CN102452969A - 一种多尼培南侧链化合物及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种式(IX)所示的多尼培南侧链化合物,其中R为氢、对硝基苄氧羰基或对甲氧基苄氧羰基。该化合物不包含保护基或只有一个保护基,可直接与母核化合物连接制备多尼培南,提高了母核的利用效率,也简化了操作,提高了氢化反应收率,降低了产品制造成本,并且该侧链化合物为晶体,具有更好的物质属性,包括稳定性、分离性或纯度,由该晶体与母核化合物反应能得到更高品质的多尼培南,具有易于纯化,成本低廉,使用直接方便的优点。此外,本发明提供所述多尼培南侧链化合物的制备方法,该方法具有操作简单等优点,适合工厂大规模应用。本发明还提供所述多尼培南侧链化合物在制备多尼培南中的用途。
Description
技术领域
本发明涉及一种多尼培南(Doripenem)侧链化合物及其制备方法。
背景技术
多尼培南(Doripenem),结构如(I)所示,化学名:(+)-(4R,5S,6S)-6-[(1R)-1-羟基乙基]-4-甲基-7-氧代-3-[[(3S,5S)-5-[(氨基磺酰氨基)-甲基]-3-吡咯烷基]硫]-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸,是日本Shionogi公司开发的一种新型碳青霉烯类的广谱抗生素,于2005年12月在日本率先上市。其通常由碳青霉烯母核(II)和侧链化合物(III)通过缩合反应制得化合物(IV)后,再催化加氢脱去保护基后制备,如下所示:
(PNB=p-O2NC6H4CH2)
近年来,已开发了多种多尼培南侧链结构及其制备方法。日本Shionogi公司(Organic Process Research&Development,2003年,7卷,649-654页)通过如下方法制备出多尼培南侧链(V):
(PNZ=p-O2NC6H4CH2OCO,BOC=(CH3)3COCO,Ac=CH3CO)
然而,由于多尼培南侧链(V)为泡沫状固体,这一性质使其难以纯化得到纯度和含量较高的化合物,这给后续反应的操作和产物的纯化带来了一定困难。
通过类似合成方法,US 5703243和WO 2007009354分别制备了如下所示的多尼培南侧链(VI)和(VII):
(PNZ=p-O2NC6H4CH2OCO,BOC=(CH3)3COCO)
虽然化合物(VI)为结晶性固体粉末,但将其连接到碳青霉烯母核(II)后,必须先用无水三氯化铝/苯甲醚在较低温度下除去侧链上的保护基(BOC),无水三氯化铝的应用无疑给最终产品的纯化带来了隐患;另外,由于侧链和母核的保护基不能用同一方法一步除去,这也增加了最终产品的制造费用。侧链(VII)的保护基虽与母核一致,但该化合物为泡沫状固体,不易得到纯度和含量都较高的产品,给后续反应带来了一定麻烦。
CN101531623通过如下方法制备了多尼培南侧链(VI),该方法同样存在化合物(VI)所带来的问题,另外,先氧化制备二聚体化合物(VIII),最后还原成侧链(VI)的过程也增加了侧链的制造费用。
(BOC=(CH3)3COCO)
发明内容
本发明的一个目的是提供一种易于制备和纯化、可直接用于连接到母核化合物(II)上的多尼培南侧链化合物(IX)。
本发明的另一个目的是提供该多尼培南侧链化合物(IX)的制备方法及其在制备多尼培南中的用途。
本发明的技术方案如下:
一方面,本发明提供一种式(IX)所示的多尼培南侧链化合物,
其中,R为氢(H)、对硝基苄氧羰基(p-O2NC6H4CH2OCO)或对甲氧基苄氧羰基(p-CH3OC6H4CH2OCO)。
R为H时,式(IX)所示的多尼培南侧链化合物以IX-a表示;R为p-O2NC6H4CH2OCO时,以IX-b表示;R为p-CH3OC6H4CH2OCO时,以IX-c表示。
优选地,所述多尼培南侧链化合物为晶体。当R为H时,使用Cu-Kα辐射,所述多尼培南侧链化合物IX-a的晶体X射线衍射图谱中包括以下述2θ角表示的衍射峰:20.80°±0.1°、19.90°±0.1°、8.40°±0.1°和18.60°±0.1°;更优选地,使用Cu-Kα辐射,所述多尼培南侧链化合物IX-a的晶体X射线衍射图谱还包括以下述2θ角表示的衍射峰:24.90°±0.1°、26.15°±0.1°、27.70°±0.1°、10.10°±0.1°。
另一方面,本发明提供上述多尼培南侧链化合物的制备方法,所述制备方法包括在醇中用酸去除式(XIII)所示的化合物上的叔丁氧羰基:
其中,R’为叔丁氧羰基((CH3)3COCO)、对硝基苄氧羰基(p-O2NC6H4CH2OCO)或对甲氧基苄氧羰基(p-CH3OC6H4CH2OCO)。
R’为(CH3)3COCO时,式(XIII)所示的化合物以XIII-a表示;R’为p-O2NC6H4CH2OCO时,以XIII-b表示;R’为p-CH3OC6H4CH2OCO时,以XIII-c表示。
其中,上述反应中的醇选自无水甲醇、无水乙醇和无水正丙醇中的一种或多种,优选无水乙醇;
优选地,上述反应中的酸选用盐酸;
优选地,上述反应的温度为0℃至100℃,优选20℃至80℃;
优选地,所述制备方法还包括反应后,将所得的反应液减压浓缩,然后加入不良溶剂析晶;进一步优选地,所述不良溶剂选自乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、乙醚和乙腈中的一种或多种,优选甲基叔丁基醚。
上述制备方法中所用到的式(XIII)所示化合物可以通过下述反应制备:
任选地在三丁基膦存在下,用溶于水或者水和有机溶剂混合物中的碱水解式(XII)所示的化合物,任选用二氯甲烷洗涤后,加入酸进行酸化:
其中,R’为叔丁氧羰基((CH3)3COCO)、对硝基苄氧羰基(p-O2NC6H4CH2OCO)或对甲氧基苄氧羰基(p-CH3OC6H4CH2OCO)。
R’为(CH3)3COCO时,式(XII)所示的化合物以XII-a表示;R’为p-O2NC6H4CH2OCO时,以XII-b表示;R’为p-CH3OC6H4CH2OCO时,以XII-c表示。
优选地,上述反应中的有机溶剂为甲醇和/或二氯甲烷;
优选地,所述碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠和乙醇钠中的一种或多种,优选氢氧化钠;
优选地,所述碱水解的反应温度为-20℃至0℃,优选-5℃至0℃;
优选地,所述酸选自稀盐酸和稀硫酸中的一种或两种,浓度均为5体积%至30体积%,优选为15体积%至25体积%;
优选地,上述酸优选稀盐酸,浓度为20体积%;进一步优选地,所述酸化的反应温度为-20℃至0℃,优选-5℃至0℃。
上述反应中所采用的式(XII)所示化合物可以通过下述反应制备:
使式(X)所示的化合物与式(XI)所示的化合物在Mitsunobu反应的条件下反应:
其中,R’为叔丁氧羰基((CH3)3COCO)、对硝基苄氧羰基(p-O2NC6H4CH2OCO)或对甲氧基苄氧羰基(p-CH3OC6H4CH2OCO)。
R’为(CH3)3COCO时,式(XI)所示的化合物以XI-a表示;R’为p-O2NC6H4CH2OCO时,以XI-b表示;R’为p-CH3OC6H4CH2OCO时,以XI-c表示。
其中,所述Mitsunobu反应中的偶氮化合物选自偶氮二甲酸二异丙酯和偶氮二甲酸二乙酯中的一种或两种,优选偶氮二甲酸二异丙酯;
优选地,所述Mitsunobu反应中的膦化合物选自三苯基磷和三丁基膦中的一种或两种,进一步优选三苯基膦;
优选地,所述Mitsunobu反应中的溶剂选自四氢呋喃、二氯甲烷、乙酸乙酯和甲苯的一种或多种,进一步优选四氢呋喃和甲苯的一种或两种;
优选地,所述Mitsunobu反应的反应温度为-10℃至35℃,进一步优选20℃至25℃;
优选地,式(X)化合物、式(XI)化合物、偶氮化合物和膦化合物的摩尔比为1∶1~2∶1~2∶1~2,优选为1∶1.3∶1.3∶1.3。
根据本发明的具体实施方式,本发明的多尼培南中间体化合物的制备方法优选包括下述步骤:
第一步、使式(X)所示的化合物与式(XI)所示的化合物在Mitsunobu反应的条件下反应生成式(XII)所示的化合物:
第二步、任选地在三丁基膦存在下,用溶于水和有机溶剂混合物中的碱水解式(XII)所示的化合物,任选用二氯甲烷洗涤后,加入酸进行酸化,从而生成式(XIII)所示的化合物:
第三步、在醇中用酸去除式(XIII)所示的化合物上的叔丁氧羰基;其中R’为叔丁氧羰基、对硝基苄氧羰基或对甲氧基苄氧羰基。
又一方面,本发明提供上述多尼培南侧链化合物在制备多尼培南中的用途。
本发明的技术方案详述如下:
根据本发明的具体实施方案,本发明提供的侧链化合物(IX-a)、(IX-b)和(IX-c)的结构及制备方法如下所示:
(BOC=(CH3)3COCO,Ac=CH3CO)
(XI-a,XII-a,XIII-a,R′=(CH3)3COCO;IX-a,R=H)
(XI-b,XII-b,XIII-b,R′=p-O2NC6H4CH2OCO;IX-b,R=p-O2NC6H4CH2OCO)
(XI-c,XII-c,XIII-c,R′=p-CH3OC6H4CH2OCO;IX-c,R=p-CH3OC6H4CH2OCO)
在本发明所提供的制备方法中,式(X)化合物经三步反应制得本发明的多尼培南侧链化合物(IX-a)、(IX-b)和(IX-c):
1)使式(X)化合物与式(XI-a)、(XI-b)和(XI-c)化合物在Mitsunobu反应的条件下反应分别生成式(XII-a)、(XII-b)和(XII-c)化合物;
2)使式(XII-a)、(XII-b)和(XII-c)化合物在碱性条件下发生水解反应分别生成式(XIII-a)、(XIII-b)和(XIII-c)化合物;
3)使式(XIII-a)、(XIII-b)和(XIII-c)化合物在酸性条件下发生反应脱去BOC保护基分别生成式(IX-a)、(IX-b)和(IX-c)化合物。
在上述步骤1)中,式(X)化合物与式(XI-a)、(XI-b)和(XI-c)化合物在Mitsunobu反应的条件下反应分别生成式(XII-a)、(XII-b)和(XII-c)化合物。其中,所用的偶氮化合物选自DIAD(偶氮二甲酸二异丙酯)、DEAD(偶氮二甲酸二乙酯)等,优选DIAD;所用膦化合物选自三苯基磷、三丁基膦等,优选三苯基膦;所用溶剂选自四氢呋喃、二氯甲烷、乙酸乙酯和甲苯等,优选四氢呋喃和甲苯;反应温度可以从-10℃至35℃,优选20~25℃。式(X)化合物、式(XI)化合物、偶氮化合物和膦化合物的摩尔比选自1∶1~2∶1~2∶1~2,优选1∶1.3∶1.3∶1.3。反应完毕后,所得式(XII-a)、(XII-b)和(XII-c)化合物可以不经进一步纯化后直接投入下步反应。
在上述步骤2)中,式(XII-a)、(XII-b)和(XII-c)化合物在碱性条件下分别发生水解发应生成式(XIII-a)、(XIII-b)和(XIII-c)化合物。其中,所用碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠等,优选氢氧化钠;所用溶剂选自甲醇或甲醇/二氯甲烷。反应温度可以从-20℃至0℃,优选-5~0℃。反应完毕后,所得碱性溶液可以加二氯甲烷洗涤后再加酸酸化分别得式(XIII-a)、(XIII-b)和(XIII-c)化合物,也可以不加二氯甲烷洗涤后再加酸酸化得式(XIII-a)、(XIII-b)和(XIII-c)化合物。碱性溶液酸化所用的酸选自稀盐酸、稀硫酸等,优选稀盐酸。酸化温度可以从-20℃至0℃,优选-5~0℃。
在上述步骤3)中,式(XIII-a)、(XIII-b)和(XIII-c)化合物在酸性条件下除去BOC保护基分别生成式(IX-a)、(IX-b)和(IX-c)化合物。其中,所用酸选用盐酸;所用溶剂选自无水甲醇、无水乙醇、无水正丙醇等,优选无水乙醇。反应温度可以从0℃至100℃,优选20~80℃。反应完毕后,将所得的反应液减压浓缩后,加入不良溶剂析晶。所用不良溶剂选自乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、乙醚、乙腈等,优选甲基叔丁基醚。
现有技术中提供的多尼培南侧链化合物多数为泡沫状固体,并且都包括保护基,均需在连接到母核化合物(II)之后,或在氢化前除去,或在氢化时除去,这无疑增加了最终产品的制造费用。与现有技术相比,本发明的新型侧链具有以下几个技术效果:
第一、本发明提供的新型多尼培南侧链化合物不包含保护基(IX-a)或者只有一个保护基(IX-b、IX-c),可直接与母核化合物连接。与现有技术中含多个保护基的侧链化合物相比,由于侧链化合物不含或者只有一个保护基,因此,在最后步骤中只需去除母核上的保护基或者与母核保护基同时去除,提高了母核的利用效率,也简化了操作,提高了氢化反应收率,并且由于母核较为昂贵,其利用效率的提高也相应降低了产品制造成本。
第二、不同于现有技术中多为泡沫状固体的多尼培南侧链,本发明提供的新型侧链为固体,并且可得到白色结晶,与非晶体形式如无定形、泡沫状固体相比,晶体形式具有更好的物质属性,包括稳定性、分离性或纯度,由该晶体与母核化合物反应能得到更高品质的多尼培南,而且易于纯化,制备成本低廉,使用直接方便。
第三、本发明提供的新型多尼培南侧链化合物的制备方法具有操作简单等优点,适合工厂大规模应用。
附图说明
以下,结合附图来详细说明本发明的实施方案,其中:
图1为式IX-a化合物的晶体的X射线粉末衍射图谱。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明进行进一步的详细描述,给出的实施例仅为了阐明本发明,而不是为了限制本发明的范围。
下述实施例中的实验方法,如无特殊说明,均为常规方法。下述实施例中所用的药材原料、试剂材料等,如无特殊说明,均为市售购买产品。
化合物(X)参照文献EP528678合成,化合物(XI)参照文献Organic ProcessResearch&Development,2004年,第8卷,第3期,408-410页合成。
实施例中的相应化学反应见下:
(BOC=(CH3)3COCO,Ac=CH3CO)
(XI-a,XII-a,XIII-a,R′=(CH3)3COCO;IX-a,R=H)
(XI-b,XII-b,XIII-b,R′=p-O2NC6H4CH2OCO;IX-b,R=p-O2NC6H4CH2OCO)
(XI-c,XII-c,XIII-c,R′=p-CH3OC6H4CH2OCO;IX-c,R=p-CH3OC6H4CH2OCO)
实施例1化合物(XII)的合成
室温下,将16.54g(0.06mol)式(X)化合物溶于125ml四氢呋喃,加入20.8g(0.08mol)三苯基膦和0.08mol式(XI)化合物,氮气保护下降温至0℃搅拌,滴加16g(0.08mol)偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD),控制滴加速度使反应温度不高于0℃,滴加完毕后,升温至室温,继续搅拌。HPLC监测反应完毕,减压蒸除溶剂,加入100ml甲苯,降温至0℃,搅拌4小时,过滤,用50ml冷却至0℃的甲苯分多次洗涤滤饼,滤液减压蒸除溶剂得到式(XIII)化合物粗品。所得粗品不做进一步纯化直接投入下步反应。
(2S,4S)-1-叔丁氧羰基-4-乙酰硫基-2-(N-叔丁基氧羰基氨磺酰胺基)甲基吡咯烷(XII-a):MS:m/z 454[(M+1)],HPLC外标结果计算收率80.3%。
(2S,4S)-1-叔丁氧羰基-4-乙酰硫基-2-(N-对硝基苄基羰基氨磺酰胺基)甲基吡咯烷(XV)的合成(XII-b):MS:m/z 533[(M+1)],HPLC外标结果计算收率81.1%。
(2S,4S)-1-叔丁氧羰基-4-乙酰硫基-2-(对甲氧基苄基羰基氨磺酰胺基)甲基吡咯烷(XII-c):MS:m/z 518[(M+1)],HPLC外标结果计算收率78.6%。
实施例2化合物(XII)的合成
室温下,将16.54g(0.06mol)式(X)化合物溶于125ml甲苯,加入20.8g(0.08mol)三苯基膦和0.08mol式(XI)化合物,氮气保护下降温至0℃搅拌,滴加16g(0.08mol)偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD),控制滴加速度使反应温度不高于0℃,滴加完毕后,升温至室温,继续搅拌。HPLC监测反应完毕,降温至0℃,搅拌4小时,过滤,用50ml冷却至0℃的甲苯分多次洗涤滤饼,滤液减压蒸除溶剂得到式(XII)化合物粗品。所得粗品不经进一步纯化直接投入下步反应。
(2S,4S)-1-叔丁氧羰基-4-乙酰硫基-2-(N-叔丁基氧羰基氨磺酰胺基)甲基吡咯烷(XII-a):MS:m/z 454[(M+1)],HPLC外标结果计算收率78.6%。
(2S,4S)-1-叔丁氧羰基-4-乙酰硫基-2-(N-对硝基苄基羰基氨磺酰胺基)甲基吡咯烷(XV)的合成(XII-b):MS:m/z 533[(M+1)],HPLC外标结果计算收率80.2%。
(2S,4S)-1-叔丁氧羰基-4-乙酰硫基-2-(对甲氧基苄基羰基氨磺酰胺基)甲基吡咯烷(XII-c):MS:m/z 518[(M+1)],HPLC外标结果计算收率76.3%。
实施例3化合物(XIII)的合成
氮气保护下,将3g(0.072mol)氢氧化钠搅拌溶于80ml水和12ml甲醇混合溶剂中,降温至0℃,滴加含式(XII)化合物粗品(含0.024mol式(XII)化合物)的二氯甲烷溶液12ml和几滴三丁基膦,滴加完毕,继续搅拌2小时,HPLC监测反应完毕,氮气保护下向反应液中加入二氯甲烷萃取2次,每次40ml,收集水相冷却至-5~0℃,氮气保护下,加入2M盐酸至溶液pH 4~6,控制盐酸的滴加速度,使得溶液温度不超过0℃,加入二氯甲烷萃取3次,每次50ml,合并有机相,加入无水硫酸钠干燥2小时后过滤,减压蒸除溶剂得式(XIII)粗品。所得粗品不经进一步纯化投入下步反应。
(2S,4S)-1-叔丁氧羰基-4-巯基-2-(N-叔丁基氧羰基氨磺酰胺基)甲基吡咯烷(XIII-a)的纯化:MS:m/z 412[(M+1)],HPLC外标结果计算收率90.2%。
(2S,4S)-1-叔丁氧羰基-4-巯基-2-(N-对硝基苄基氧羰基氨磺酰胺基)甲基吡咯烷(XIII-b):MS:m/z 491[(M+1)],HPLC外标结果计算收率86.8%。
(2S,4S)-1-叔丁氧羰基-4-巯基-2-(N-对甲氧基苄基氧羰基氨磺酰胺基)甲基吡咯烷(XIII-c):MS:m/z 476[(M+1)],HPLC外标结果计算收率87.3%。
实施例4化合物(XIII)的合成
氮气保护下,将3g(0.072mol)氢氧化钠搅拌溶于80ml水和12ml甲醇混合溶剂中,降温至0℃,加入式(XIII)化合物粗品(含0.024mol式(XIII)化合物)和几滴三丁基膦,继续搅拌2小时,HPLC监测反应完毕,氮气保护下向反应液中加入2M盐酸至溶液pH 4~6,控制盐酸的滴加速度,使得溶液温度不超过0℃,加入乙酸乙酯萃取3次,每次50ml,合并有机相,加入无水硫酸钠干燥2小时后过滤,减压蒸除溶剂得式(XIII)粗品。所得粗品不经进一步纯化投入下步反应。
(2S,4S)-1-叔丁氧羰基-4-巯基-2-(N-叔丁基氧羰基氨磺酰胺基)甲基吡咯烷(XIII-a)的纯化:MS:m/z 412[(M+1)],HPLC外标结果计算收率88.6%。
(2S,4S)-1-叔丁氧羰基-4-巯基-2-(N-对硝基苄基氧羰基氨磺酰胺基)甲基吡咯烷(XIII-b):MS:m/z 491[(M+1)],HPLC外标结果计算收率84.3%。
(2S,4S)-1-叔丁氧羰基-4-巯基-2-(N-对甲氧基苄基氧羰基氨磺酰胺基)甲基吡咯烷(XIII-c):MS:m/z 476[(M+1)],HPLC外标结果计算收率86.5%。
实施例5化合物(IX)的合成
将式(XIII)化合物粗品(含0.0365mol式(XIII)化合物)溶解在20ml无水乙醇中,降温至0~5℃,滴加盐酸乙醇溶液(20.86ml,7mol/L),控制滴加速度使溶液温度不超过5℃。滴加完盐酸乙醇溶液后,在相同温度下继续搅拌1小时,然后升至室温搅拌30分钟,最后升至40℃继续反应2个小时后反应完全。继续搅拌至剩余物冷却至室温后,加入50ml干燥甲基叔丁醚搅拌,析出白色固体。抽滤,滤饼用干燥甲基叔丁醚洗两次,每次20ml,收集所得产物真空干燥,得式(IX)化合物。
(2S,4S)-4-巯基-2-(氨磺酰胺基)甲基吡咯烷盐酸盐(IX-a):白色晶体,收率95%,HPLC显示其纯度为98%,MS:m/z 212[(M+1)]。1HNMR(D2O,ppm):δ1.8(m,1H),δ2.6(m,1H),δ3.3(m,1H),δ3.4(m,1H),δ3.5(m,1H),δ3.7(m,2H),δ3.9(m,1H)。元素分析:计算C5H14ClN3O2S2,C 24.24%,H 5.70%,N 16.96%,S 25.88%;实测C 24.49%,H 5.79%,N 16.92%,S 25.37%。
(2S,4S)-4-巯基-2-(对硝基苄氧羰基氨磺酰胺基)甲基吡咯烷盐酸盐(IX-b):白色晶体,收率93%,HPLC显示其纯度为97.5%,MS:m/z 391[(M+1)]。1HNMR(D2O,ppm):δ1.8(m,1H),δ2.6(m,1H),δ3.3(m,1H),δ3.4(m,1H),δ3.5(m,1H),δ3.7(m,2H),δ3.9(m,2H),δ7.3(m,2H),δ8.0(m,2H)。元素分析:计算C13H19ClN4O6S2,C 36.58%,H 4.49%,N 12.12%,S 15.02;实测C 36.40%,H 4.57%,N 12.56%,S 15.15%。
(2S,4S)-4-巯基-2-(对甲氧基苄氧羰基氨磺酰胺基)甲基吡咯烷盐酸盐(IX-c):白色晶体,收率94%,HPLC显示其纯度为98.5%,MS:m/z 376[(M+1)]。1HNMR(D2O,ppm):δ1.8(m,1H),δ2.6(m,1H),δ3.3(m,1H),δ3.4(m,1H),δ3.5(m,1H),δ3.7(m,2H),δ3.9(m,2H),δ4.0(m,3H),δ7.3(m,2H),δ8.0(m,2H)。元素分析:计算C14H22ClN3O5S2,C 40.82%,H 5.38%,N 10.20%,S 15.57%;实测C 40.26%,H 5.32%,N 10.80%,S 15.85%。
(2S,4S)-4-巯基-2-(氨磺酰胺基)甲基吡咯烷盐酸盐(IX-a)晶体的X射线衍射图谱如图1所示,具体检测条件及结果如下及表1:
检测仪器:Innov-X systems BTX-219X光射线衍射仪
检测条件:靶材=Cu铜,开始2θ扫描=3.000,结束2θ扫描=80.000,电压30KV,电流330μA,K a1=1.54060,Ka2=1.54433,Ka2/Ka1比率=0.5,Ka=1.54184。
表1IX-a化合物的X射线衍射图谱数据
序专 | 角度2θ | d值埃 | 强度计数 | 强度% |
1 | 8.40 | 10.5177 | 681 | 46.0 |
2 | 10.10 | 8.7509 | 319 | 21.6 |
3 | 16.85 | 5.2575 | 250 | 16.9 |
4 | 17.60 | 5.0351 | 305 | 20.6 |
5 | 18.60 | 4.7666 | 605 | 40.9 |
6 | 19.90 | 4.4580 | 1229 | 83.0 |
7 | 20.80 | 4.2671 | 1481 | 100.0 |
8 | 22.85 | 3.8887 | 203 | 13.7 |
9 | 24.90 | 3.5730 | 479 | 32.4 |
10 | 26.15 | 3.4050 | 415 | 28.0 |
11 | 27.70 | 3.2179 | 459 | 31.0 |
12 | 29.80 | 2.9957 | 217 | 14.7 |
13 | 30.60 | 2.9192 | 240 | 16.2 |
14 | 32.65 | 2.7404 | 246 | 16.6 |
15 | 34.25 | 2.6160 | 161 | 10.9 |
16 | 37.70 | 2.3842 | 156 | 10.6 |
实施例6化合物(IX)的合成
将0.0365mol式(XIII)化合物或含0.0365mol式(XIII)化合物粗品溶解在20ml无水乙醇中,降温至0~5℃,通入干燥氯化氢气体,控制通入速度使溶液温度不超过5℃,在相同温度下继续搅拌1小时,然后升至室温搅拌30分钟。将反应液减压浓缩至干,待剩余物冷却至室温后,加入100ml干燥甲基叔丁醚搅拌,析出白色固体。抽滤,滤饼用干燥甲基叔丁醚洗两次,每次30ml,收集所得白色晶体真空干燥,得8.38g白色晶体,收率93%。
(2S,4S)-4-巯基-2-(氨磺酰胺基)甲基吡咯烷盐酸盐(IX-a):白色晶体,收率95%,HPLC显示其纯度为98.2%,MS:m/z 212[(M+1)]。
(2S,4S)-4-巯基-2-(对硝基苄氧羰基氨磺酰胺基)甲基吡咯烷盐酸盐(IX-b):白色晶体,收率93%,HPLC显示其纯度为97.7%,MS:m/z 391[(M+1)]。
(2S,4S)-4-巯基-2-(对甲氧基苄氧羰基氨磺酰胺基)甲基吡咯烷盐酸盐(IX-c):白色晶体,收率94%,HPLC显示其纯度为97.5%,MS:m/z 376[(M+1)]。
实施例7多尼培南(I)的合成
(PNB=p-O2NC6H4CH2)
(IX-a,XIV-a,R=H;IX-b,XIV-b,R=p-O2NC6H4CH2OCO;IX-c,XIV-c,R=p-CH3OC6H4CH2OCO)
氮气保护下,将5.94g(10mmol)化合物(II)加入50ml毫升干燥N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中,搅拌降温至-30℃,加入11mmol侧链化合物(IX),搅拌10分钟,滴加1.52g(12mmol)N,N-二异丙基乙胺,滴加完毕,继续搅拌20小时,反应完全,将反应液倒入200ml冰水中,搅拌30分钟,加入乙酸乙酯萃取两次,每次200ml,合并有机层,分别用3%碳酸氢钠溶液洗涤三次(200ml×3)和200ml饱和盐水洗一次,收集有机层,加入无水硫酸钠干燥2小时后减压回收乙酸乙酯,所得产物(XIV)不经进一步纯化直接投入下一步反应。
在1L的氢化釜中加入以上产物、100ml四氢呋喃、100ml水和2g钯/碳(10%),加入N-甲基吗啉和冰乙酸调节溶液pH=7。将混合物在1.0MPa的氢气压力,温度15℃下剧烈搅拌1小时,过滤除去钯/碳,将滤液冷至0~5℃,在搅拌下向滤液中加入1000ml丙酮,然后在相同温度下滴入1000ml异丙醇,滴加完毕,继续保温搅拌2小时,过滤,以200ml丙酮洗涤所得固体后真空干燥,得到浅黄色结晶性多尼培南(I)粉末,MS:m/z 421(M+1)。
以化合物(II)计以上二步反应收率:
以化合物(IX-a)为侧链,得3.08g结晶性多尼培南(I)粉末,收率70.3%;
以化合物(IX-b)为侧链,得2.96g结晶性多尼培南(I)粉末,收率67.5%;
以化合物(IX-c)为侧链,得2.93g结晶性多尼培南(I)粉末,收率66.8%。
对比实施例1:多尼培南(I)的合成
参考文献Organic Process Research & Development,2003年,7卷,846-850页,根据下述反应式制备多尼培南(I)。
(PNB=p-O2NC6H4CH2,PNZ=p-O2NC6H4CH2OCO)
氮气保护下,将5.94g(10mmol)化合物(II)加入50ml毫升干燥N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中,搅拌降温至-30℃,加入11mmol侧链化合物(V),搅拌10分钟,滴加1.80g(14.2mmol)N,N-二异丙基乙胺,滴加完毕,继续搅拌20小时,反应完全,将反应液倒入200ml冰水和200ml乙酸乙酯的混合液中,搅拌30分钟,分出乙酸乙酯层,水层加入乙酸乙酯萃取两次,每次200ml,合并有机层,分别用200ml稀盐酸(0.7%)、200ml碳酸氢钠溶液(5%)和200ml饱和盐水洗一次,合并所有水层用200ml乙酸乙酯反洗一次,合并有机层,加入无水硫酸钠干燥2小时后减压回收乙酸乙酯,所得产物(XV)不经进一步纯化直接投入下一步反应。
在1L的氢化釜中加入以上产物(XV)、45ml四氢呋喃、30ml水、1.02g氯化镁和3.8g钯/碳。将混合物在0.5MPa的氢气压力,室温下剧烈搅拌2小时,过滤除去钯/碳,以15ml/8ml四氢呋喃/水洗涤钯/碳。向所得滤液中加入0.5g氯化镁和220ml四氢呋喃,分出水层。重复以上操作两次,合并水层,将所得水层冷至0~5℃,在搅拌下向滤液中滴加150ml甲醇,然后在-10℃下搅拌1小时,过滤,以100ml甲醇洗涤所得固体后真空干燥,得到2.76g浅黄色结晶性多尼培南(I)粉末,收率63%(以化合物(II)计)。
对比实施例2:多尼培南(I)的合成
参考文献中国医药工业杂志,2006年,37卷,6期,361-363页,根据下述反应式制备多尼培南(I)。
(PNB=p-O2NC6H4CH2,BOC=COOC(CH3)3)
氮气保护下,将5.94g(10mmol)化合物(II)加入100ml毫升干燥乙腈中,搅拌降温至-30℃,加入4.70g(11.4mmol)侧链化合物(VI),搅拌10分钟,滴加1.58g(12.4mmol)N,N-二异丙基乙胺,滴加完毕,继续保温搅拌20小时,反应完全,将反应液倒入200ml冰水和200ml乙酸乙酯的混合液中,搅拌30分钟,分出乙酸乙酯层,水层加入乙酸乙酯萃取两次,每次200ml,合并有机层,分别用200ml稀盐酸(0.7%)、200ml碳酸氢钠溶液(5%)和200ml饱和盐水洗一次,合并所有水层再用200ml乙酸乙酯反洗一次,合并有机层,加入无水硫酸钠干燥2小时后减压回收乙酸乙酯,所得产物(XVI)不经进一步纯化直接投入下一步反应。
将上步所得化合物(XVI)溶于100ml二氯甲烷,向其中加入7.6ml苯甲醚和15.5ml硝基甲烷,将反应液冷至-60℃,滴加1mol/L三氯化铝的硝基甲烷65ml,将反应液升温至-40℃继续搅拌2小时后,向反应液中加入300ml冰水,于搅拌0℃搅拌30分钟后过滤,所得滤饼即为化合物(XVII),直接投入下步反应。
在1L的氢化釜中加入以上产物(XVII)、四氢呋喃30ml、水20ml、氯化镁1.02g和4g钯/碳。将混合物在0.5MPa的氢气压力,室温下剧烈搅拌2小时,过滤除去钯/碳。以15ml/8ml四氢呋喃/水洗涤钯/碳,向滤液中加入150ml四氢呋喃,分出水层。重复以上操作一次,合并水层,将所得水层冷至0~5℃,在搅拌下向滤液中滴加150ml甲醇,然后在-10℃下搅拌1小时,过滤,以100ml甲醇洗涤所得固体后真空干燥,得到2.63g黄色结晶性多尼培南(I)粉末,收率60%(以化合物(II)计)。
将实施例7与对比实施例1和对比实施例2对比可以看出,本发明所制备的多尼培南侧链化合物(IX)具有更好的反应效率,氢化的收率更高。
Claims (12)
2.根据权利要求1所述的多尼培南侧链化合物,其特征在于,所述多尼培南侧链化合物为晶体。
3.根据权利要求2所述的多尼培南侧链化合物,其特征在于,当R为H时,使用Cu-Kα辐射,所述晶体的X射线衍射图谱中包括下述2θ角表示的衍射峰:20.80°±0.1°、19.90°±0.1°、8.40°±0.1°和18.60°±0.1°;
优选地,使用Cu-Kα辐射,所述晶体的X射线衍射图谱中还包括下述2θ角表示的衍射峰:24.90°±0.1°、26.15°±0.1°、27.70°±0.1°、10.10°±0.1°。
5.根据权利要求4所述的制备方法,其特征在于,所述反应中的醇选自无水甲醇、无水乙醇和无水正丙醇中的一种或多种,优选无水乙醇;
所述反应中的酸为盐酸;
所述反应的温度为0℃至100℃,优选20℃至80℃。
6.根据权利要求4所述的制备方法,其特征在于,所述制备方法还包括反应后,将所得的反应液减压浓缩,然后加入不良溶剂析晶;所述不良溶剂选自乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、乙醚和乙腈中的一种或多种,优选甲基叔丁基醚。
8.根据权利要求7所述的制备方法,其特征在于,所述反应中的有机溶剂为甲醇和/或二氯甲烷;
所述碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠和乙醇钠中的一种或多种,优选氢氧化钠;
所述碱水解的反应温度为-20℃至0℃,优选-5℃至0℃;
所述酸选自稀盐酸和稀硫酸中的一种或两种,浓度均为5体积%至30体积%,优选为15体积%至25体积%;更优选浓度为20体积%的稀盐酸;
所述酸化的反应温度为-20℃至0℃,优选-5℃至0℃。
10.根据权利要求9所述的制备方法,其特征在于,所述Mitsunobu反应中的偶氮化合物选自偶氮二甲酸二异丙酯和偶氮二甲酸二乙酯中的一种或两种,优选偶氮二甲酸二异丙酯;
所述Mitsunobu反应中的膦化合物选自三苯基磷和三丁基膦中的一种或两种,优选三苯基磷;
所述Mitsunobu反应中的溶剂选自四氢呋喃、二氯甲烷、乙酸乙酯和甲苯中的一种或多种,优选自四氢呋喃和甲苯中的一种或两种;
所述Mitsunobu反应的温度为-10℃至35℃,优选20℃至25℃;
式(X)化合物、式(XI)化合物、偶氮化合物和膦化合物的摩尔比为1∶1~2∶1~2∶1~2,优选为1∶1.3∶1.3∶1.3。
12.根据权利要求1至3中任一项所述的多尼培南侧链化合物在制备多尼培南中的用途。
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PETRA DIETERICH,等: "Synthesis of (2S,3S)-[3-2H1]- and (2S,3R)-[2,3-2H2]-proline", 《TETRAHEDRON LETTERS》 * |
张爱艳,等: "多尼培南的合成", 《中国医药工业杂志》 * |
西奥多拉 W.格林,等: "《有机合成中的保护基》", 31 October 1985, 上海科学技术文献出版社 * |
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