)-1H-吡啶-2-酮
1-乙基-4-(2-甲基-4-间甲苯基乙炔基-咪唑-1-基)-1H-吡啶-2-酮
1-(2-甲氧基-乙基)-4-(2-甲基-4-间甲苯基乙炔基-咪唑-1-基)-1H-吡啶-2-酮
[4-(2-甲基-4-间甲苯基乙炔基-咪唑-1-基)-2-氧代-2H-吡啶-1-基]-乙酸乙酯
4-[2,5-二甲基-4-间甲苯基乙炔基-咪唑-1-基]-1-甲基-1H-吡啶-2-酮
4-[2,5-二甲基-4-间甲苯基乙炔基-咪唑-1-基]-1-乙基-1H-吡啶-2-酮,或
4-[2,5-二甲基-4-间甲苯基乙炔基-咪唑-1-基]-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-吡啶-2-酮。
另一个实施方案是式IB的化合物,其中X是-N=并且Y是-CH=并且R1是卤素,例如以下化合物:
5-[4-(3-氯-苯基乙炔基)-2-甲基-咪唑-1-基]-2-甲基-2H-哒嗪-3-酮
5-[4-(3-氯-苯基乙炔基)-2,5-二甲基-咪唑-1-基]-2-甲基-2H-哒嗪-3-酮
5-[4-(3-氯-苯基乙炔基)-2-甲基-咪唑-1-基]-2-乙基-2H-哒嗪-3-酮,或
5-[4-(3-氯-苯基乙炔基)-2-甲基-咪唑-1-基]-2-(2-甲氧基-乙基-2H-哒嗪-3-酮。
另一个实施方案是式IB的化合物,其中X是-N=并且Y是-CH=并且R1是低级烷基,例如以下化合物:
2-甲基-5-(2-甲基-4-间甲苯基乙炔基-咪唑-1-基)-2H-哒嗪-3-酮
5-(2,5-二甲基-4-间甲苯基乙炔基-咪唑-1-基)-2-甲基-2H-哒嗪-3-酮
2-乙基-5-(2-甲基-4-间甲苯基乙炔基-咪唑-1-基)-2H-哒嗪-3-酮,或
2-(2-甲氧基-乙基)-5-(2-甲基-4-间甲苯基乙炔基-咪唑-1-基)-2H-哒嗪-3-酮。
另一个实施方案是式IB的化合物,其中X是-CH=并且Y是-N=并且R1是低级烷基,例如以下化合物:
6-(2,5-二甲基-4-间甲苯基乙炔基-咪唑-1-基)-3-甲基-3H-嘧啶-4-酮。
另一个实施方案是式IC的化合物,其中Z是-CH=并且R1是卤素,例如以下化合物:
6-[4-(2-氯-吡啶-4-基乙炔基)-2-甲基-咪唑-1-基]-吡啶-2-醇。
另一个实施方案是式ID的化合物,其中Z是-CH=并且R1是卤素,例如以下化合物:
6-[4-(3-氯-苯基乙炔基)-2-甲基-咪唑-1-基]-吡啶-2-醇,或
6-[4-(3-氯-苯基乙炔基)-2-甲基-咪唑-1-基]-1-甲基-1H-吡啶-2-酮。
本发明的式I的化合物可以根据包括以下方法制备,所述法包括:
(a)使式IV的化合物
其中R1、R2、R3和Q具有如上面所定义的含义,
与下式的被保护的化合物反应,
其中A是卤素或三氟甲磺酰氧基(OSO2CF3)、三甲基甲锡烷基、三丁基甲锡烷基、或-B(ORa)2,其中Ra可以或者是氢、低级烷基或者两个Ra基团可以连接在一起形成5-6元(二氧戊环或二烷)环,G是氢或合适的O保护基,如三甲基甲硅烷基氧基甲基(SEM)或甲氧基甲基(MOM)或烯丙基等,Hal优选为可以通过已知程序(例如水解、醇解等)转化为GO-基团的氯或氟,G是氢或合适的N保护基如叔丁氧基羰基(Boc)、吡咯环(例如2,5-二甲基吡咯)、苄基、苯甲酰基、乙酰基、苯二甲酰亚氨基等,并且将所获得的化合物脱保护,或者
(b)使式VII的化合物
其中R2、R3和R4具有如上面所定义的含义,并且G3是氢或三烷基甲硅烷基-,
与式VIII的化合物反应,
其中R1、A和Q具有如上面所定义的含义,或者
(c)使式IX的化合物
其中R2、R3和R4具有如上面所定义的含义,并且Hal为卤素,优选溴或碘,
与式X的化合物反应,
其中R1、G3和Q具有如上面所定义的含义,并且如果需要,以及将所获得的化合物转化为药用酸加成盐。
此外,式IX的化合物
其中R2、R3和R4具有如上面所定义的含义,并且Hal为卤素,可以通过以下程序合成:
i)通过V或VI的化合物与式X的化合物的反应形成式XI的化合物
之后将化合物XI通过卤化转化为式XII的化合物,式XII的化合物可以被选择性地转化为式IX的化合物:
ii)使用另一程序,可以将式V的化合物通过与式XIV的化合物反应直接转化为式IX的化合物,其中A为卤素,优选氟或氯。
iii)最后,也可以通过以下方法获得式I的化合物:将上面的中间体中R5、R6或R7为氢的任一个用烷基化试剂(烷基卤、三氟甲磺酸烷基酯、硫酸二烷基酯等)烷基化以获得其中R5、R6或R7不是氢的式I的化合物。
根据原本已知的方法并考虑到所要转化为盐的化合物的性质,可以容易地制备式I的化合物的药用盐。无机或有机酸,例如,盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸或柠檬酸、甲酸、富马酸、马来酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等适合用于形成式I的碱性化合物的药用盐。含有碱金属或碱土金属如钠、钾、钙、镁等的化合物,碱性胺或碱性氨基酸适合用于形成酸性化合物的药用盐。
如上面已经提到的,式I的化合物和它们的药用盐是代谢型谷氨酸受体拮抗物并且可以用于治疗或预防mGluR5受体介导的病症,如急性和/或慢性神经性病症、认知障碍和记忆缺失,以及急性和慢性疼痛。可治疗的神经性病症为:例如,阿尔茨海默病、老年性痴呆、帕金森病、左旋多巴诱导的运动障碍、亨廷顿舞蹈病、肌萎缩侧索硬化和多发性硬化、精神分裂症、焦虑症、抑郁症、疼痛、药物依赖、脆性X染色体综合征、孤独症、成瘾(药成瘾、鸦片成瘾、尼古丁成瘾和酒精成瘾)、胃食管酸反流病(GERD)、癌症和过度活动症。
式I的化合物和它们的药用盐在脆性X染色体、抑郁症、帕金森病和左旋多巴诱导的运动障碍的治疗中是尤其有用的。
使用以下方法测试该化合物的药理学活性:
对于结合实验,使用E.-J.Schlaeger和K.Christensen描述的程序(细胞技术(Cytotechnology)1998,15,1-13),将编码人mGlu5a受体的cDNA瞬时转染至EBNA细胞中。对于功能检验,基本上按照之前所描述的(Porter等,Br J.Pharmacol 1999,128,13-20)对HEK-293细胞中稳定表达的重组人mGlu 5a受体进行[Ca2+]i测量。将细胞使用Fluo 4-AM(商购自Molecular Probes,2μM最终浓度)染色,使用荧光成像板读取器(FLIPR,Molecular Devices Corporation,La Jolla,CA,USA)进行[Ca2+]i测量。在用测试化合物的5分钟预温育,之后加入激动剂的次最大添加量,之后进行拮抗物评价。
使用迭代非线性曲线拟合软件Xcel拟合工具将抑制(拮抗物)曲线用四参数逻辑方程拟合给出IC50和希尔系数。
给出所测试的化合物的Ki值。Ki值由下式定义:
Ki=IC50/1+L/Kd
其中IC50值是其中引起竞争放射性配体([3H]MPEP)的50%抑制时所测试的化合物的浓度。[L]是在结合实验中所使用的放射性配体的浓度,并且对于所准备的每批膜按经验公式确定放射性配体的Kd值。
本发明的化合物是mGluR5a受体拮抗物。在上面所描述的检验中所测量的式I的化合物的活性在Ki<1000nM的范围内。
  实施例序号/式   Ki(nM)   实施例序号/式   Ki(nM)
  1/IB   40   29/IB   58
  2/IB   69   30/IB   211
  3/IB   39   31/IB   61
  4/IB   345   32/IB   46
  5/IB   44   33/IB   446
  6/IA   146   34/IB   87
  7/IA   180   35/IA   347
  8/IB   113   36/IA   173
  9/IB   42   37/IA   238
  10/IB   75   39/IA   285
  11/IB   265   41/IB   52
  12/IB   40   42/IB   38
  13/IB   94   43/IA   306
  14/ID   42   44/IB   71
  15/ID   154   45/IB   74
  16/ID   659   46/IA   569
  17/IC   144   48/IB   788
  18/IC   559   50/IB   559
  19/IC   504   51/IB   53
  20/IC   817   52/IB   37
  21/IB   40   53/IA   204
  22/IA   384   54/IB   131
  23/IB   52   55/IB   93
  24/IA   277   56/IA   597
  25/IB   148   57/IA   808
  26/IB   33
  27/IB   40
  28/IB   222
可以将式I的化合物及其药用盐用作药物,例如以药物制剂的形式。药物制剂可以是口服的,例如以片剂、包衣片剂、糖锭、硬和软明胶胶囊、溶液、乳液或悬浮液的形式。然而,也可以经直肠完成给药,例如以栓剂的形式,或胃肠外完成给药,例如以注射液的形式。
可以将式I的化合物及其药用盐与制药学惰性的、无机或有机的载体进行处理用于药物制剂的制备。例如,可以使用乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐等作为用于片剂、包衣片剂、糖锭和硬明胶胶囊的载体。适用于软明胶胶囊的载体是例如植物油、蜡、脂肪以及半固体和液体多元醇等;然而,取决于活性成分的性质,在软明胶胶囊的情况下经常不需要载体。用于制备溶液和糖浆的适合的载体是例如水、多元醇、蔗糖、转化糖、葡萄糖等。辅剂如醇、多元醇、甘油和植物油等可以用于式I的化合物的水溶性盐的水注射液,但是通常不是必须的。适用于栓剂的载体是,例如,天然或硬化油、蜡、脂肪和半液体或液体多元醇等。
此外,药物制剂可以含有防腐剂、增溶剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、增甜剂、着色剂、食用香料、用于改变渗透压的盐、缓冲剂、掩蔽剂或抗氧化剂。它们也可以含有另外的有治疗价值的物质。
剂量可以在宽范围内变化,并且当然将使其适合于在每个特定情形下的个体需要。一般而言,用于口服或胃肠外给药的有效剂量为0.01-20mg/kg/天,对于所描述的所有适应证0.1-10mg/kg/天的剂量是优选的。据此对于重70kg的成年人每日剂量位于每天0.7-1400mg之间,优选每天7至700mg之间。
提供以下实施例以进一步说明本发明:
实施例1
4-[4-(3-氯-苯基乙炔基)-2-甲基-咪唑-1-基]-1H-吡啶-2-酮:
a)将2-氯-4-[4-(3-氯-苯基乙炔基)-2-甲基-咪唑-1-基]-吡啶(120mg,0.366mmol)溶解在6ml叔丁醇中。加入KOH的50%溶液(2ml,26.7mmol)并使混合物回流72h。将反应混合物在真空下浓缩,通过37%HCl溶液的加入将pH调节至7,并且将水相用40ml的乙酸乙酯萃取两次。将有机相用10的盐水洗涤一次,用硫酸镁干燥,过滤并蒸发。获得标题化合物(104mg,0.336mmol,92%),它为淡黄色结晶固体,MS:m/e=310.1,312.2(M+H+)。
b)2-氯-4-[4-(3-氯-苯基乙炔基)-2-甲基-咪唑-1-基]-吡啶:
向400mg(1.85mmol)的4-(3-氯-苯基乙炔基)-2-甲基-1H-咪唑和1.12ml(1.46g,11.1mmol)的2-氯-4-氟吡啶在5ml的DMF中的溶液加入1.2g(3.69mmol)的碳酸铯。将混合物加热至100℃持续4h,使其冷却并在真空下浓缩。将残留物置于20ml乙酸乙酯中并将有机相用20ml的水洗涤两次,并在硫酸镁上干燥。在用活性炭处理之后,将溶液过滤并浓缩以得到531mg(1.62mmol,88%)的标题化合物,它为米色结晶固体,MS:m/e=328.1,330.1(M+H+)。
c)4-(3-氯-苯基乙炔基)-2-甲基-1H-咪唑:
在氩气氛下向500mg(2.40mmol)的5-碘-2-甲基-1H-咪唑(CAS:[73746-45-9])在7ml的DMF中的溶液加入118mg(0.17mmol)的双(三苯基膦)二氯化钯和0.67ml(4.81mmol)的三乙胺。将混合物在室温下搅拌10分钟。之后加入0.52ml(575mg,4.09mmol)的3-氯-1-乙炔基-苯和13.7mg(0.072mmol)的碘化铜(I)并且将混合物在60℃搅拌1.5h。将混合物在在真空下浓缩,溶解在最小体积的二氯甲烷中并通过在20g的硅胶上层析提纯(梯度:庚烷/EtOAc 85∶15至EtOAc)以得到430mg(83%)的标题化合物,它为橙色结晶固体,MS:m/e=217.2,219.2(M+H+)。
实施例2
4-[4-(3-氯-苯基乙炔基)-2-甲基-咪唑-1-基]-1-甲基-1H-吡啶-2-酮:
向85mg(0.274mmol)的4-[4-(3-氯-苯基乙炔基)-2-甲基-咪唑-1-基]-1H-吡啶-2-酮在6ml的DME中的溶液加入76mg(0.55mmol)的碳酸钾和0.034ml(0.55mol)的甲基碘。将悬浮液在室温下搅拌30h。将混合物用20ml的乙酸乙酯稀释、过滤并在真空下浓缩。在通过在硅胶上急骤层析提纯之后获得53mg(0.163mmol,60%)的标题化合物,它为黄色结晶固体,MS:m/e=324.2,326.2(M+H+)。
实施例3
4-[4-(3-氯-苯基乙炔基)-2-甲基-咪唑-1-基]-1-乙基-1H-吡啶-2-酮:
标题化合物,橙色胶,MS:m/e=338.3,340.2(M+H+),是按照实施例2的一般方法由4-[4-(3-氯-苯基乙炔基)-2-甲基-咪唑-1-基]-1H-吡啶-2-酮和乙基碘在丙酮中而不是DME中制备的。
实施例4
4-[4-(3-氯-苯基乙炔基)-2-甲基-咪唑-1-基]-1-(2-羟基-乙基)-1H-吡啶-2-酮:
标题化合物,橙色胶,MS:m/e=354.2,356.2(M+H+),是按照实施例3的一般方法由4-[4-(3-氯-苯基乙炔基)-2-甲基-咪唑-1-基]-1H-吡啶-2-酮和2-碘乙醇制备的。
实施例5
4-[4-(3-氯-苯基乙炔基)-2-甲基-咪唑-1-基]-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-吡啶-2-酮:
标题化合物,浅棕色固体。MS:m/e=368.1,370.0(M+H+),是按照实施例3的一般方法由4-[4-(3-氯-苯基乙炔基)-2-甲基-咪唑-1-基]-1H-吡啶-2-酮和2-溴乙基-甲基醚制备的。
实施例6
4-[4-(2-氯-吡啶-4-基乙炔基)-2-甲基-咪唑-1-基]-1H-吡啶-2-酮:
a)标题化合物,白色结晶固体,MS:m/e=311.2,313.2(M+H+),是按照实施例1a的一般方法通过将2-氯-4-[4-(2-氯-吡啶-4-基乙炔基)-2-甲基-咪唑-1-基]-吡啶用50%KOH在叔丁醇中处理而制备的。
b)2-氯-4-[4-(2-氯-吡啶-4-基乙炔基)-2-甲基-咪唑-1-基]-吡啶:
标题化合物,白色结晶固体,MS:m/e=329.2,331.1(M+H+),是按照实施例1b的一般方法由2-氯-4-(2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基)-吡啶(CAS:[802905-83-5])和2-氯-4-氟吡啶制备的。
实施例7
4-[4-(2-氯-吡啶-4-基乙炔基)-2-甲基-咪唑-1-基]-1-甲基-1H-吡啶-2-酮:
标题化合物,白色结晶固体,MS:m/e=325.2,327.1(M+H+),是按照实施例2的一般方法由4-[4-(2-氯-吡啶-4-基乙炔基)-2-甲基-咪唑-1-基]-1H-吡啶-2-酮和甲基碘制备的。
实施例8
4-(2-甲基-4-间甲苯基乙炔基-咪唑-1-基)-1H-吡啶-2-酮:
a)标题化合物,白色固体,MS:m/e=290.1(M+H+),是按照实施例1a的一般方法由2-氯-4-(2-甲基-4-间甲苯基乙炔基-咪唑-1-基)-吡啶和KOH在叔丁醇中制备的。
b)2-氯-4-(2-甲基-4-间甲苯基乙炔基-咪唑-1-基)-吡啶:
标题化合物,浅棕色固体,MS:m/e=308.2,310.1(M+H+)是按照实施例1b的一般方法由2-甲基-4-间甲苯基乙炔基-1H-咪唑和2-氯-4-氟吡啶制备的。
c)2-甲基-4-间甲苯基乙炔基-1H-咪唑
标题化合物,橙色固体,MS:m/e=197.2(M+H+),是按照实施例1c的一般方法由5-碘-2-甲基-1H-咪唑和1-乙炔基-3-甲基-苯制备的。
实施例9
1-甲基-4-(2-甲基-4-间甲苯基乙炔基-咪唑-1-基)-1H-吡啶-2-酮:
标题化合物,浅棕色固体,MS:m/e=304.2(M+H+),是按照实施例3的一般方法由4-(2-甲基-4-间甲苯基乙炔基-咪唑-1-基)-1H-吡啶-2-酮和甲基碘制备的。
实施例10
1-乙基-4-(2-甲基-4-间甲苯基乙炔基-咪唑-1-基)-1H-吡啶-2-酮:
标题化合物,浅棕色固体,MS:m/e=318.2(M+H+),是按照实施例3的一般方法由4-(2-甲基-4-间甲苯基乙炔基-咪唑-1-基)-1H-吡啶-2-酮和乙基碘制备的。
实施例11
1-(2-羟基-乙基)-4-(2-甲基-4-间甲苯基乙炔基-咪唑-1-基)-1H-吡啶-2-酮:
标题化合物,淡黄色固体,MS:m/e=334.2(M+H+),是按照实施例3的一般方法由4-(2-甲基-4-间甲苯基乙炔基-咪唑-1-基)-1H-吡啶-2-酮和2-碘乙醇制备的。
实施例12
1-(2-甲氧基-乙基)-4-(2-甲基-4-间甲苯基乙炔基-咪唑-1-基)-1H-吡啶-2-酮:
标题化合物,无色树脂,MS:m/e=348.3(M+H+),是按照实施例3的一般方法由4-(2-甲基-4-间甲苯基乙炔基-咪唑-1-基)-1H-吡啶-2-酮和2-溴乙基-甲基醚制备的。
实施例13
[4-(2-甲基-4-间甲苯基乙炔基-咪唑-1-基)-2-羰基-2H-吡啶-1-基]-乙酸乙酯:
标题化合物,棕色固体,MS:m/e=376.3(M+H+),是按照实施例3的一般方法由4-(2-甲基-4-间甲苯基乙炔基-咪唑-1-基)-1H-吡啶-2-酮和溴乙酸乙酯制备的。
实施例14
6-[4-(3-氯-苯基乙炔基)-2-甲基-咪唑-1-基]-吡啶-2-醇:
a)标题化合物,淡黄色固体,MS:m/e=310.1,312.0(M+H+),是按照实施例1a的一般方法由2-[4-(3-氯-苯基乙炔基)-2-甲基-咪唑-1-基]-6-氟-吡啶和KOH在叔丁醇中制备的。
b)2-[4-(3-氯-苯基乙炔基)-2-甲基-咪唑-1-基]-6-氟-吡啶:
标题化合物,米色结晶固体,MS:m/e=312.1,314.1(M+H+),是按照实施例1b的一般方法由4-(3-氯-苯基乙炔基)-2-甲基-1H-咪唑和2,6-二氟吡啶制备的。
实施例15
6-[4-(3-氯-苯基乙炔基)-2-甲基-咪唑-1-基]-1-甲基-1H-吡啶-2-酮:
标题化合物,米色结晶固体,MS:m/e=324.2,326.1(M+H+),是按照实施例3的一般方法由6-[4-(3-氯-苯基乙炔基)-2-甲基-咪唑-1-基]-吡啶-2-醇和甲基碘,连同O-烷基化产物一起制备的,将标题化合物通过急骤层析(梯度:EtOAc至EtOAc/MeOH 95∶5)与所述O-烷基化产物分离。
实施例16
6-[4-(3-氯-苯基乙炔基)-2-甲基-咪唑-1-基]-1H-吡嗪-2-酮:
a)将75mg(0.214mmol)2-烯丙氧基-6-[4-(3-氯-苯基乙炔基)-2-甲基咪唑-1-基]-吡嗪在5ml的二氯甲烷中的溶液用氩脱气。之后加入0.052ml(0.428mmol)的苯基硅烷和2.5mg(0.002mmol)的四(三苯基膦)钯并将混合物在室温下搅拌1h。之后加入水(1ml)并将混合物剧烈搅拌5分钟,将其用10ml的二氯甲烷稀释并将有机相用水和盐水洗涤,在硫酸镁上干燥并浓缩。将所获得的固体用苯研磨以移除杂质(三苯基氧化膦),过滤并干燥以得到30mg(0.097mmol,45%)的标题化合物,它为白色结晶固体,MS:m/e=311.1,313.1(M+H+)。
b)2-烯丙氧基-6-[4-(3-氯-苯基乙炔基)-2-甲基-咪唑-1-基]-吡嗪
标题化合物,白色结晶固体,MS:m/e=351.2,353.2(M+H+),是按照实施例1b的一般方法由4-(3-氯-苯基乙炔基)-2-甲基-1H-咪唑和2-烯丙氧基-6-氯-吡嗪(CAS:[107466-49-9])制备的。
实施例17
6-[4-(2-氯-吡啶-4-基乙炔基)-2-甲基-咪唑-1-基]-吡啶-2-醇:
a)标题化合物,白色结晶固体,MS:m/e=311.2,313.2(M+H+),是按照实施例1a的一般方法由2-氟-6-[4-(2-氯-吡啶-4-基乙炔基)-2-甲基-咪唑-1-基]-吡啶和KOH在叔丁醇中制备的。
b)2-氟-6-[4-(2-氯-吡啶-4-基乙炔基)-2-甲基-咪唑-1-基]-吡啶:标题化合物,米色结晶固体,MS:m/e=313.2,315.1(M+H+),是按照实施例1b的一般方法由2-氯-4-(2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基)-吡啶和2,6-二氟吡啶制备的。
实施例18
6-[4-(2-氯-吡啶-4-基乙炔基)-2-甲基-咪唑-1-基]-1-甲基-1H-吡啶-2-酮:
标题化合物,黄色结晶固体,MS:m/e=325.2,327.1(M+H+),是按照实施例2的一般方法由6-[4-(2-氯-吡啶-4-基乙炔基)-2-甲基-咪唑-1-基]-吡啶-2-醇和甲基碘,连同O-烷基化产物一起制备的,将标题化合物通过急骤层析(梯度:EtOAc至EtOAc/MeOH 95∶5)与所述O-烷基化产物分离。
实施例19
6-[4-(2-氯-吡啶-4-基乙炔基)-2-甲基-咪唑-1-基]-1H-吡嗪-2-酮:
a)标题化合物,米色结晶固体,MS:m/e=312.0,314.0(M+H+),是按照实施例1a的一般方法由2-烯丙氧基-6-[4-(2-氯-吡啶-4-基乙炔基)-2-甲基-咪唑-1-基]-吡嗪制备的。
b)2-烯丙氧基-6-[4-(2-氯-吡啶-4-基乙炔基)-2-甲基-咪唑-1-基]-吡嗪
标题化合物,淡黄色粘性油,MS:m/e=352.2,354.2(M+H+),是按照实施例1b的一般方法由2-氯-4-(2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基)-吡啶(CAS:[802905-83-5])和2-烯丙氧基-6-氯-吡嗪(CAS:[107466-49-9])制备的。
实施例20
6-[4-(2-氯-吡啶-4-基乙炔基)-2-甲基-咪唑-1-基]-1-甲基-1H-吡嗪-2-酮:
标题化合物,黄色结晶固体,MS:m/e=326.1,328.2(M+H+),是按照实施例3的一般方法由6-[4-(2-氯-吡啶-4-基乙炔基)-2-甲基-咪唑-1-基]-1H-吡嗪-2-酮和甲基碘,连同O-烷基化产物一起制备的,将标题化合物通过急骤层析(梯度:EtOAc至EtOAc/MeOH 95∶5)与所述O-烷基化产物分离。
实施例21
5-[4-(3-氯-苯基乙炔基)-2-甲基-咪唑-1-基]-2-甲基-2H-哒嗪-3-酮:
a)将8mg双(三苯基膦)二氯化钯在3ml的DMF中的溶液用氩脱气。之后加入52mg(0.165mmol)5-(4-碘-2-甲基-咪唑-1-基)-2-甲基-2H-哒嗪-3-酮、1mg(0.03mmol)的三苯基膦、0.046ml(0.33mmol)三乙胺并将混合物在室温下搅拌5分钟。之后加入1mg(0.005mmol)的碘化铜(I)和0.042ml(0.33mmol)的1-氯-3-乙炔基-苯并将混合物在50℃下搅拌2h。将混合物在真空下蒸发至干燥,置于5ml的乙酸乙酯中。之后加入约1g的硅胶并将悬浮液蒸发至干燥。将含吸附产物的硅胶装载至20g急骤层析柱上。将产物用乙酸乙酯洗脱。将纯馏分浓缩以得到36mg(0.111mmol,67%)的标题化合物,它为淡黄色结晶固体,MS:m/e=325.2,327.2(M+H+)。
b)5-(4-碘-2-甲基-咪唑-1-基)-2-甲基-2H-哒嗪-3-酮:
将240mg(0.543mmol)5-(4,5-二碘-2-甲基-咪唑-1-基)-2-甲基-2H-哒嗪-3-酮在17ml的无水THF中的溶液冷却至-78℃并加入0.41ml的正丁基锂(0.65mmol)在己烷中的1.6M溶液。将混合物搅拌5分钟,通过加入0.5ml的甲醇猝灭并在-78℃下搅拌另外10分钟。之后加入2ml的饱和氯化铵溶液并允许混合物升温至室温。在用乙酸乙酯/水的标准后处理之后,将粗材料通过使用乙酸乙酯/庚烷的90∶10混合物作为洗脱剂在硅胶上急骤层析提纯,以得到53mg(0.168mmol,31%)的标题化合物,它为淡黄色固体,MS:m/e=316.9(M+H+)。
c)5-(4,5-二碘-2-甲基-咪唑-1-基)-2-甲基-2H-哒嗪-3-酮:
向400mg(2.10mmol)的2-甲基-5-(2-甲基-咪唑-1-基)-2H-哒嗪-3-酮在15ml的DMF中的溶液分批加入2.37g(10.5mmol)的N-碘代琥珀酰亚胺。将混合物在75℃下搅拌24h。在溶剂在真空中的蒸发之后,将残留物置于100ml的乙酸乙酯中。在用乙酸乙酯/碳酸氢钠/亚硫酸氢钠/盐水的标准后处理并在硫酸镁上干燥之后,将粗材料通过由乙酸乙酯/庚烷结晶而提纯,以得到702mg(1.588mmol,76%)的标题化合物,它为淡黄色结晶固体,MS:m/e=443.0(M+H+)。
d)2-甲基-5-(2-甲基-咪唑-1-基)-2H-哒嗪-3-酮:
向50℃下的3.30g(14.7mmol)的4-氯-2-甲基-5-(2-甲基-咪唑-1-基)-2H-哒嗪-3-酮在60ml的乙醇中的溶液加入2.44ml(1.78g,17.6mmol)的三乙胺和0.312g的Pd 10%/C。将悬浮液在氢气氛下在50℃下搅拌15h。将催化剂滤出并用10ml的乙醇洗涤两次。将滤液在真空中浓缩,并置于50ml的二氯甲烷中。将有机相用水洗涤四次,干燥并浓缩以得到标题化合物(2.30g,12.09mmol,82%),它为白色结晶固体,MS:m/e=191.2(M+H+)。
e)4-氯-2-甲基-5-(2-甲基-咪唑-1-基)-2H-哒嗪-3-酮:
将10.0g(54.2mmol)的4,5-二氯-2-甲基-2H-哒嗪-3-酮(CAS:[933-76-6])和8.90g(108.4mmol)的2-甲基咪唑在50ml的二烷中的溶液在100℃下搅拌16h。将该溶液在真空下浓缩并将残留物通过使用二氯甲烷和甲醇的95∶5混合物作为洗脱剂在硅胶上急骤层析提纯以得到3.33g(14.82mmol,27%)的标题化合物,它为白色结晶固体,MS:m/e=225.1,227.1(M+H+)。
实施例22
5-[4-(2-氯-吡啶-4-基乙炔基)-2-甲基-咪唑-1-基]-2-甲基-2H-哒嗪-3-酮:
a)标题化合物,浅棕色结晶固体,MS:m/e=326.2,328.3(M+H+),是按照实施例21a的一般方法由5-(4-碘-2-甲基-咪唑-1-基)-2-甲基-2H-哒嗪-3-酮和2-氯-4-三甲基硅烷基-乙炔基-吡啶(CAS:[499193-57-6])制备的。
实施例23
2-甲基-5-(2-甲基-4-间甲苯基乙炔基-咪唑-1-基)-2H-哒嗪-3-酮:
a)标题化合物,无色树脂,MS:m/e=305.2(M+H+),是按照实施例21a的一般方法由5-(4-碘-2-甲基-咪唑-1-基)-2-甲基-2H-哒嗪-3-酮和1-乙炔基-3-甲基-苯制备的。
b)5-(4-碘-2-甲基-咪唑-1-基)-2-甲基-2H-哒嗪-3-酮:
向160mg(1.11mmol)的5-氯-2-甲基-2H-哒嗪-3-酮(CAS:[14628-34-3]),230mg(1.11mmol)的4-碘-2-甲基-1H-咪唑(CAS:[73746-45-9])在3.5ml的无水DMF中的溶液加入721mg(2.21mmol)的碳酸铯。将悬浮液在45℃下搅拌30分钟,之后在65℃下搅拌3h并使其冷却。将结晶产物滤出,用乙酸乙酯洗涤并在真空中干燥以得到250mg(0.791mmol,71%)的标题化合物,它为淡黄色结晶固体,MS:m/e=316.9(M+H+)。
c)5-氯-2-甲基-2H-哒嗪-3-酮:
将1.50g(10.70mmol)的5-甲氧基-2-甲基-2H-哒嗪-3-酮和7.8ml(13.1g,85.6mmol)的三氯氧化磷的混合物在110℃下加热2h。在使其冷却至室温之后,将混合物在剧烈地搅拌下倒入至100ml的冰/水中。在通过加入饱和碳酸钠溶液中和之后,将该化合物用二氯甲烷/水后处理,在硫酸镁上干燥和在真空下浓缩。将粗材料通过使用乙酸乙酯和庚烷的80∶20混合物作为洗脱剂在硅胶上急骤层析提纯以得到904mg(6.25mmol,58%)的标题化合物,它为白色结晶固体,MS:141.2(M+H+)。
d)5-甲氧基-2-甲基-2H-哒嗪-3-酮:
将3.90g(22.34mmol)的4-氯-5-甲氧基-2-甲基-2H-哒嗪-3-酮和3.74ml(2.71g,26.8mmol)的三乙胺在60ml的乙醇中的溶液在大气压下在950mg(0.894mmol)的10%炭载钯上在55℃下氢化20h。将悬浮液热过滤并将催化剂用10ml的乙醇洗涤三次。将滤液在真空中浓缩,并将残留物置于70ml的二氯甲烷中,将其用20ml的水洗涤四次,在硫酸镁上干燥并浓缩以得到2.79g(19.9mmol,89%)的标题化合物,它为白色结晶固体,MS:141.2(M+H+)。
e)4-氯-5-甲氧基-2-甲基-2H-哒嗪-3-酮:
将金属钠(613mg,26.7at-g)溶解在35ml的甲醇中。向该溶液在5分钟内分四次加入4.15g(23.18mmol)的4,5-二氯-2-甲基-2H-哒嗪-3-酮。在将悬浮液在室温下搅拌4h之后,将溶液通过加入1ml饱和氯化铵溶液中和,并在真空下浓缩。将残留物置于100ml的乙酸乙酯中,用水洗涤两次,在硫酸镁上干燥并在真空下浓缩,以得到3.94g(22.6mmol,97%)的标题化合物,它为白色结晶固体,MS:175.2,177.0(M+H+)。
实施例24
6-[4-(2-氯-吡啶-4-基乙炔基)-2-甲基-咪唑-1-基]-3-甲基-3H-嘧啶-4-酮:
a)向50.0mg(0.160mmol)的6-[4-(2-氯-吡啶-4-基乙炔基)-2-甲基-咪唑-1-基]-3H-嘧啶-4-酮和0.020ml(45.5mg,0.321mmol)的甲基碘在10ml的丙酮中的溶液加入44mg(0.321mmol)的碳酸钾。将悬浮液在室温下搅拌48。将悬浮液过滤并将盐用丙酮洗涤。将滤液在真空中浓缩。将残留物溶解在乙酸乙酯/甲醇中,加入1g的硅胶并将悬浮液在真空下浓缩。将含有吸附产物的硅胶装载至急骤层析柱上,并用乙酸乙酯和甲醇的90∶10混合物洗脱。从不希望的O-烷基化产物分离获得6mg(0.018mmol,11.5%)的标题化合物,它为淡黄色结晶固体,MS:326.2,328.2(M+H+)。
b)6-[4-(2-氯-吡啶-4-基乙炔基)-2-甲基-咪唑-1-基]-3H-嘧啶-4-酮:
标题化合物,白色结晶固体,MS:m/e=MS:312.0,314.0(M+H+),是按照实施例16a的一般方法通过4-烯丙氧基-6-[4-(2-氯-吡啶-4-基乙炔基)-2-甲基-咪唑-1-基]-嘧啶的脱保护而制备的。
c)4-烯丙氧基-6-[4-(2-氯-吡啶-4-基乙炔基)-2-甲基-咪唑-1-基]-嘧啶:
标题化合物,白色结晶固体,MS:m/e=MS:312.0,314.0(M+H+),是按照实施例1b的一般方法通过2-氯-4-(2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基)-吡啶CAS:[802905-83-5]与4-烯丙氧基-6-氯-嘧啶的反应制备的。
d)4-烯丙氧基-6-氯-嘧啶:
向7.5g(50.3mmol)的4,6-二氯嘧啶和3.61ml(3.07g,52.9mmol)的烯丙醇在40ml的二烷中的溶液加入19.6g(60.4mmol)的碳酸铯。将悬浮液在85℃下搅拌14h并且之后使其冷却至室温。将溶液过滤,并且将盐用乙酸乙酯洗涤。将滤液在真空中浓缩并通过使用乙酸乙酯作为洗脱剂在硅胶上的急骤层析纯化,得到4.42g(25.9mmol,51%)的标题化合物,它为无色油。
实施例25
4-[4-(3-氯-苯基乙炔基)-2,5-二甲基-咪唑-1-基]-1H-吡啶-2-酮:
a)标题化合物,浅棕色结晶固体,MS:m/e=324.2,326.1(M+H+),是按照实施例21a的一般方法由4-(4-碘-2,5-二甲基-咪唑-1-基)-1H-吡啶-2-酮和1-氯-3-乙炔基-苯制备的。
b)4-(4-碘-2,5-二甲基-咪唑-1-基)-1H-吡啶-2-酮:
标题化合物,白色结晶固体,MS:m/e=315.9(M+H+),是按照实施例1a的一般方法由2-氯-4-(4-碘-2,5-二甲基-咪唑-1-基)-吡啶和KOH在叔丁醇中制备的。
c)2-氯-4-(4-碘-2,5-二甲基-咪唑-1-基)-吡啶:
标题化合物,白色结晶固体,MS:m/e=329.2,331.1(M+H+)是按照实施例1b的一般方法由4-碘-2,5-二甲基-1H-咪唑(CAS:[631897-38-6])和2-氯-4-氟吡啶制备的。
实施例26
4-[4-(3-氯-苯基乙炔基)-2,5-二甲基-咪唑-1-基]-1-甲基-1H-吡啶-2-酮:
标题化合物,白色结晶固体,MS:m/e=338.1,340.0(M+H+),是按照实施例3的一般方法由4-[4-(3-氯-苯基乙炔基)-2,5-二甲基-咪唑-1-基]-1H-吡啶-2-酮和甲基碘制备的。
实施例27
4-[4-(3-氯-苯基乙炔基)-2,5-二甲基-咪唑-1-基]-1-乙基-1H-吡啶-2-酮:
标题化合物,白色结晶固体,MS:m/e=352.2,354.1(M+H+),是按照实施例3的一般方法由4-[4-(3-氯-苯基乙炔基)-2,5-二甲基-咪唑-1-基]-1H-吡啶-2-酮和乙基碘制备的。
实施例28
4-[4-(3-氯-苯基乙炔基)-2,5-二甲基-咪唑-1-基]-1-(2-羟基-乙基)-1H-吡啶-2-酮:
标题化合物,白色结晶固体,MS:m/e=368.1,370.1(M+H+),是按照实施例3的一般方法由4-[4-(3-氯-苯基乙炔基)-2,5-二甲基-咪唑-1-基]-1H-吡啶-2-酮和2-碘乙醇制备的。
实施例29
4-[4-(3-氯-苯基乙炔基)-2,5-二甲基-咪唑-1-基]-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-吡啶-2-酮:
标题化合物,白色结晶固体,MS:m/e=382.3,384.1(M+H+),是按照实施例3的一般方法由4-[4-(3-氯-苯基乙炔基)-2,5-二甲基-咪唑-1-基]-1H-吡啶-2-酮和2-溴乙基-甲基醚制备的。
实施例30
4-(2,5-二甲基-4-间甲苯基乙炔基-咪唑-1-基)-1H-吡啶-2-酮:
标题化合物,浅棕色固体,MS:m/e=304.1(M+H+),是按照实施例21a的一般方法由4-(4-碘-2,5-二甲基-咪唑-1-基)-1H-吡啶-2-酮和1-乙炔基-3-甲基-苯制备的。
实施例31
4-[2,5-二甲基-4-间甲苯基乙炔基-咪唑-1-基]-1-甲基-1H-吡啶-2-酮:
标题化合物,棕色固体,MS:m/e=318.2(M+H+),是按照实施例3的一般方法由4-[2,5-二甲基-4-间甲苯基乙炔基-咪唑-1-基]-1H-吡啶-2-酮和甲基碘制备的。
实施例32
4-[2,5-二甲基-4-间甲苯基乙炔基-咪唑-1-基]-1-乙基-1H-吡啶-2-酮:
标题化合物,浅棕色固体,MS:m/e=332.2(M+H+),是按照实施例3的一般方法由4-[2,5-二甲基-4-间甲苯基乙炔基-咪唑-1-基]-1H-吡啶-2-酮和乙基碘制备的。
实施例33
4-[2,5-二甲基-4-间甲苯基乙炔基-咪唑-1-基]-1-(2-羟基-乙基)-1H-吡啶-2-酮:
标题化合物,浅棕色固体,MS:m/e=348.2(M+H+),是按照实施例3的一般方法由4-[2,5-二甲基-4-间甲苯基乙炔基-咪唑-1-基]-1H-吡啶-2-酮和2-碘乙醇制备的。
实施例34
4-[2,5-二甲基-4-间甲苯基乙炔基-咪唑-1-基]-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-吡啶-2-酮:
标题化合物,浅棕色固体,MS:m/e=362.3(M+H+),是按照实施例3的一般方法由4-[2,5-二甲基-4-间甲苯基乙炔基-咪唑-1-基]-1H-吡啶-2-酮和2-溴乙基-甲基醚制备的。
实施例35
4-[4-(2-氯-吡啶-4-基乙炔基)-2,5-二甲基-咪唑-1-基]-1H-吡啶-2-酮:
将47mg(0.067mmol)双(三苯基膦)二氯化钯在4ml的DMF中的溶液用氩脱气。之后加入300mg(0.952mmol)的4-(4-碘-2,5-二甲基-咪唑-1-基)-1H-吡啶-2-酮,5mg(0.019mmol)的三苯基膦,以及0.265ml(193mg,1.90mmol)的三乙胺,并将混合物在室温下搅拌10分钟。之后加入399mg(1.904mmol)的2-氯-4-三甲基硅烷基-乙炔基-吡啶CAS:[499193-57-6]和5.4mg(0.029mmol)的碘化铜(I)并将黄色溶液搅拌另外10分钟。使混合物升温至60℃并在50分钟的期间内滴加1.43ml的1M四丁基氟化铵溶液(1.43mmol)。将深棕色混合物在50℃下搅拌48h,使其冷却,并且在真空中蒸发至干燥。将残留物置于5ml的乙酸乙酯中,加入3g的硅胶并将悬浮液蒸发至干燥。将含被吸附的产物的硅胶装载至50g急骤层析柱上。将产物用庚烷∶乙酸乙酯80∶20至乙酸乙酯∶甲醇90∶10梯度洗脱。将纯馏分浓缩以得到94mg(0.289mmol,30%)的标题化合物,它为棕色固体,MS:m/e=325.2,327.1(M+H+)。
实施例36
4-[4-(2-氯-吡啶-4-基乙炔基)-2,5-二甲基-咪唑-1-基]-1-甲基-1H-吡啶-2-酮:
a)标题化合物,灰色固体,MS:m/e=339.2,341.1(M+H+),是按照实施例35的一般方法由4-(4-碘-2,5-二甲基-咪唑-1-基)-1-甲基-1H-吡啶-2-酮和2-氯-4-三甲基硅烷基-乙炔基-吡啶制备的。
b)4-(4-碘-2,5-二甲基-咪唑-1-基)-1-甲基-1H-吡啶-2-酮:
标题化合物,白色固体,MS:m/e=330.1(M+H+),是按照实施例3的一般方法由4-(4-碘-2,5-二甲基-咪唑-1-基)-1H-吡啶-2-酮和甲基碘制备的。
实施例37
4-[4-(2-氯-吡啶-4-基乙炔基)-2,5-二甲基-咪唑-1-基]-1-乙基-1H-吡啶-2-酮:
标题化合物,浅棕色固体,MS:m/e=353.3,355.2(M+H+),是按照实施例3的一般方法由4-[4-(2-氯-吡啶-4-基乙炔基)-2,5-二甲基-咪唑-1-基]-1H-吡啶-2-酮和乙基碘制备的。
实施例38
4-[4-(2-氯-吡啶-4-基乙炔基)-2,5-二甲基-咪唑-1-基]-1-(2-羟基-乙基)-1H-吡啶-2-酮:
标题化合物,橙色固体,MS:m/e=369.0,371.2(M+H+),是按照实施例3的一般方法由4-[4-(2-氯-吡啶-4-基乙炔基)-2,5-二甲基-咪唑-1-基]-1H-吡啶-2-酮和2-碘乙醇制备的。
实施例39
4-[4-(2-氯-吡啶-4-基乙炔基)-2,5-二甲基-咪唑-1-基]-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-吡啶-2-酮:
标题化合物,浅棕色固体,MS:m/e=382.3,384.1(M+H+),是按照实施例3的一般方法由4-[4-(2-氯-吡啶-4-基乙炔基)-2,5-二甲基-咪唑-1-基]-1H-吡啶-2-酮和2-溴乙基-甲基醚制备的。
实施例40
4-[4-(3-甲氧基-苯基乙炔基)-2,5-二甲基-咪唑-1-基]-1H-吡啶-2-酮:
标题化合物,浅棕色固体,MS:m/e=320.1(M+H+),是按照实施例1c的一般方法由4-(4-碘-2,5-二甲基-咪唑-1-基)-1-甲基-1H-吡啶-2-酮和1-乙炔基-3-甲氧基-苯制备的。
实施例41
4-[4-(3-氟-苯基乙炔基)-2,5-二甲基-咪唑-1-基]-1-甲基-1H-吡啶-2-酮:
标题化合物,棕色蜡状固体,MS:m/e=322.1(M+H+),是按照实施例1c的一般方法由4-(4-碘-2,5-二甲基-咪唑-1-基)-1-甲基-1H-吡啶-2-酮和1-乙炔基-3-氟-苯制备的。
实施例42
5-[4-(3-氯-苯基乙炔基)-2,5-二甲基-咪唑-1-基]-2-甲基-2H-哒嗪-3-酮:
a)标题化合物,淡棕色结晶固体,MS:m/e=339.2,341.1(M+H+),是按照实施例1c的一般方法由5-(4-碘-2,5-二甲基-咪唑-1-基)-2-甲基-2H-哒嗪-3-酮和1-氯-3-乙炔基-苯制备的。
b)5-(4-碘-2,5-二甲基-咪唑-1-基)-2-甲基-2H-哒嗪-3-酮
标题化合物,淡黄色结晶固体,MS:m/e=331.0(M+H+),是按照实施例23b的一般方法由5-氯-2-甲基-2H-哒嗪-3-酮和4-碘-2,5-二甲基-1H-咪唑制备的。
实施例43
5-[4-(2-氯-吡啶-4-基乙炔基)-2,5-二甲基-咪唑-1-基]-2-甲基-2H-哒嗪-3-酮:
a)标题化合物,淡棕色结晶固体,MS:m/e=340.2,342.0(M+H+),是按照实施例35的一般方法由5-(4-碘-2,5-二甲基-咪唑-1-基)-2-甲基-2H-哒嗪-3-酮和2-氯-4-三甲基硅烷基-乙炔基-吡啶制备的。
实施例44
5-(2,5-二甲基-4-间甲苯基乙炔基-咪唑-1-基)-2-甲基-2H-哒嗪-3-酮:
标题化合物,淡黄色结晶固体,MS:m/e=319.1(M+H+),是按照实施例1c的一般方法由5-(4-碘-2,5-二甲基-咪唑-1-基)-2-甲基-2H-哒嗪-3-酮和1-乙炔基-3-甲基-苯制备的。
实施例45
6-(2,5-二甲基-4-间甲苯基乙炔基-咪唑-1-基)-3-甲基-3H-嘧啶-4-酮:
a)标题化合物,黄色固体,MS:m/e=319.2(M+H+),是按照实施例1c的一般方法由6-(4-碘-2,5-二甲基-咪唑-1-基)-3-甲基-3H-嘧啶-4-酮和1-乙炔基-3-甲基-苯制备的。
b)6-(4-碘-2,5-二甲基-咪唑-1-基)-3-甲基-3H-嘧啶-4-酮
标题化合物,淡黄色结晶固体,MS:m/e=331.0(M+H+),是按照实施例3的一般方法由6-(4-碘-2,5-二甲基-咪唑-1-基)-3H-嘧啶-4-酮和甲基碘制备的。
c)6-(4-碘-2,5-二甲基-咪唑-1-基)-3H-嘧啶-4-酮
标题化合物,淡黄色结晶固体,MS:m/e=316.9(M+H+),是按照实施例1a的一般方法通过将4-氟-6-(4-碘-2,5-二甲基-咪唑-1-基)-嘧啶用50%KOH在叔丁醇中处理而制备的。
d)4-氟-6-(4-碘-2,5-二甲基-咪唑-1-基)-嘧啶
标题化合物,白色结晶固体,MS:m/e=340.2,342.1(M+H+),是按照实施例1b的一般方法由4-碘-2,5-二甲基-1H-咪唑和4,6-二氟嘧啶制备的。
实施例46
6-[4-(2-氯-吡啶-4-基乙炔基)-2,5-二甲基-咪唑-1-基]-3-甲基-3H-嘧啶-4-酮:
标题化合物,淡棕色结晶固体,MS:m/e=340.2,342.1(M+H+),是按照实施例35的一般方法由6-(4-碘-2,5-二甲基-咪唑-1-基)-3-甲基-3H-嘧啶-4-酮和2-氯-4-三甲基硅烷基-乙炔基-吡啶制备的。
实施例47
2-[4-(2-甲基-4-间甲苯基乙炔基-咪唑-1-基)-2-氧代-2H-吡啶-1-基]-乙酰胺:
向2ml的氨在甲醇中的7M溶液加入60mg(0.16mmol)的[4-(2-甲基-4-间甲苯基乙炔基-咪唑-1-基)-2-氧代-2H-吡啶-1-基]-乙酸乙酯(实施例13)。将反应容器封闭并将黄色溶液在室温下搅拌16h。之后将溶液蒸发至干燥,得到45mg的标题化合物,它为浅棕色固体,MS:m/e=347.1(M+H+)。
实施例48
N-甲基-2-[4-(2-甲基-4-间甲苯基乙炔基-咪唑-1-基)-2-氧代-2H-吡啶-1-基]-乙酰胺:
向2ml的甲胺在乙醇中的8M溶液加入67mg(0.18mmol)的[4-(2-甲基-4-间甲苯基乙炔基-咪唑-1-基)-2-氧代-2H-吡啶-1-基]-乙酸乙酯(实施例13)。将反应容器封闭并将黄色溶液在室温下搅拌16h。之后将溶液蒸发至干燥,产生63mg的标题化合物,它为浅棕色固体,MS:m/e=361.2(M+H+)。
实施例49
N,N-二甲基-2-[4-(2-甲基-4-间甲苯基乙炔基-咪唑-1-基)-2-氧代-2H-吡啶-1-基]-乙酰胺:
向2ml的二甲胺在乙醇中的5.6M溶液加入70mg(0.19mmol)的[4-(2-甲基-4-间甲苯基乙炔基-咪唑-1-基)-2-氧代-2H-吡啶-1-基]-乙酸乙酯(实施例13)。将反应容器封闭并将黄色溶液在室温下搅拌2天。之后将溶液蒸发至干燥,将残留物用少量的乙酸乙酯研磨并将产物滤出,得到59mg的标题化合物,它为白色固体,MS:m/e=375.3(M+H+)。
实施例50
N,N-二甲基-2-[4-(2-甲基-4-间甲苯基乙炔基-咪唑-1-基)-2-氧代-2H-吡啶-1-基]-乙酰胺:
a)向15mg(0.042mmol)的1-甲基硫烷基甲基-4-(2-甲基-4-间甲苯基乙炔基-咪唑-1-基)-1H-吡啶-2-酮在0.6ml的甲醇中的溶液加入53mg(0.09mmol)的过一硫酸钾(Oxone)。之后将混合物在40℃下搅拌3h。将溶液蒸发至干燥并用二氯甲烷/水后处理。将粗材料通过急骤层析(SiO2,梯度:乙酸乙酯至乙酸乙酯∶甲醇 90∶10 v/v)提纯,以得到12mg的标题化合物,它为白色固体,MS:382.2(M+H+)。
b)1-甲基硫烷基甲基-4-(2-甲基-4-间甲苯基乙炔基-咪唑-1-基)-1H-吡啶-2-
向100mg(0.35mmol)的4-(2-甲基-4-间甲苯基乙炔基-咪唑-1-基)-1H-吡啶-2-酮在0.5ml的二甲基甲酰胺中的溶液加入17mg(0.42mmol,1.2当量)的60%氢化钠在矿物油中的悬浮液。在室温下搅拌1h之后,加入40uL(50mg,0.52mmol,1.5当量)的氯甲基甲硫醚并将该悬浮液在室温下搅拌另外16h。在用二氯甲烷/水后处理之后,将粗材料通过急骤层析(SiO2,梯度:乙酸乙酯至乙酸乙酯∶甲醇 90∶10 v/v)提纯,以得到32mg的标题化合物,它为淡黄色固体,MS:350.2(M+H+)。
实施例51
2-乙基-5-(2-甲基-4-间甲苯基乙炔基-咪唑-1-基)-2H-哒嗪-3-酮:
a)标题化合物,浅棕色结晶固体,MS:m/e=319.1(M+),是按照实施例21a的一般方法由2-乙基-5-(4-碘-2-甲基-咪唑-1-基)-2H-哒嗪-3-酮和1-乙炔基-3-甲基-苯制备的。
b)2-乙基-5-(4-碘-2-甲基-咪唑-1-基)-2H-哒嗪-3-酮:
标题化合物,白色结晶固体,MS:m/e=331.0(M+H+),是按照实施例23b的一般方法由5-氯-2-乙基-2H-哒嗪-3-酮和4-碘-2-甲基-1H-咪唑制备的。
c)5-氯-2-乙基-2H-哒嗪-3-酮:
标题化合物,白色结晶固体,MS:m/e=159.1,161.1(M+H+),是按照实施例23c的一般方法通过将2-乙基-5-甲氧基-2H-哒嗪-3-酮用三氯氧化磷处理而制备的。
d)2-乙基-5-甲氧基-2H-哒嗪-3-酮:
标题化合物,白色结晶固体,是按照实施例23d的一般方法通过4-氯-2-乙基-5-甲氧基-2H-哒嗪-3-酮的氢化制备的。
e)4-氯-2-乙基-5-甲氧基-2H-哒嗪-3-酮:
标题化合物,白色结晶固体,是按照实施例23e的一般方法通过将4,5-二氯-2-乙基-2H-哒嗪-3-酮用甲醇钠在甲醇中处理而制备的。
f)4,5-二氯-2-乙基-2H-哒嗪-3-酮:
向4.00g(24.2mmol)的4,5-二氯-2H-哒嗪-3-酮(CAS:[932-22-9])和6.70g(48.5mmol)的碳酸钾在40ml的丙酮中的悬浮液加入3.92ml(7.56g,48.5mmol,2当量)的乙基碘。将悬浮液在55℃下搅拌8h并使其冷却至室温。将反应物过滤并将固体用丙酮洗涤两次。将滤液在真空中浓缩,置于乙酸乙酯中并将所沉淀的盐滤出。将滤液在真空中浓缩,置于二氯甲烷中并通过急骤层析(SiO2,庚烷∶乙酸乙酯 80∶20 v/v)提纯,以得到标题化合物,它为淡黄色结晶固体。
实施例52
5-[4-(3-氯-苯基乙炔基)-2-甲基-咪唑-1-基]-2-乙基-2H-哒嗪-3-酮:
标题化合物,淡黄色结晶固体,MS:m/e=339.1,340.6(M+H+),是按照实施例21a的一般方法由2-乙基-5-(4-碘-2-甲基-咪唑-1-基)-2H-哒嗪-3-酮和1-氯-3-乙炔基-苯制备的。
实施例53
5-[4-(2-氯-吡啶-4-基乙炔基)-2-甲基-咪唑-1-基]-2-乙基-2H-哒嗪-3-酮:
标题化合物,淡黄色结晶固体,MS:m/e=339.1,340.6(M+H+),是按照实施例35的一般方法由2-乙基-5-(4-碘-2-甲基-咪唑-1-基)-2H-哒嗪-3-酮和2-氯-4-三甲基硅烷基乙炔基-吡啶制备的。
实施例54
2-(2-甲氧基-乙基)-5-(2-甲基-4-间甲苯基乙炔基-咪唑-1-基)-2H-哒嗪-3-酮:
a)标题化合物,淡黄色粘性油,MS:m/e=349.4(M+H+),是按照实施例21a的一般方法由2-(2-甲氧基-乙基)-5-(4-碘-2-甲基-咪唑-1-基)-2H-哒嗪-3-酮和1-乙炔基-3-甲基-苯制备的。
b)2-(2-甲氧基-乙基)-5-(4-碘-2-甲基-咪唑-1-基)-2H-哒嗪-3-酮:
标题化合物,淡黄色油,MS:m/e=361.1(M+H+),是按照实施例23b的一般方法由5-氯-2-(2-甲氧基-乙基)-2H-哒嗪-3-酮和4-碘-2-甲基-1H-咪唑制备的。
c)5-氯-2-(2-甲氧基-乙基)-2H-哒嗪-3-酮:
标题化合物,淡黄色油,是按照实施例23c的一般方法通过将2-(2-甲氧基-乙基)-5-甲氧基-2H-哒嗪-3-酮用三氯氧化磷处理而制备的。
d)2-(2-甲氧基-乙基)-5-甲氧基-2H-哒嗪-3-酮:
标题化合物,白色结晶固体,是按照实施例23d的一般方法通过4-氯-2-(2-甲氧基-乙基)-5-甲氧基-2H-哒嗪-3-酮的氢化制备的。
e)4-氯-2-(2-甲氧基-乙基)-5-甲氧基-2H-哒嗪-3-酮:
标题化合物,白色结晶固体,MS:m/e=219.1,221.1(M+H+),是按照实施例23e的一般方法通过将4,5-二氯-2-(2-甲氧基-乙基)-2H-哒嗪-3-酮用甲醇钠在甲醇中处理而制备的。
f)4,5-二氯-2-(2-甲氧基-乙基)-2H-哒嗪-3-酮:
向4.00g(24.2mmol)的4,5-二氯-2H-哒嗪-3-酮和6.70g(48.5mmol)的碳酸钾在40ml的丙酮中的悬浮液加入4.55ml(6.74g,48.5mmol,2当量)的2-溴乙基甲基醚。将该悬浮液在55℃下搅拌24h。之后加入1ml(1.48g,10.6mmol)的2-溴乙基甲基醚并将混合物搅拌另外24h。之后使反应物冷却至室温,将固体滤出并用乙酸乙酯洗涤两次。将滤液在真空中浓缩,置于二氯甲烷中并通过急骤层析(SiO2,庚烷∶乙酸乙酯 85∶15 v/v)提纯,以得到标题化合物,它为白色结晶固体。
实施例55
5-[4-(3-氯-苯基乙炔基)-2-甲基-咪唑-1-基]-2-(2-甲氧基-乙基)-2H-哒嗪-3-酮:
标题化合物,黄色结晶固体,MS:m/e=369.2,370.9(M+H+),是按照实施例21的一般方法由5-(4-碘-2-甲基-咪唑-1-基)-2-(2-甲氧基-乙基)-2H-哒嗪-3-酮和1-氯-3-乙炔基-苯制备的。
实施例56
5-[4-(2-氯-吡啶-4-基乙炔基)-2-甲基-咪唑-1-基]-2-乙基-2H-哒嗪-3-酮:
标题化合物,白色结晶固体,MS:m/e=370.1,372.1(M+H+),是按照实施例35的一般方法由5-(4-碘-2-甲基-咪唑-1-基)-2-(2-甲氧基-乙基)-2H-哒嗪-3-酮和2-氯-4-三甲基硅烷基乙炔基-吡啶制备的。
实施例57
5-[4-(2-氯-吡啶-4-基乙炔基)-2,5-二甲基-咪唑-1-基]-2-(2-甲氧基-乙基)-2H-哒嗪-3-酮:
a)标题化合物,浅棕色结晶固体,MS:m/e=384.2,386.2(M+H+),是按照实施例35的一般方法由5-(4-碘-2,5-二甲基-咪唑-1-基)-2-(2-甲氧基-乙基)-2H-哒嗪-3-酮和2-氯-4-三甲基硅烷基乙炔基-吡啶制备的。
b)5-(4-碘-2,5-二甲基-咪唑-1-基)-2-(2-甲氧基-乙基)-2H-哒嗪-3-酮:
标题化合物,淡黄色蜡状固体,MS:m/e=375.2(M+H+),是按照实施例23b的一般方法由5-氯-2-(2-甲氧基-乙基)-2H-哒嗪-3-酮和4-碘-2,5-二甲基-1H-咪唑制备的。
药物组合物的制备:
实施例A
以传统方式制备以下组成的片剂:
实施例B
以传统方式制备以下组成的片剂:
实施例C
制备以下组成的胶囊:
将具有合适颗粒大小的活性成分、结晶乳糖和微晶纤维素彼此均匀混合,过筛并且其后混入滑石和硬脂酸镁。将最终的混合物装填入合适大小的硬明胶胶囊中。

Claims (29)

1.一种通式I的化合物
其中
R1表示卤素,C1-6-烷基或C1-6-烷氧基;
R2表示C1-6-烷基,C1-6-羟烷基或C1-6-烷氧基-C1-6-烷基;
R3表示氢,C1-6-烷基,C1-6-羟烷基或C1-6-烷氧基-C1-6-烷基;
Q表示-N=或-CH=;
R4是式IIa或IIb的基团
其中
X、Y和Z独立地为-CH=或-N=,并且其中X或Y中仅有一个可以是氮原子;
R5和R6独立地为C1-6-烷基、C1-6-羟烷基、C1-6-烷氧基-C1-6-烷基、
-(CH2)m-(CO)O-C1-6-烷基、-(CH2)m-S(O)2-C1-6-烷基、
-(CH2)m-C(O)-NR'R"并且其中m=0-3并且R′和R″独立地为氢或C1-6-烷基;
或其药用盐。
2.一种由根据权利要求1所述的式I包括的式IA的化合物
其中
R1表示卤素、C1-6-烷基或C1-6-烷氧基;
R2表示C1-6-烷基、C1-6-羟烷基或C1-6-烷氧基-C1-6-烷基;
R3表示氢、C1-6-烷基、C1-6-羟烷基或C1-6-烷氧基-C1-6-烷基;
X和Y独立地为-CH=或-N=,并且其中X或Y中仅有一个可以是氮原子;
R5为C1-6-烷基、C1-6-羟烷基、C1-6-烷氧基-C1-6-烷基、
-(CH2)m-(CO)O-C1-6-烷基、-(CH2)m-S(O)2-C1-6-烷基、
-(CH2)m-C(O)-NR'R"并且其中m=0-3且R′和R″独立地为氢或C1-6-烷基;
或其药用盐。
3.根据权利要求2所述的式IA的化合物,其中X和Y是-CH=并且R1是卤素。
4.一种化合物,所述化合物为
4-[4-(2-氯-吡啶-4-基乙炔基)-2-甲基-咪唑-1-基]-1-甲基-1H-吡啶-2-酮或
4-[4-(2-氯-吡啶-4-基乙炔基)-2,5-二甲基-咪唑-1-基]-1-甲基-1H-吡啶-2-酮。
5.一种由根据权利要求1所述的式I包括的式IB的化合物
其中
R1表示卤素、C1-6-烷基或C1-6-烷氧基;
R2表示C1-6-烷基、C1-6-羟烷基或C1-6-烷氧基-C1-6-烷基;
R3表示氢、C1-6-烷基、C1-6-羟烷基或C1-6-烷氧基-C1-6-烷基;
X和Y独立地为-CH=或-N=,并且其中X或Y中仅有一个可以是氮原子;
R5为C1-6-烷基、C1-6-羟烷基、C1-6-烷氧基-C1-6-烷基、
-(CH2)m-(CO)O-C1-6-烷基、-(CH2)m-S(O)2-C1-6-烷基、
-(CH2)m-C(O)-NR'R"并且
其中m=0-3并且R′和R″独立地为氢或C1-6-烷基;
或其药用盐。
6.根据权利要求5所述的式IB的化合物,其中X和Y是-CH=并且R1是卤素。
7.一种化合物,所述化合物为
4-[4-(3-氯-苯基乙炔基)-2-甲基-咪唑-1-基]-1-甲基-1H-吡啶-2-酮
4-[4-(3-氯-苯基乙炔基)-2-甲基-咪唑-1-基1-1-乙基-1H-吡啶-2-酮
4-[4-(3-氯-苯基乙炔基)-2-甲基-咪唑-1-基]-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-吡啶-2-酮
4-[4-(3-氯-苯基乙炔基)-2,5-二甲基-咪唑-1-基]-1-甲基-1H-吡啶-2-酮
4-[4-(3-氯-苯基乙炔基)-2,5-二甲基-咪唑-1-基]-1-乙基-1H-吡啶-2-酮
4-[4-(3-氯-苯基乙炔基)-2,5-二甲基-咪唑-1-基]-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-吡啶-2-酮,或
4-[4-(3-氟-苯基乙炔基)-2,5-二甲基-咪唑-1-基]-1-甲基-1H-吡啶-2-酮。
8.根据权利要求5所述的式IB的化合物,其中X和Y为-CH=并且R1是C1-6-烷基。
9.一种化合物,所述化合物为
1-甲基-4-(2-甲基-4-间甲苯基乙炔基-咪唑-1-基)-1H-吡啶-2-酮
1-乙基-4-(2-甲基-4-间甲苯基乙炔基-咪唑-1-基)-1H-吡啶-2-酮
1-(2-甲氧基-乙基)-4-(2-甲基-4-间甲苯基乙炔基-咪唑-1-基)-1H-吡啶-2-酮
[4-(2-甲基-4-间甲苯基乙炔基-咪唑-1-基)-2-氧代-2H-吡啶-1-基]-乙酸乙酯
4-[2,5-二甲基-4-间甲苯基乙炔基-咪唑-1-基]-1-甲基-1H-吡啶-2-酮
4-[2,5-二甲基-4-间甲苯基乙炔基-咪唑-1-基]-1-乙基-1H-吡啶-2-酮,或
4-[2,5-二甲基-4-间甲苯基乙炔基-咪唑-1-基]-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-吡啶-2-酮。
10.根据权利要求5所述的式IB的化合物,其中X是-N=并且Y是-CH=并且R1是卤素。
11.一种化合物,所述化合物为
5-[4-(3-氯-苯基乙炔基)-2-甲基-咪唑-1-基]-2-甲基-2H-哒嗪-3-酮
5-[4-(3-氯-苯基乙炔基)-2,5-二甲基-咪唑-1-基]-2-甲基-2H-哒嗪-3-酮
5-[4-(3-氯-苯基乙炔基)-2-甲基-咪唑-1-基]-2-乙基-2H-哒嗪-3-酮,或
5-[4-(3-氯-苯基乙炔基)-2-甲基-咪唑-1-基]-2-(2-甲氧基-乙基-2H-哒嗪-3-酮。
12.根据权利要求5所述的式IB的化合物,其中X是-N=并且Y是-CH=并且R1是C1-6-烷基。
13.一种化合物,所述化合物为
2-甲基-5-(2-甲基-4-间甲苯基乙炔基-咪唑-1-基)-2H-哒嗪-3-酮
5-(2,5-二甲基-4-间甲苯基乙炔基-咪唑-1-基)-2-甲基-2H-哒嗪-3-酮
2-乙基-5-(2-甲基-4-间甲苯基乙炔基-咪唑-1-基)-2H-哒嗪-3-酮,或
2-(2-甲氧基-乙基)-5-(2-甲基-4-间甲苯基乙炔基-咪唑-1-基)-2H-哒嗪-3-酮。
14.根据权利要求5所述的式IB的化合物,其中X是-CH=并且Y是-N=并且R1是C1-6-烷基。
15.一种化合物,所述化合物是
6-(2,5-二甲基-4-间甲苯基乙炔基-咪唑-1-基)-3-甲基-3H-嘧啶-4-酮。
16.一种由根据权利要求1所述的式I包括的式IC的化合物
其中
R1表示卤素,C1-6-烷基或C1-6-烷氧基;
R2表示C1-6-烷基,C1-6-羟烷基或C1-6-烷氧基-C1-6-烷基;
R3表示氢,C1-6-烷基,C1-6-羟烷基或C1-6-烷氧基-C1-6-烷基;
Z为-CH=或-N=;
R6为C1-6-烷基、C1-6-羟烷基、C1-6-烷氧基-C1-6-烷基、
-(CH2)m-(CO)O-C1-6-烷基、-(CH2)m-S(O)2-C1-6-烷基、
-(CH2)m-C(O)-NR'R"并且
其中m=0-3并且R′和R″独立地为氢或C1-6-烷基;
或其药用盐。
17.根据权利要求16所述的式IC的化合物,其中Z是-CH=并且R1是卤素。
18.一种化合物,所述化合物为
6-[4-(2-氯-吡啶-4-基乙炔基)-2-甲基-咪唑-1-基]-比啶-2-醇。
19.一种由根据权利要求1所述的式I包括的式ID的化合物
其中
R1表示卤素、C1-6-烷基或C1-6-烷氧基;
R2表示C1-6-烷基、C1-6-羟烷基或C1-6-烷氧基-C1-6-烷基;
R3表示氢、C1-6-烷基、C1-6-羟烷基或C1-6-烷氧基-C1-6-烷基;
Z为-CH=或-N=;
R6为C1-6-烷基、C1-6-羟烷基、C1-6-烷氧基-C1-6-烷基、
-(CH2)m-(CO)O-C1-6-烷基、-(CH2)m-S(O)2-C1-6-烷基、
-(CH2)m-C(O)-NR'R"并且
其中m=0-3并且R′和R″独立地为氢或C1-6-烷基;
或其药用盐。
20.根据权利要求19所述的式ID的化合物,其中,其中Z是-CH=并且R1是卤素。
21.一种化合物,所述化合物为
6-[4-(3-氯-苯基乙炔基)-2-甲基-咪唑-1-基]-比啶-2-醇,或
6-[4-(3-氯-苯基乙炔基)-2-甲基-咪唑-1-基]-1-甲基-1H-吡啶-2-酮。
22.一种用于制备如权利要求1所述的式I的化合物的方法,所述方法包括
(a)使式IV的化合物
其中R1、R2、R3和Q具有如权利要求1中所定义的含义,
与下式的被保护的化合物反应,
其中A是卤素、三氟甲磺酰氧基(O8O2CF3)、三甲基甲锡烷基、三丁基甲锡烷基或-B(ORa)2,并且其中Ra可以或者是氢、C1-6-烷基或者两个Ra基团可以连接在一起以形成5-6元环,G是氢或合适的O保护基,所述O保护基选自三甲基甲硅烷基氧基甲基(SEM)、甲氧基甲基(MOM)或烯丙基,Hal是可以通过已知程序转化为GO-基团的氯或氟,G是氢或合适的N保护基,所述N保护基选自叔丁氧基羰基(Boc)、2,5-二甲基吡咯、苄基、苯甲酰基、乙酰基或苯二甲酰亚氨基,并且X、Y、Z、R5和R6具有如权利要求1中所定义的含义;以及将所获得的化合物脱保护,或
(b)使式VII的化合物
其中R2、R3和R4具有如权利要求1中所定义的含义,并且G3是氢或三烷基甲硅烷基,
与式VIII的化合物反应,
其中R1和Q具有如权利要求1中所定义的含义,并且A具有如方法变体
a)中所定义的含义,或者
(c)使式IX的化合物
其中R2、R3和R4具有如权利要求1中所定义的含义,并且Hal是卤素,所述卤素选自溴或碘,
与式X的化合物反应,
其中R1和Q具有如权利要求1中所定义的含义并且G3是氢或三烷基甲硅烷基,
并且如果需要,将所获得的化合物转化为药用酸加成盐。
23.根据权利要求22所述的方法,其中(a)中所述的5-6元环为二氧戊环或二烷环。
24.一种药物,所述药物含有一种或多种如权利要求1至21中的任一项所要求的化合物以及药用赋形剂,用于治疗和预防mGluR5受体介导的病症。
25.根据权利要求24所述的药物,所述药物用于急性和/或慢性神经性病症的治疗和预防,所述急性和/或慢性神经性病症选自阿尔茨海默病、帕金森病、左旋多巴诱导的运动障碍、亨廷顿舞蹈病、肌萎缩侧索硬化和多发性硬化、精神分裂症、焦虑症、抑郁症、疼痛、药物依赖、脆性X染色体综合征、孤独症、成瘾、胃食管酸反流病(GERD)、癌症和膀胱过度活动症。
26.根据权利要求25所述的药物,其中所述成瘾为药成瘾、鸦片成瘾、尼古丁成瘾或酒精成瘾。
27.权利要求1至21中的任一项所述的化合物或其药用盐用于制备药物的用途,所述药物用于治疗和预防阿尔茨海默病、帕金森病、左旋多巴诱导的运动障碍、亨廷顿舞蹈病、肌萎缩侧索硬化和多发性硬化、精神分裂症、焦虑症、抑郁症、疼痛、药物依赖、脆性X染色体综合征、孤独症、成瘾、胃食管酸反流病(GERD)、癌症和膀胱过度活动症。
28.根据权利要求27所述的用于制备药物的用途,所述药物用于治疗和预防脆性X染色体综合征、抑郁症、帕金森病和左旋多巴诱导的运动障碍。
29.根据权利要求27所述的用于制备药物的用途,其中所述成瘾为药成瘾、鸦片成瘾、尼古丁成瘾或酒精成瘾。
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Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UA113223C2 (xx) * 2012-08-13 2016-12-26 Арилетинілпіримідини
US20170173008A1 (en) * 2014-03-19 2017-06-22 President And Fellows Of Harvard College Antimicrobial agents and screening methods

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1759111A (zh) * 2003-03-10 2006-04-12 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 咪唑-4-基-乙炔基-吡啶衍生物
CN1960984A (zh) * 2004-06-01 2007-05-09 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 作为mglu5受体拮抗剂的吡啶-4-基-乙炔基-咪唑和吡唑

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5965583A (en) * 1997-04-24 1999-10-12 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Substituted imidazoles useful in the treatment of inflammatory disease
WO2002046166A1 (en) 2000-12-04 2002-06-13 F. Hoffmann-La Roche Ag Phenylethenyl or phenylethinyl derivatives as glutamate receptor antagonists
GB0128996D0 (en) 2001-12-04 2002-01-23 Novartis Ag Organic compounds
UA80888C2 (en) * 2003-06-05 2007-11-12 Hoffmann La Roche Imidazole derivatives as glutmate receptor antagonists
ES2358512T3 (es) * 2003-06-12 2011-05-11 F. Hoffmann-La Roche Ag Derivados de imidazol, sustituidos por heteroarilo como antagonistas del receptor de glutamato.
US7452909B2 (en) * 2003-09-04 2008-11-18 Hoffman-La Roche Inc. Imidazole derivatives
NZ551253A (en) * 2004-06-01 2010-07-30 Hoffmann La Roche Pyridin-4-yl-ethynyl-imidazoles and pyrazoles as MGLU5 receptor antagonists
PT2083811T (pt) 2006-11-22 2017-01-23 Clinical Res Ass Llc Métodos de tratamento da síndrome de down, síndrome do x frágil e autismo

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1759111A (zh) * 2003-03-10 2006-04-12 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 咪唑-4-基-乙炔基-吡啶衍生物
CN1960984A (zh) * 2004-06-01 2007-05-09 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 作为mglu5受体拮抗剂的吡啶-4-基-乙炔基-咪唑和吡唑

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