JP2012532913A - mGluR5アンタゴニストとしてのイミダゾール誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
{式中、
R1は、ハロゲン、低級アルキル又は低級アルコキシを表わし;
R2は、低級アルキル、低級ヒドロキシアルキル又は低級アルコキシアルキルを表わし;
R3は、水素、低級アルキル、低級ヒドロキシアルキル又はアルコキシアルキルを表わし;
Qは、−N=又は−CH=のいずれかを表わし;
R4は、式(IIa)又は式(IIb):
[式中、
X、Y及びZは、独立に、−CH=又は−N=であり、X又はYの一方のみが、窒素原子であり得;
R5及びR6は、独立に、水素、低級アルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシアルキル、−(CH2)m−(CO)O−低級アルキル、−(CH2)m−S(O)2−低級アルキル、−(CH2)m−C(O)−NR’R”であり、そしてここで、
m=0〜3、ならびに
R’及びR”は、独立に、水素又は低級アルキルである]で示される基である}で示されるイミダゾール誘導体、及びその薬学的に許容しうる塩に関する。
mGluR1及びmGluR5は、グループIに属し、
mGluR2及びmGluR3は、グループIIに属し、そして
mGluR4、mGluR6、mGluR7及びmGluR8は、グループIIIに属する。
[式中、
R1は、ハロゲン、低級アルキル又は低級アルコキシを表わし;
R2は、低級アルキル、低級ヒドロキシアルキル又は低級アルコキシアルキルを表わし;
R3は、水素、低級アルキル、低級ヒドロキシアルキル又はアルコキシアルキルを表わし;
X、Y及びZは、独立に、−CH=又は−N=であり、X又はYの一方のみが、窒素原子であり得;
R5及びR6は、独立に、水素、低級アルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシアルキル、−(CH2)m−(CO)O−低級アルキル、−(CH2)m−S(O)2−低級アルキル、−(CH2)m−C(O)−NR’R”であり、そしてここで、
m=0〜3、ならびに
R’及びR”は、独立に、水素又は低級アルキルである]で示される下位構造、ならびにその薬学的に許容しうる塩を含む。
4−[4−(2−クロロ−ピリジン−4−イルエチニル)−2−メチル−イミダゾール−1−イル]−1H−ピリジン−2−オン
4−[4−(2−クロロ−ピリジン−4−イルエチニル)−2−メチル−イミダゾール−1−イル]−1−メチル−1H−ピリジン−2−オン、又は
4−[4−(2−クロロ−ピリジン−4−イルエチニル)−2,5−ジメチル−イミダゾール−1−イル]−1−メチル−1H−ピリジン−2−オンである。
4−[4−(3−クロロ−フェニルエチニル)−2−メチル−イミダゾール−1−イル]−1H−ピリジン−2−オン
4−[4−(3−クロロ−フェニルエチニル)−2−メチル−イミダゾール−1−イル]−1−メチル−1H−ピリジン−2−オン
4−[4−(3−クロロ−フェニルエチニル)−2−メチル−イミダゾール−1−イル]−1−エチル−1H−ピリジン−2−オン
4−[4−(3−クロロ−フェニルエチニル)−2−メチル−イミダゾール−1−イル]−1−(2−メトキシ−エチル)−1H−ピリジン−2−オン
4−[4−(3−クロロ−フェニルエチニル)−2,5−ジメチル−イミダゾール−1−イル]−1H−ピリジン−2−オン
4−[4−(3−クロロ−フェニルエチニル)−2,5−ジメチル−イミダゾール−1−イル]−1−メチル−1H−ピリジン−2−オン
4−[4−(3−クロロ−フェニルエチニル)−2,5−ジメチル−イミダゾール−1−イル]−1−エチル−1H−ピリジン−2−オン
4−[4−(3−クロロ−フェニルエチニル)−2,5−ジメチル−イミダゾール−1−イル]−1−(2−メトキシ−エチル)−1H−ピリジン−2−オン、又は
4−[4−(3−フルオロ−フェニルエチニル)−2,5−ジメチル−イミダゾール−1−イル]−1−メチル−1H−ピリジン−2−オンである。
4−(2−メチル−4−m−トリルエチニル−イミダゾール−1−イル)−1H−ピリジン−2−オン
1−メチル−4−(2−メチル−4−m−トリルエチニル−イミダゾール−1−イル)−1H−ピリジン−2−オン
1−エチル−4−(2−メチル−4−m−トリルエチニル−イミダゾール−1−イル)−1H−ピリジン−2−オン
1−(2−メトキシ−エチル)−4−(2−メチル−4−m−トリルエチニル−イミダゾール−1−イル)−1H−ピリジン−2−オン
[4−(2−メチル−4−m−トリルエチニル−イミダゾール−1−イル)−2−オキソ−2H−ピリジン−1−イル]−酢酸エチルエステル
4−[2,5−ジメチル−4−m−トリルエチニル−イミダゾール−1−イル]−1−メチル−1H−ピリジン−2−オン
4−[2,5−ジメチル−4−m−トリルエチニル−イミダゾール−1−イル]−1−エチル−1H−ピリジン−2−オン、又は
4−[2,5−ジメチル−4−m−トリルエチニル−イミダゾール−1−イル]−1−(2−メトキシ−エチル)−1H−ピリジン−2−オンである。
5−[4−(3−クロロ−フェニルエチニル)−2−メチル−イミダゾール−1−イル]−2−メチル−2H−ピリダジン−3−オン
5−[4−(3−クロロ−フェニルエチニル)−2,5−ジメチル−イミダゾール−1−イル]−2−メチル−2H−ピリダジン−3−オン
5−[4−(3−クロロ−フェニルエチニル)−2−メチル−イミダゾール−1−イル]−2−エチル−2H−ピリダジン−3−オン、又は
5−[4−(3−クロロ−フェニルエチニル)−2−メチル−イミダゾール−1−イル]−2−(2−メトキシ−エチル−2H−ピリダジン−3−オンである。
2−メチル−5−(2−メチル−4−m−トリルエチニル−イミダゾール−1−イル)−2H−ピリダジン−3−オン
5−(2,5−ジメチル−4−m−トリルエチニル−イミダゾール−1−イル)−2−メチル−2H−ピリダジン−3−オン
2−エチル−5−(2−メチル−4−m−トリルエチニル−イミダゾール−1−イル)−2H−ピリダジン−3−オン、又は
2−(2−メトキシ−エチル)−5−(2−メチル−4−m−トリルエチニル−イミダゾール−1−イル)−2H−ピリダジン−3−オンである。
6−(2,5−ジメチル−4−m−トリルエチニル−イミダゾール−1−イル)−3−メチル−3H−ピリミジン−4−オンである。
6−[4−(2−クロロ−ピリジン−4−イルエチニル)−2−メチル−イミダゾール−1−イル]−ピリジン−2−オールである。
6−[4−(3−クロロ−フェニルエチニル)−2−メチル−イミダゾール−1−イル]−ピリジン−2−オール、又は
6−[4−(3−クロロ−フェニルエチニル)−2−メチル−イミダゾール−1−イル]−1−メチル−1H−ピリジン−2−オンである。
(a) 式(IV):
[式中、R1、R2、R3及びQは、先に定義されたとおりの意味を有する]で示される化合物を、下記式:
[式中、Aは、ハロゲン又はトリフルロメタンスルホニルオキシ(OSO2CF3)、トリメチルスタンニル、トリブチルスタンニル、又は−B(ORa)2であり、ここで、Raは、水素、低級アルキルであり得るか、又は、両方のRa基は、結合して一緒に5〜6員(ジオキソラン又はジオキサン)環を形成し得るかのいずれかであり;Gは、水素、又はトリメチルシリルオキシメチル(SEM)もしくはメトキシメチル(MOM)もしくはアリルなどのような適切なO−保護基であり;Halは、好ましくは、塩素又はフッ素であり、これらは公知の手順(例えば、加水分解、アルコール分解など)によりGO−基へ変換され得;Gは、水素、又はtert−ブチルオキシカルボニル(Boc)、ピロール環(例えば2,5−ジメチルピロール)、ベンジル、ベンゾイル、アセチル、フタルイミドのような適切なN−保護基である]で示される保護化合物と反応させること、そして得られた化合物を脱保護すること、或いは、
(b) 式(VII):
[式中、R2、R3及びR4は、先に定義されたとおりの意味を有し、そしてG3は、水素又はトリアルキルシリル−である]で示される化合物を、式(VIII):
[式中、R1、A及びQは、先に定義されたとおりの意味を有する]で示される化合物と反応させること、或いは、
(c) 式(IX):
[式中、R2、R3及びR4は、先に定義されたとおりの意味を有し、そしてHalは、ハロゲン、好ましくは、臭素又はヨウ素である]で示される化合物を、式(X):
[式中、R1、G3及びQは、先に定義されたとおりの意味を有する]で示される化合物と反応させること、
そして所望であれば、得られた化合物を薬学的に許容しうる酸付加塩に変換することを含む、方法により調製することができる。
[式中、R2、R3及びR4は、先に定義されたとおりの意味を有し、そしてHalは、ハロゲンである]で示される化合物は、下記の手順により合成することができる:
i) (V)又は(VI)で示される化合物を、式(X)で示される化合物と反応させることにより、式(XI)で示される化合物を生成し;
次に(XI)で示される化合物を、ハロゲン化により、式(XII)で示される化合物に変換し、これを式(IX)で示される化合物に選択的に変換することができる;
ii) 別の手順を使用して、式(V)で示される化合物を、式(XIV)[式中、Aは、ハロゲン、好ましくはフッ素又は塩素である]で示される化合物と反応させることにより、式(IX)で示される化合物に直接変換することができる;
iii) 最後に、式(I)[式中、R5、R6又はR7は、水素ではない]の化合物を得るために、アルキル化剤(アルキルハライド、アルキルトリフラート、ジアルキル硫酸など)を用いて、上記の中間体[ここで、R5、R6又はR7は、水素である]のいずれかのアルキル化により、また式(I)の化合物を得ることができる。
Ki=IC50/1+L/Kd
[式中、IC50値は、競合放射性リガンド([3H]MPEP)の50%阻害を引き起こす試験化合物の濃度である。[L]は、結合実験で使用した放射性リガンドの濃度であり、そして放射性リガンドのKd値は、調製した膜の各バッチについて経験的に決定される]。
DMF 5ml中の4−(3−クロロ−フェニルエチニル)−2−メチル−1H−イミダゾール400mg(1.85mmol)及び2−クロロ−4−フルオロピリジン1.12ml(1.46g、11.1mmol)の溶液に、炭酸セシウム1.2g(3.69mmol)を加えた。混合物を100℃に4時間加熱し、放冷し、減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル20mlに取り、有機相を水20mlで2回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。チャコールでの処理の後、溶液を濾過し、濃縮して、標記化合物531mg(1.62mmol、88%)をオフホワイトの結晶質固体として得た。MS:m/e=328.1、330.1(M+H+)。
DMF 7ml中の5−ヨード−2−メチル−1H−イミダゾール(CAS:[73746-45-9])500mg(2.40mmol)の溶液に、アルゴン雰囲気下、二塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム118mg(0.17mmol)及びトリエチルアミン0.67ml(4.81mmol)を加えた。混合物を室温で10分間撹拌した。次に3−クロロ−1−エチニル−ベンゼン0.52ml(575mg、4.09mmol)及びヨウ化銅(I)13.7mg(0.072mmol)を加え、混合物を60℃で1.5時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、塩化メチレンの最小容量に溶解し、シリカゲル20gのクロマトグラフィー(勾配 ヘプタン/EtOAc 85:15→EtOAc)により精製して、標記化合物430mg(83%)を橙色の結晶質固体として得た。MS:m/e=217.2、219.2(M+H+)。
4−[4−(3−クロロ−フェニルエチニル)−2−メチル−イミダゾール−1−イル]−1−メチル−1H−ピリジン−2−オン:
DME 6ml中の4−[4−(3−クロロ−フェニルエチニル)−2−メチル−イミダゾール−1−イル]−1H−ピリジン−2−オン85mg(0.274mmol)の溶液に、炭酸カリウム76mg(0.55mmol)及びヨウ化メチル0.034ml(0.55mol)を加えた。懸濁液を室温で30時間撹拌した。混合物を酢酸エチル20mlで希釈し、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した後、標記化合物53mg(0.163mmol、60%)を結晶質の黄色の固体として得た。MS:m/e=324.2、326.2(M+H+)。
4−[4−(3−クロロ−フェニルエチニル)−2−メチル−イミダゾール−1−イル]−1−エチル−1H−ピリジン−2−オン:
標記化合物(橙色のガム状物、MS:m/e=338.3、340.2(M+H+))を、実施例2の一般的方法に従って、DMEの代わりにアセトン中の4−[4−(3−クロロ−フェニルエチニル)−2−メチル−イミダゾール−1−イル]−1H−ピリジン−2−オン及びヨウ化エチルから調製した。
4−[4−(3−クロロ−フェニルエチニル)−2−メチル−イミダゾール−1−イル]−1−(2−ヒドロキシ−エチル)−1H−ピリジン−2−オン:
標記化合物(橙色のガム状物、MS:m/e=354.2、356.2(M+H+))を、実施例3の一般的方法に従って、4−[4−(3−クロロ−フェニルエチニル)−2−メチル−イミダゾール−1−イル]−1H−ピリジン−2−オン及び2−ヨードエタノールから調製した。
4−[4−(3−クロロ−フェニルエチニル)−2−メチル−イミダゾール−1−イル]−1−(2−メトキシ−エチル)−1H−ピリジン−2−オン:
標記化合物(明褐色の固体、MS:m/e=368.1、370.0(M+H+))を、実施例3の一般的方法に従って、4−[4−(3−クロロ−フェニルエチニル)−2−メチル−イミダゾール−1−イル]−1H−ピリジン−2−オン及び2−ブロモエチル−メチルエーテルから調製した。
標記化合物(白色の結晶質固体、MS:m/e=329.2、331.1(M+H+))を、実施例1bの一般的方法に従って、2−クロロ−4−(2−メチル−1H−イミダゾール−4−イルエチニル)−ピリジン(CAS: [802905-83-5])及び2−クロロ−4−フルオロピリジンから調製した。
4−[4−(2−クロロ−ピリジン−4−イルエチニル)−2−メチル−イミダゾール−1−イル]−1−メチル−1H−ピリジン−2−オン:
標記化合物(白色の結晶質固体、MS:m/e=325.2、327.1(M+H+))を、実施例2の一般的方法に従って、4−[4−(2−クロロ−ピリジン−4−イルエチニル)−2−メチル−イミダゾール−1−イル]−1H−ピリジン−2−オン及びヨウ化メチルから調製した。
標記化合物(明褐色の固体、MS:m/e=308.2、310.1(M+H+))を、実施例1bの一般的方法に従って、2−メチル−4−m−トリルエチニル−1H−イミダゾール及び2−クロロ−4−フルオロピリジンから調製した。
標記化合物(橙色の固体、MS:m/e=197.2(M+H+))を、実施例1cの一般的方法に従って、5−ヨード−2−メチル−1H−イミダゾール及び1−エチニル−3−メチル−ベンゼンから調製した。
1−メチル−4−(2−メチル−4−m−トリルエチニル−イミダゾール−1−イル)−1H−ピリジン−2−オン:
標記化合物(明褐色の固体、MS:m/e=304.2(M+H+))を、実施例3の一般的方法に従って、4−(2−メチル−4−m−トリルエチニル−イミダゾール−1−イル)−1H−ピリジン−2−オン及びヨウ化メチルから調製した。
1−エチル−4−(2−メチル−4−m−トリルエチニル−イミダゾール−1−イル)−1H−ピリジン−2−オン:
標記化合物(明褐色の固体、MS:m/e=318.2(M+H+))を、実施例3の一般的方法に従って、4−(2−メチル−4−m−トリルエチニル−イミダゾール−1−イル)−1H−ピリジン−2−オン及びヨウ化エチルから調製した。
1−(2−ヒドロキシ−エチル)−4−(2−メチル−4−m−トリルエチニル−イミダゾール−1−イル)−1H−ピリジン−2−オン:
標記化合物(明黄色の固体、MS:m/e=334.2(M+H+))を、実施例3の一般的方法に従って、4−(2−メチル−4−m−トリルエチニル−イミダゾール−1−イル)−1H−ピリジン−2−オン及び2−ヨードエタノールから調製した。
1−(2−メトキシ−エチル)−4−(2−メチル−4−m−トリルエチニル−イミダゾール−1−イル)−1H−ピリジン−2−オン:
標記化合物(無色の樹脂、MS:m/e=348.3(M+H+))を、実施例3の一般的方法に従って、4−(2−メチル−4−m−トリルエチニル−イミダゾール−1−イル)−1H−ピリジン−2−オン及び2−ブロモエチル−メチルエーテルから調製した。
[4−(2−メチル−4−m−トリルエチニル−イミダゾール−1−イル)−2−オキソ−2H−ピリジン−1−イル]−酢酸エチルエステル:
標記化合物(褐色の固体、MS:m/e=376.3(M+H+))を、実施例3の一般的方法に従って、4−(2−メチル−4−m−トリルエチニル−イミダゾール−1−イル)−1H−ピリジン−2−オン及びブロモ酢酸エチルから調製した。
標記化合物(オフホワイトの結晶質固体、MS:m/e=312.1、314.1(M+H+))を、実施例1bの一般的方法に従って、4−(3−クロロ−フェニルエチニル)−2−メチル−1H−イミダゾール及び2,6−ジフルオロピリジンから調製した。
6−[4−(3−クロロ−フェニルエチニル)−2−メチル−イミダゾール−1−イル]−1−メチル−1H−ピリジン−2−オン:
標記化合物(オフホワイトの結晶質固体、MS:m/e=324.2、326.1(M+H+))は、実施例3の一般的方法に従って、6−[4−(3−クロロ−フェニルエチニル)−2−メチル−イミダゾール−1−イル]−ピリジン−2−オール及びヨウ化メチルから調製し、O−アルキル化生成物と共に生成したものから、フラッシュクロマトグラフィー(勾配: EtOAc→EtOAc/MeOH 95:5)によって標記化合物を分離した。
標記化合物(白色の結晶質固体、MS:m/e=351.2、353.2(M+H+))を、実施例1bの一般的方法に従って、4−(3−クロロ−フェニルエチニル)−2−メチル−1H−イミダゾール及び2−アリルオキシ−6−クロロ−ピラジン(CAS: [107466-49-9])から調製した。
標記化合物(オフホワイトの結晶質固体、MS:m/e=313.2、315.1(M+H+))を、実施例1bの一般的方法に従って、2−クロロ−4−(2−メチル−1H−イミダゾール−4−イルエチニル)−ピリジン及び2,6−ジフルオロピリジンから調製した。
6−[4−(2−クロロ−ピリジン−4−イルエチニル)−2−メチル−イミダゾール−1−イル]−1−メチル−1H−ピリジン−2−オン:
標記化合物(黄色の結晶質固体、MS:m/e=325.2、327.1(M+H+))は、実施例2の一般的方法に従って、6−[4−(2−クロロ−ピリジン−4−イルエチニル)−2−メチル−イミダゾール−1−イル]−ピリジン−2−オール及びヨウ化メチルから調製し、O−アルキル化生成物と共に生成したものから、フラッシュクロマトグラフィー(勾配: EtOAc→EtOAc/MeOH 95:5)によって標記化合物を分離した。
標記化合物(明黄色の粘性油状物、MS:m/e=352.2、354.2(M+H+))を、実施例1bの一般的方法に従って、2−クロロ−4−(2−メチル−1H−イミダゾール−4−イルエチニル)−ピリジン(CAS: [802905-83-5])及び2−アリルオキシ−6−クロロ−ピラジン(CAS: [107466-49-9])から調製した。
6−[4−(2−クロロ−ピリジン−4−イルエチニル)−2−メチル−イミダゾール−1−イル]−1−メチル−1H−ピラジン−2−オン:
標記化合物(黄色の結晶質固体、MS:m/e=326.1、328.2(M+H+))は、実施例3の一般的方法に従って、6−[4−(2−クロロ−ピリジン−4−イルエチニル)−2−メチル−イミダゾール−1−イル]−1H−ピラジン−2−オン及びヨウ化メチルから調製し、O−アルキル化生成物と共に生成したものから、フラッシュクロマトグラフィー(勾配: EtOAc→EtOAc/MeOH 95:5)によって標記化合物を分離した。
乾燥THF 17ml中の5−(4,5−ジヨード−2−メチル−イミダゾール−1−イル)−2−メチル−2H−ピリダジン−3−オン240mg(0.543mmol)の溶液を、−78℃に冷却し、ヘキサン中のn−ブチルリチウム1.6M 溶液0.41ml(0.65mmol)を加えた。混合物を5分間撹拌し,メタノール0.5mlの添加によりクエンチし、−78℃で更に10分間撹拌した。次に飽和塩化アンモニウム溶液2mlを加え、混合物を室温に温まるにまかせた。酢酸エチル/水での標準処理の後、粗物質を、溶離剤として酢酸エチル/ヘプタンの90:10の混合物を使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物53mg(0.168mmol、31%)を明黄色の固体として得た。MS:m/e=316.9(M+H+)。
DMF 15ml中の2−メチル−5−(2−メチル−イミダゾール−1−イル)−2H−ピリダジン−3−オン400mg(2.10mmol)の溶液に、N−ヨードスクシンイミド2.37g(10.5mmol)を少しずつ加えた。混合物を75℃で24時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた後、残留物を酢酸エチル100mlに取った。酢酸エチル/重炭酸ナトリウム/重亜硫酸ナトリウム/ブラインでの標準処理の後、硫酸マグネシウムで乾燥させ、粗物質を酢酸エチル/ヘプタンからの結晶化により精製して、標記化合物702mg(1.588mmol、76%)を結晶質の明黄色の固体として得た。MS:m/e=443.0(M+H+)。
エタノール60ml中の4−クロロ−2−メチル−5−(2−メチル−イミダゾール−1−イル)−2H−ピリダジン−3−オン3.30g(14.7mmol)の溶液に、トリエチルアミン2.44ml(1.78g、17.6mmol)及び10%Pd/C 0.312gを50℃で加えた。懸濁液を水素雰囲気下、50℃で15時間撹拌した。触媒を濾別し、エタノール10mlで2回洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、塩化メチレン50mlに取った。有機相を水で4回洗浄し、乾燥させ、濃縮して、標記化合物(2.30g、12.09mmol、82%)を白色の結晶質固体として得た。MS:m/e=191.2(M+H+)。
ジオキサン50ml中の4,5−ジクロロ−2−メチル−2H−ピリダジン−3−オン(CAS:[933-76-6])10.0g(54.2mmol)及び2−メチルイミダゾール8.90g(108.4mmol)の溶液を、100℃で16時間撹拌した。溶液を減圧下で濃縮し、残留物を、溶離剤として塩化メチレンとメタノールの95:5の混合物を使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物3.33g(14.82mmol、27%)を白色の結晶質固体として得た。MS:m/e=225.1、227.1(M+H+)。
乾燥DMF 3.5ml中の5−クロロ−2−メチル−2H−ピリダジン−3−オン(CAS:[14628-34-3])160mg(1.11mmol)、4−ヨード−2−メチル−1H−イミダゾール(CAS:[73746-45-9])230mg(1.11mmol)の溶液に、炭酸セシウム721mg(2.21mmol)を加えた。懸濁液を45℃で30分間、次に65℃で3時間撹拌し、放冷した。結晶化生成物を濾別し、酢酸エチルで洗浄し、減圧下で乾燥させて、標記化合物250mg(0.791mmol、71%)を結晶質の明黄色の固体として得た。MS:m/e=316.9(M+H+)。
5−メトキシ−2−メチル−2H−ピリダジン−3−オン1.50g(10.70mmol)とオキシ塩化リン7.8ml(13.1g、85.6mmol)の混合物を、110℃で2時間加熱した。室温に放冷した後、混合物を激しく撹拌しながら氷/水100mlに注いだ。飽和炭酸ナトリウム溶液の添加により中和した後、化合物を塩化メチレン/水で処理し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗物質を、溶離剤として酢酸エチルとヘプタンの80:20の混合物を使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物904mg(6.25mmol、58%)を結晶質の白色の固体として得た。MS:141.2(M+H+)。
エタノール60ml中の4−クロロ−5−メトキシ−2−メチル−2H−ピリダジン−3−オン3.90g(22.34mmol)及びトリエチルアミン3.74ml(2.71g、26.8mmol)の溶液を、大気圧で、10%パラジウム担持炭950mg(0.894mmol)を用いて55℃で20時間水素化した。懸濁液を熱いまま濾過し、触媒をエタノール10mlで3回洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物を塩化メチレン70mlに取り、これを水20mlで4回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、標記化合物2.79g(19.9mmol、89%)を結晶質の白色の固体として得た。MS:141.2(M+H+)。
ナトリウム金属(613mg、26.7at-g)を、メタノール35mlに溶解した。この溶液に、4,5−ジクロロ−2−メチル−2H−ピリダジン−3−オン4.15g(23.18mmol)を4回にわけて5分間かけて加えた。懸濁液を室温で4時間撹拌した後、溶液を飽和塩化アンモニウム溶液1mlの添加により中和し、減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル100mlに取り、水で2回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、標記化合物3.94g(22.6mmol、97%)を、結晶質の白色の固体として得た。MS:175.2、177.0(M+H+)。
標記化合物(白色の結晶質固体、MS:m/e=MS:312.0、314.0(M+H+))を、実施例16aの一般的方法に従って、4−アリルオキシ−6−[4−(2−クロロ−ピリジン−4−イルエチニル)−2−メチル−イミダゾール−1−イル]−ピリミジンの脱保護により調製した。
標記化合物(白色の結晶質固体、MS:m/e=MS:312.0、314.0(M+H+))を、実施例1bの一般的方法に従って、2−クロロ−4−(2−メチル−1H−イミダゾール−4−イルエチニル)−ピリジン(CAS: [802905-83-5])と4−アリルオキシ−6−クロロ−ピリミジンの反応により調製した。
ジオキサン40ml中の4,6−ジクロロピリミジン7.5g(50.3mmol)及びアリルアルコール3.61ml(3.07g、52.9mmol)の溶液に、炭酸セシウム19.6g(60.4mmol)を加えた。懸濁液を85℃で14時間撹拌し、次に室温に放冷した。溶液を濾過し、塩を酢酸エチルで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、溶離剤として酢酸エチルを使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物4.42g(25.9mmol、51%)を無色の油状物として得た。
標記化合物(白色の結晶質固体、MS:m/e=315.9(M+H+))を、実施例1aの一般的方法に従って、tert−ブタノール中の2−クロロ−4−(4−ヨード−2,5−ジメチル−イミダゾール−1−イル)−ピリジン及びKOHから調製した。
標記化合物(白色の結晶質固体、MS:m/e=329.2、331.1(M+H+))を、実施例1bの一般的方法に従って、4−ヨード−2,5−ジメチル−1H−イミダゾール(CAS: [631897-38-6])及び2−クロロ−4−フルオロピリジンから調製した。
4−[4−(3−クロロ−フェニルエチニル)−2,5−ジメチル−イミダゾール−1−イル]−1−メチル−1H−ピリジン−2−オン:
標記化合物(白色の結晶質固体、MS:m/e=338.1、340.0(M+H+))を、実施例3の一般的方法に従って、4−[4−(3−クロロ−フェニルエチニル)−2,5−ジメチル−イミダゾール−1−イル]−1H−ピリジン−2−オン及びヨウ化メチルから調製した。
4−[4−(3−クロロ−フェニルエチニル)−2,5−ジメチル−イミダゾール−1−イル]−1−エチル−1H−ピリジン−2−オン:
標記化合物(白色の結晶質固体、MS:m/e=352.2、354.1(M+H+))を、実施例3の一般的方法に従って、4−[4−(3−クロロ−フェニルエチニル)−2,5−ジメチル−イミダゾール−1−イル]−1H−ピリジン−2−オン及びヨウ化エチルから調製した。
4−[4−(3−クロロ−フェニルエチニル)−2,5−ジメチル−イミダゾール−1−イル]−1−(2−ヒドロキシ−エチル)−1H−ピリジン−2−オン:
標記化合物(白色の結晶質固体、MS:m/e=368.1、370.1(M+H+))を、実施例3の一般的方法に従って、4−[4−(3−クロロ−フェニルエチニル)−2,5−ジメチル−イミダゾール−1−イル]−1H−ピリジン−2−オン及び2−ヨードエタノールから調製した。
4−[4−(3−クロロ−フェニルエチニル)−2,5−ジメチル−イミダゾール−1−イル]−1−(2−メトキシ−エチル)−1H−ピリジン−2−オン:
標記化合物(白色の結晶質固体、MS:m/e=382.3、384.1(M+H+))を、実施例3の一般的方法に従って、4−[4−(3−クロロ−フェニルエチニル)−2,5−ジメチル−イミダゾール−1−イル]−1H−ピリジン−2−オン及び2−ブロモエチル−メチルエーテルから調製した。
4−(2,5−ジメチル−4−m−トリルエチニル−イミダゾール−1−イル)−1H−ピリジン−2−オン:
標記化合物(明褐色の固体、MS:m/e=304.1(M+H+))を、実施例21aの一般的方法に従って、4−(4−ヨード−2,5−ジメチル−イミダゾール−1−イル)−1H−ピリジン−2−オン及び1−エチニル−3−メチル−ベンゼンから調製した。
4−[2,5−ジメチル−4−m−トリルエチニル−イミダゾール−1−イル]−1−メチル−1H−ピリジン−2−オン:
標記化合物(褐色の固体、MS:m/e=318.2(M+H+))を、実施例3の一般的方法に従って、4−[2,5−ジメチル−4−m−トリルエチニル−イミダゾール−1−イル]−1H−ピリジン−2−オン及びヨウ化メチルから調製した。
4−[2,5−ジメチル−4−m−トリルエチニル−イミダゾール−1−イル]−1−エチル−1H−ピリジン−2−オン:
標記化合物(明褐色の固体、MS:m/e=332.2(M+H+))を、実施例3の一般的方法に従って、4−[2,5−ジメチル−4−m−トリルエチニル−イミダゾール−1−イル]−1H−ピリジン−2−オン及びヨウ化エチルから調製した。
4−[2,5−ジメチル−4−m−トリルエチニル−イミダゾール−1−イル]−1−(2−ヒドロキシ−エチル)−1H−ピリジン−2−オン:
標記化合物(明褐色の固体、MS:m/e=348.2(M+H+))を、実施例3の一般的方法に従って、4−[2,5−ジメチル−4−m−トリルエチニル−イミダゾール−1−イル]−1H−ピリジン−2−オン及び2−ヨードエタノールから調製した。
4−[2,5−ジメチル−4−m−トリルエチニル−イミダゾール−1−イル]−1−(2−メトキシ−エチル)−1H−ピリジン−2−オン:
標記化合物(明褐色の固体、MS:m/e=362.3(M+H+))を、実施例3の一般的方法に従って、4−[2,5−ジメチル−4−m−トリルエチニル−イミダゾール−1−イル]−1H−ピリジン−2−オン及び2−ブロモエチル−メチルエーテルから調製した。
4−[4−(2−クロロ−ピリジン−4−イルエチニル)−2,5−ジメチル−イミダゾール−1−イル]−1H−ピリジン−2−オン:
DMF 4ml中の二塩化ビス(トリフェニル−ホスフィン)パラジウム47mg(0.067mmol)の溶液を、アルゴンで脱気した。次に4−(4−ヨード−2,5−ジメチル−イミダゾール−1−イル)−1H−ピリジン−2−オン300mg(0.952mmol)、トリフェニルホスフィン5mg(0.019mmol)、及びトリエチルアミン0.265ml(193mg、1.90mmol)を加え、混合物を室温で10分間撹拌した。次に2−クロロ−4−トリメチルシラニル−エチニル−ピリジン(CAS: [499193-57-6])399mg(1.904mmol)及びヨウ化銅(I)5.4mg(0.029mmol)を加え、黄色の溶液を更に10分間撹拌した。混合物を60℃に温め、1M フッ化テトラブチルアンモニウム溶液1.43ml(1.43mmol)を50分間かけて滴下した。暗褐色の混合物を50℃で48時間撹拌し、放冷し、減圧下で蒸発乾固した。残留物を酢酸エチル5mlに取り、シリカゲル3gを加え、懸濁液を蒸発乾固した。吸着された生成物を含有しているシリカゲルを、50gフラッシュクロマトグラフィーカラムに充填した。生成物を、ヘプタン:酢酸エチル 80:20→酢酸エチル:メタノール 90:10の勾配で溶離した。純粋な画分を濃縮して、標記化合物94mg(0.289mmol、30%)を褐色の固体として得た。MS:m/e=325.2、327.1(M+H+)。
標記化合物(白色の固体、MS:m/e=330.1(M+H+))を、実施例3の一般的方法に従って、4−(4−ヨード−2,5−ジメチル−イミダゾール−1−イル)−1H−ピリジン−2−オン及びヨウ化メチルから調製した。
4−[4−(2−クロロ−ピリジン−4−イルエチニル)−2,5−ジメチル−イミダゾール−1−イル]−1−エチル−1H−ピリジン−2−オン:
標記化合物(明褐色の固体、MS:m/e=353.3、355.2(M+H+))を、実施例3の一般的方法に従って、4−[4−(2−クロロ−ピリジン−4−イルエチニル)−2,5−ジメチル−イミダゾール−1−イル]−1H−ピリジン−2−オン及びヨウ化エチルから調製した。
4−[4−(2−クロロ−ピリジン−4−イルエチニル)−2,5−ジメチル−イミダゾール−1−イル]−1−(2−ヒドロキシ−エチル)−1H−ピリジン−2−オン:
標記化合物(橙色の固体、MS:m/e=369.0、371.2(M+H+))を、実施例3の一般的方法に従って、4−[4−(2−クロロ−ピリジン−4−イルエチニル)−2,5−ジメチル−イミダゾール−1−イル]−1H−ピリジン−2−オン及び2−ヨードエタノールから調製した。
4−[4−(2−クロロ−ピリジン−4−イルエチニル)−2,5−ジメチル−イミダゾール−1−イル]−1−(2−メトキシ−エチル)−1H−ピリジン−2−オン:
標記化合物(明褐色の固体、MS:m/e=382.3、384.1(M+H+))を、実施例3の一般的方法に従って、4−[4−(2−クロロ−ピリジン−4−イルエチニル)−2,5−ジメチル−イミダゾール−1−イル]−1H−ピリジン−2−オン及び2−ブロモエチル−メチルエーテルから調製した。
4−[4−(3−メトキシ−フェニルエチニル)−2,5−ジメチル−イミダゾール−1−イル]−1H−ピリジン−2−オン:
標記化合物(明褐色の固体、MS:m/e=320.1(M+H+))を、実施例1cの一般的方法に従って、4−(4−ヨード−2,5−ジメチル−イミダゾール−1−イル)−1−メチル−1H−ピリジン−2−オン及び1−エチニル−3−メトキシ−ベンゼンから調製した。
4−[4−(3−フルオロ−フェニルエチニル)−2,5−ジメチル−イミダゾール−1−イル]−1−メチル−1H−ピリジン−2−オン:
標記化合物(褐色のロウ状固体、MS:m/e=322.1(M+H+))を、実施例1cの一般的方法に従って、4−(4−ヨード−2,5−ジメチル−イミダゾール−1−イル)−1−メチル−1H−ピリジン−2−オン及び1−エチニル−3−フルオロ−ベンゼンから調製した。
標記化合物(明黄色の結晶質固体、MS:m/e=331.0(M+H+))を、実施例23bの一般的方法に従って、5−クロロ−2−メチル−2H−ピリダジン−3−オン及び4−ヨード−2,5−ジメチル−1H−イミダゾールから調製した。
5−(2,5−ジメチル−4−m−トリルエチニル−イミダゾール−1−イル)−2−メチル−2H−ピリダジン−3−オン:
標記化合物(明黄色の結晶質固体、MS:m/e=319.1(M+H+))を、実施例1cの一般的方法に従って、5−(4−ヨード−2,5−ジメチル−イミダゾール−1−イル)−2−メチル−2H−ピリダジン−3−オン及び1−エチニル−3−メチル−ベンゼンから調製した。
標記化合物(明黄色の結晶質固体、MS:m/e=331.0(M+H+))を、実施例3の一般的方法に従って、6−(4−ヨード−2,5−ジメチル−イミダゾール−1−イル)−3H−ピリミジン−4−オン及びヨウ化メチルから調製した。
標記化合物(明黄色の結晶質固体、MS:m/e=316.9(M+H+))を、実施例1aの一般的方法に従って、tert−ブタノール中の4−フルオロ−6−(4−ヨード−2,5−ジメチル−イミダゾール−1−イル)−ピリミジンの、50%KOHでの処理により調製した。
d) 4−フルオロ−6−(4−ヨード−2,5−ジメチル−イミダゾール−1−イル)−ピリミジン:
標記化合物(白色の結晶質固体、MS:m/e=340.2、342.1(M+H+))を、実施例1bの一般的方法に従って、4−ヨード−2,5−ジメチル−1H−イミダゾール及び4,6−ジフルオロピリミジンから調製した。
6−[4−(2−クロロ−ピリジン−4−イルエチニル)−2,5−ジメチル−イミダゾール−1−イル]−3−メチル−3H−ピリミジン−4−オン:
標記化合物(明褐色の結晶質固体、MS:m/e=340.2、342.1(M+H+))を、実施例35の一般的方法に従って、6−(4−ヨード−2,5−ジメチル−イミダゾール−1−イル)−3−メチル−3H−ピリミジン−4−オン及び2−クロロ−4−トリメチルシラニル−エチニル−ピリジンから調製した。
2−[4−(2−メチル−4−m−トリルエチニル−イミダゾール−1−イル)−2−オキソ−2H−ピリジン−1−イル]−アセトアミド:
メタノール中のアンモニア7M 溶液2mlに、[4−(2−メチル−4−m−トリルエチニル−イミダゾール−1−イル)−2−オキソ−2H−ピリジン−1−イル]−酢酸エチルエステル(実施例13)60mg(0.16mmol)を加えた。反応容器を密閉し、黄色の溶液を、室温で16時間撹拌した。次に溶液を蒸発乾固して、標記化合物45mgを明褐色の固体として得た。MS:m/e=347.1(M+H+)。
N−メチル−2−[4−(2−メチル−4−m−トリルエチニル−イミダゾール−1−イル)−2−オキソ−2H−ピリジン−1−イル]−アセトアミド:
エタノール中のメチルアミン8M 溶液2mlに、[4−(2−メチル−4−m−トリルエチニル−イミダゾール−1−イル)−2−オキソ−2H−ピリジン−1−イル]−酢酸エチルエステル(実施例13)67mg(0.18mmol)を加えた。反応容器を密閉し、黄色の溶液を室温で16時間撹拌した。次に溶液を蒸発乾固して、標記化合物63mgを明褐色の固体として得た。MS:m/e=361.2(M+H+)。
N,N−ジメチル−2−[4−(2−メチル−4−m−トリルエチニル−イミダゾール−1−イル)−2−オキソ−2H−ピリジン−1−イル]−アセトアミド:
エタノール中のジメチルアミン5.6M 溶液2mlに、[4−(2−メチル−4−m−トリルエチニル−イミダゾール−1−イル)−2−オキソ−2H−ピリジン−1−イル]−酢酸エチルエステル(実施例13)70mg(0.19mmol)を加えた。反応容器を密閉し、黄色の溶液を室温で2日間撹拌した。次に溶液を蒸発乾固し、残留物を少量の容量の酢酸エチルでトリチュレートし、生成物を濾別して、標記化合物59mgを白色の固体として得た。MS:m/e=375.3(M+H+)。
ジメチルホルムアミド0.5ml中の4−(2−メチル−4−m−トリルエチニル−イミダゾール−1−イル)−1H−ピリジン−2−オン100mg(0.35mmol)の溶液に、鉱油中60%水素化ナトリウム懸濁液17mg(0.42mmol、1.2当量)を加えた。室温で1時間撹拌した後、クロロメチルメチルスルフィド40μL(50mg、0.52mmol、1.5当量)を加え、濁液液を室温で更に16時間撹拌した。塩化メチレン/水での処理の後、粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、勾配: 酢酸エチル→酢酸エチル:メタノール 90:10v/v)により精製して、標記化合物32mgを明黄色の固体として得た。MS:350.2(M+H+)。
標記化合物(白色の結晶質固体、MS:m/e=331.0(M+H+))を、実施例23bの一般的方法に従って、5−クロロ−2−エチル−2H−ピリダジン−3−オン及び4−ヨード−2−メチル−1H−イミダゾールから調製した。
標記化合物(白色の結晶質固体、MS:m/e=159.1、161.1(M+H+))を、実施例23cの一般的方法に従って、2−エチル−5−メトキシ−2H−ピリダジン−3−オンのオキシ塩化リンでの処理により調製した。
標記化合物(白色の結晶質固体)を、実施例23dの一般的方法に従って、4−クロロ−2−エチル−5−メトキシ−2H−ピリダジン−3−オンの水素化により調製した。
標記化合物(白色の結晶質固体)を、実施例23eの一般的方法に従って、4,5−ジクロロ−2−エチル−2H−ピリダジン−3−オンの、メタノール中のナトリウムメトキシドでの処理により調製した。
アセトン40ml中の4,5−ジクロロ−2H−ピリダジン−3−オン(CAS: [932-22-9])4.00g(24.2mmol)及び炭酸カリウム6.70g(48.5mmol)の懸濁液に、ヨウ化エチル3.92ml(7.56g、48.5mmol、2当量)を加えた。懸濁液を55℃で8時間撹拌し、室温に放冷した。反応物を濾過し、固体をアセトンで2回洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、酢酸エチルに取り、沈殿した塩を濾別した。濾液を減圧下で濃縮し、塩化メチレンに取り、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、ヘプタン:酢酸エチル 80:20v/v)により精製して、標記化合物を明黄色の結晶質固体として得た。
5−[4−(3−クロロ−フェニルエチニル)−2−メチル−イミダゾール−1−イル]−2−エチル−2H−ピリダジン−3−オン:
標記化合物(明黄色の結晶質固体、MS:m/e=339.1、340.6(M+H+))を、実施例21aの一般的方法に従って、2−エチル−5−(4−ヨード−2−メチル−イミダゾール−1−イル)−2H−ピリダジン−3−オン及び1−クロロ−3−エチニル−ベンゼンから調製した。
5−[4−(2−クロロ−ピリジン−4−イルエチニル)−2−メチル−イミダゾール−1−イル]−2−エチル−2H−ピリダジン−3−オン:
標記化合物(明黄色の結晶質固体、MS:m/e=339.1、340.6(M+H+))を、実施例35の一般的方法に従って、2−エチル−5−(4−ヨード−2−メチル−イミダゾール−1−イル)−2H−ピリダジン−3−オン及び2−クロロ−4−トリメチルシラニルエチニル−ピリジンから調製した。
標記化合物(明黄色の油状物、MS:m/e=361.1(M+H+))を、実施例23bの一般的方法に従って、5−クロロ−2−(2−メトキシ−エチル)−2H−ピリダジン−3−オン及び4−ヨード−2−メチル−1H−イミダゾールから調製した。
標記化合物(明黄色の油状物)を、実施例23cの一般的方法に従って、2−(2−メトキシ−エチル)−5−メトキシ−2H−ピリダジン−3−オンのオキシ塩化リンでの処理により調製した。
標記化合物(白色の結晶質固体)を、実施例23dの一般的方法に従って、4−クロロ−2−(2−メトキシ−エチル)−5−メトキシ−2H−ピリダジン−3−オンの水素化により調製した。
標記化合物(白色の結晶質固体、MS:m/e=219.1、221.1(M+H+))を、実施例23eの一般的方法に従って、4,5−ジクロロ−2−(2−メトキシ−エチル)−2H−ピリダジン−3−オンの、メタノール中のナトリウムメトキシドでの処理により調製した。
アセトン40ml中の4,5−ジクロロ−2H−ピリダジン−3−オン4.00g(24.2mmol)及び炭酸カリウム6.70g(48.5mmol)の懸濁液に、2−ブロモエチルメチルエーテル4.55ml(6.74g、48.5mmol、2当量)を加えた。懸濁液を55℃で24時間撹拌した。次に2−ブロモエチルメチルエーテル1ml(1.48g、10.6mmol)を加え、混合物を更に24時間撹拌した。次に反応物を室温に放冷し、固体を濾別し、酢酸エチルで2回洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、塩化メチレンに取り、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、ヘプタン:酢酸エチル 85:15v/v)により精製して、標記化合物を白色の結晶質固体として得た。
5−[4−(3−クロロ−フェニルエチニル)−2−メチル−イミダゾール−1−イル]−2−(2−メトキシ−エチル)−2H−ピリダジン−3−オン:
標記化合物(黄色の結晶質固体、MS:m/e=369.2、370.9(M+H+))を、実施例21aの一般的方法に従って、5−(4−ヨード−2−メチル−イミダゾール−1−イル)−2−(2−メトキシ−エチル)−2H−ピリダジン−3−オン及び1−クロロ−3−エチニル−ベンゼンから調製した。
5−[4−(2−クロロ−ピリジン−4−イルエチニル)−2−メチル−イミダゾール−1−イル]−2−エチル−2H−ピリダジン−3−オン:
標記化合物(白色の結晶質固体、MS:m/e=370.1、372.1(M+H+))を、実施例35の一般的方法に従って、5−(4−ヨード−2−メチル−イミダゾール−1−イル)−2−(2−メトキシ−エチル)−2H−ピリダジン−3−オン及び2−クロロ−4−トリメチルシラニルエチニル−ピリジンから調製した。
標記化合物(明黄色のロウ状固体、MS:m/e=375.2(M+H+))を、実施例23bの一般的方法に従って、5−クロロ−2−(2−メトキシ−エチル)−2H−ピリダジン−3−オン及び4−ヨード−2,5−ジメチル−1H−イミダゾールから調製した。
実施例A
以下の組成の錠剤を常法により製造する:
mg/錠剤
活性成分 100
粉末ラクトース 95
白色トウモロコシデンプン 35
ポリビニルピロリドン 8
カルボキシメチルデンプンナトリウム 10
ステアリン酸マグネシウム 2
錠剤重量 250
以下の組成の錠剤を常法により製造する:
mg/錠剤
活性成分 200
粉末ラクトース 100
白色トウモロコシデンプン 64
ポリビニルピロリドン 12
カルボキシメチルデンプンナトリウム 20
ステアリン酸マグネシウム 4
錠剤重量 400
以下の組成のカプセル剤を製造する:
mg/カプセル
活性成分 50
結晶質ラクトース 60
微晶質セルロース 34
タルク 5
ステアリン酸マグネシウム 1
カプセル充填重量 150
Claims (28)
- 一般式(I):
{式中、
R1は、ハロゲン、低級アルキル又は低級アルコキシを表わし;
R2は、低級アルキル、低級ヒドロキシアルキル又は低級アルコキシアルキルを表わし;
R3は、水素、低級アルキル、低級ヒドロキシアルキル又はアルコキシアルキルを表わし;
Qは、−N=又は−CH=のいずれかを表わし;
R4は、式(IIa)又は式(IIb):
[式中、
X、Y及びZは、独立に、−CH=又は−N=であり、X又はYの一方のみが、窒素原子であり得;
R5及びR6は、独立に、水素、低級アルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシアルキル、−(CH2)m−(CO)O−低級アルキル、−(CH2)m−S(O)2−低級アルキル、−(CH2)m−C(O)−NR’R”であり、そしてここで、
m=0〜3、ならびに
R’及びR”は、独立に、水素又は低級アルキルである]で示される基である}で示される化合物、及びその薬学的に許容しうる塩。 - 請求項1記載の式(I)によって包含される、式(IA):
[式中、
R1は、ハロゲン、低級アルキル又は低級アルコキシを表わし;
R2は、低級アルキル、低級ヒドロキシアルキル又は低級アルコキシアルキルを表わし;
R3は、水素、低級アルキル、低級ヒドロキシアルキル又はアルコキシアルキルを表わし;
X、Y及びZは、独立に、−CH=又は−N=であり、X又はYの一方のみが、窒素原子であり得;
R5及びR6は、独立に、水素、低級アルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシアルキル、−(CH2)m−(CO)O−低級アルキル、−(CH2)m−S(O)2−低級アルキル、−(CH2)m−C(O)−NR’R”であり、そしてここで、
m=0〜3、ならびに
R’及びR”は、独立に、水素又は低級アルキルである]で示される化合物、及びその薬学的に許容しうる塩。 - X及びYが、−CH=であり、そしてR1が、ハロゲンである、請求項2記載の式(IA)で示される化合物。
- 化合物が、下記:
4−[4−(2−クロロ−ピリジン−4−イルエチニル)−2−メチル−イミダゾール−1−イル]−1H−ピリジン−2−オン
4−[4−(2−クロロ−ピリジン−4−イルエチニル)−2−メチル−イミダゾール−1−イル]−1−メチル−1H−ピリジン−2−オン、又は
4−[4−(2−クロロ−ピリジン−4−イルエチニル)−2,5−ジメチル−イミダゾール−1−イル]−1−メチル−1H−ピリジン−2−オンである、
請求項3記載の式(IA)で示される化合物。 - 請求項1記載の式(I)によって包含される、式(IB):
[式中、
R1は、ハロゲン、低級アルキル又は低級アルコキシを表わし;
R2は、低級アルキル、低級ヒドロキシアルキル又は低級アルコキシアルキルを表わし;
R3は、水素、低級アルキル、低級ヒドロキシアルキル又はアルコキシアルキルを表わし;
X、Y及びZは、独立に、−CH=又は−N=であり、X又はYの一方のみが、窒素原子であり得;
R5及びR6は、独立に、水素、低級アルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシアルキル、−(CH2)m−(CO)O−低級アルキル、−(CH2)m−S(O)2−低級アルキル、−(CH2)m−C(O)−NR’R”であり、そしてここで、
m=0〜3、ならびに
R’及びR”は、独立に、水素又は低級アルキルである]で示される化合物、及びその薬学的に許容しうる塩。 - X及びYが、−CH=であり、そしてR1が、ハロゲンである、請求項5記載の式(IB)で示される化合物。
- 化合物が、下記:
4−[4−(3−クロロ−フェニルエチニル)−2−メチル−イミダゾール−1−イル]−1H−ピリジン−2−オン
4−[4−(3−クロロ−フェニルエチニル)−2−メチル−イミダゾール−1−イル]−1−メチル−1H−ピリジン−2−オン
4−[4−(3−クロロ−フェニルエチニル)−2−メチル−イミダゾール−1−イル]−1−エチル−1H−ピリジン−2−オン
4−[4−(3−クロロ−フェニルエチニル)−2−メチル−イミダゾール−1−イル]−1−(2−メトキシ−エチル)−1H−ピリジン−2−オン
4−[4−(3−クロロ−フェニルエチニル)−2,5−ジメチル−イミダゾール−1−イル]−1H−ピリジン−2−オン
4−[4−(3−クロロ−フェニルエチニル)−2,5−ジメチル−イミダゾール−1−イル]−1−メチル−1H−ピリジン−2−オン
4−[4−(3−クロロ−フェニルエチニル)−2,5−ジメチル−イミダゾール−1−イル]−1−エチル−1H−ピリジン−2−オン
4−[4−(3−クロロ−フェニルエチニル)−2,5−ジメチル−イミダゾール−1−イル]−1−(2−メトキシ−エチル)−1H−ピリジン−2−オン、又は
4−[4−(3−フルオロ−フェニルエチニル)−2,5−ジメチル−イミダゾール−1−イル]−1−メチル−1H−ピリジン−2−オンである、
請求項6記載の式(IB)で示される化合物。 - X及びYが、−CH=であり、そしてR1が、低級アルキルである、請求項5記載の式(IB)で示される化合物。
- 化合物が、下記:
4−(2−メチル−4−m−トリルエチニル−イミダゾール−1−イル)−1H−ピリジン−2−オン
1−メチル−4−(2−メチル−4−m−トリルエチニル−イミダゾール−1−イル)−1H−ピリジン−2−オン
1−エチル−4−(2−メチル−4−m−トリルエチニル−イミダゾール−1−イル)−1H−ピリジン−2−オン
1−(2−メトキシ−エチル)−4−(2−メチル−4−m−トリルエチニル−イミダゾール−1−イル)−1H−ピリジン−2−オン
[4−(2−メチル−4−m−トリルエチニル−イミダゾール−1−イル)−2−オキソ−2H−ピリジン−1−イル]−酢酸エチルエステル
4−[2,5−ジメチル−4−m−トリルエチニル−イミダゾール−1−イル]−1−メチル−1H−ピリジン−2−オン
4−[2,5−ジメチル−4−m−トリルエチニル−イミダゾール−1−イル]−1−エチル−1H−ピリジン−2−オン、又は
4−[2,5−ジメチル−4−m−トリルエチニル−イミダゾール−1−イル]−1−(2−メトキシ−エチル)−1H−ピリジン−2−オンである、
請求項8記載の式(IB)で示される化合物。 - Xが、−N=であり、Yが、−CH=であり、そしてR1が、ハロゲンである、請求項5記載の式(IB)で示される化合物。
- 化合物が、下記:
5−[4−(3−クロロ−フェニルエチニル)−2−メチル−イミダゾール−1−イル]−2−メチル−2H−ピリダジン−3−オン
5−[4−(3−クロロ−フェニルエチニル)−2,5−ジメチル−イミダゾール−1−イル]−2−メチル−2H−ピリダジン−3−オン
5−[4−(3−クロロ−フェニルエチニル)−2−メチル−イミダゾール−1−イル]−2−エチル−2H−ピリダジン−3−オン、又は
5−[4−(3−クロロ−フェニルエチニル)−2−メチル−イミダゾール−1−イル]−2−(2−メトキシ−エチル−2H−ピリダジン−3−オンである、
請求項10記載の式(IB)で示される化合物。 - Xが、−N=であり、Yが、−CH=であり、そしてR1が低級アルキルである、請求項5記載の式(IB)で示される化合物。
- 化合物が、下記:
2−メチル−5−(2−メチル−4−m−トリルエチニル−イミダゾール−1−イル)−2H−ピリダジン−3−オン
5−(2,5−ジメチル−4−m−トリルエチニル−イミダゾール−1−イル)−2−メチル−2H−ピリダジン−3−オン
2−エチル−5−(2−メチル−4−m−トリルエチニル−イミダゾール−1−イル)−2H−ピリダジン−3−オン、又は
2−(2−メトキシ−エチル)−5−(2−メチル−4−m−トリルエチニル−イミダゾール−1−イル)−2H−ピリダジン−3−オンである、
請求項12記載の式(IB)で示される化合物。 - Xが、−CH=であり、Yが、−N=であり、そしてR1が、低級アルキルである、請求項5記載の式(IB)で示される化合物。
- 化合物が、6−(2,5−ジメチル−4−m−トリルエチニル−イミダゾール−1−イル)−3−メチル−3H−ピリミジン−4−オンである、請求項14記載の式(IB)で示される化合物。
- 請求項1記載の式(I)によって包含される、式(IC):
[式中、
R1は、ハロゲン、低級アルキル又は低級アルコキシを表わし;
R2は、低級アルキル、低級ヒドロキシアルキル又は低級アルコキシアルキルを表わし;
R3は、水素、低級アルキル、低級ヒドロキシアルキル又はアルコキシアルキルを表わし;
X、Y及びZは、独立に、−CH=又は−N=であり、X又はYの一方のみが、窒素原子であり得;
R5及びR6は、独立に、水素、低級アルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシアルキル、−(CH2)m−(CO)O−低級アルキル、−(CH2)m−S(O)2−低級アルキル、−(CH2)m−C(O)−NR’R”であり、そしてここで、
m=0〜3、ならびに
R’及びR”は、独立に、水素又は低級アルキルである]で示される化合物、及びその薬学的に許容しうる塩。 - Zが、−CH=であり、そしてR1が、ハロゲンである、請求項16記載の式(IC)で示される化合物。
- 化合物が、6−[4−(2−クロロ−ピリジン−4−イルエチニル)−2−メチル−イミダゾール−1−イル]−ピリジン−2−オールである、請求項17記載の式(IC)で示される化合物。
- 請求項1記載の式(I)によって包含される、式(ID):
[式中、
R1は、ハロゲン、低級アルキル又は低級アルコキシを表わし;
R2は、低級アルキル、低級ヒドロキシアルキル又は低級アルコキシアルキルを表わし;
R3は、水素、低級アルキル、低級ヒドロキシアルキル又はアルコキシアルキルを表わし;
X、Y及びZは、独立に、−CH=又は−N=であり、X又はYの一方のみが、窒素原子であり得;
R5及びR6は、独立に、水素、低級アルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシアルキル、−(CH2)m−(CO)O−低級アルキル、−(CH2)m−S(O)2−低級アルキル、−(CH2)m−C(O)−NR’R”であり、そしてここで、
m=0〜3、ならびに
R’及びR”は、独立に、水素又は低級アルキルである]で示される化合物及びその薬学的に許容しうる塩。 - Zが、−CH=であり、そしてR1が、ハロゲンである、請求項19記載の式(ID)で示される化合物。
- 化合物が、下記:
6−[4−(3−クロロ−フェニルエチニル)−2−メチル−イミダゾール−1−イル]−ピリジン−2−オール、又は
6−[4−(3−クロロ−フェニルエチニル)−2−メチル−イミダゾール−1−イル]−1−メチル−1H−ピリジン−2−オンである、請求項20記載の式(ID)で示される化合物。 - 請求項1〜21のいずれか一項に定義されたとおりの式(I)の化合物の調製方法であって、
(a) 式(IV):
[式中、R1、R2、R3及びQは、請求項1に定義されたとおりの意味を有する]で示される化合物を、下記式:
[式中、Aは、ハロゲン、トリフルロメタンスルホニルオキシ(OSO2CF3)、トリメチルスタンニル、トリブチルスタンニル、又は−B(ORa)2であり、ここで、Raは、水素、低級アルキルであり得るか、又は、両方のRa基は、結合して一緒に5〜6員(ジオキソラン又はジオキサン)環を形成し得るかのいずれかであり;Gは、水素、又はトリメチルシリルオキシメチル(SEM)、メトキシメチル(MOM)もしくはアリルを含む適切なO−保護基であり;Halは、塩素又はフッ素であり、これらは公知の手順によりGO−基へ変換され得;Gは、水素、又はtert−ブチルオキシカルボニル(Boc)、2,5−ジメチルピロール、ベンジル、ベンゾイル、アセチル、もしくはフタルイミドを含む適切なN−保護基である]で示される保護化合物と反応させること、そして得られた化合物を脱保護すること、或いは、
(b) 式(VII):
[式中、R2、R3及びR4は、請求項1に定義されたとおりの意味を有し、そしてG3は、水素又はトリアルキルシリルである]で示される化合物を、式(VIII):
[式中、R1及びQは、請求項1に定義されたとおりの意味を有し、そしてAは、変法a)に定義されたとおりの意味を有する]で示される化合物と反応させること、或いは、
(c) 式(IX):
[式中、R2、R3及びR4は、請求項1に定義されたとおりの意味を有し、そしてHalは、臭素又はヨウ素を含む、ハロゲンである]で示される化合物を、式(X):
[式中、R1及びQは、請求項1に定義されたとおりの意味を有し、そして、G3は、水素又はトリアルキルシリルである]で示される化合物と反応させること、
そして所望であれば、得られた化合物を薬学的に許容しうる酸付加塩に変換することを含む、方法。 - mGluR5受容体介在障害の治療及び予防のための、請求項1〜21のいずれか一項記載の1種以上の化合物及び薬学的に許容しうる賦形剤を含有する医薬。
- アルツハイマー病、老年性認知症、パーキンソン病、L−ドーパ誘発性ジスキネジア、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症及び多発性硬化症、統合失調症、不安症、鬱病、疼痛、薬物依存症、脆弱X症候群、自閉症、嗜癖(薬物、オピオイド、ニコチン及びアルコール)、胃食道逆流症(GERD)、癌及び過活動膀胱から選択される、急性及び/又は慢性神経障害の治療及び予防のための、請求項23記載の医薬。
- mGluR5受容体介在障害の治療又は予防における使用のための、請求項1〜21のいずれか一項記載の化合物及びその薬学的に許容しうる塩。
- アルツハイマー病、老年性認知症、パーキンソン病、L−ドーパ誘発性ジスキネジア、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症及び多発性硬化症、統合失調症、不安症、鬱病、疼痛、薬物依存症、脆弱X症候群、自閉症、嗜癖(薬物、オピオイド、ニコチン及びアルコール)、胃食道逆流症(GERD)、癌及び過活動膀胱の治療及び予防用の医薬の製造のための、請求項1〜21のいずれか一項記載の化合物及びその薬学的に許容しうる塩の使用。
- 脆弱X症候群、鬱病、パーキンソン病、及びL−ドーパ誘発性ジスキネジアの治療及び予防用の医薬の製造のための、請求項26記載の使用。
- 本明細書に前述のとおりの発明。
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