CN102452910B

CN102452910B - 一种制备3,4,5-三烷氧基苯酚的方法

Info

Publication number: CN102452910B
Application number: CN201010516039.0A
Authority: CN
Inventors: 张伟; 杨健; 朱海贝; 吴宇; 白奕阳; 陈锦锌
Original assignee: Kunming Pharmaceutical Corp
Current assignee: Kun Yao Group Plc
Priority date: 2010-10-20
Filing date: 2010-10-20
Publication date: 2014-09-03
Anticipated expiration: 2030-10-20
Also published as: CN102452910A

Abstract

本发明涉及化学合成领域，公开了一种制备3，4，5-三烷氧基苯酚的方法。该方法以3，4，5-三烷氧基苯甲醛或3，4，5-三烷氧基苯基烷基酮和过氧化氢为原料，强酸催化下在碳酸二甲酯与甲醇混合溶剂中进行Baeyer-Villiger氧化重排反应，然后进行碱性水解，酸中和后得到3，4，5-三烷氧基苯酚。本发明所述方法工艺步骤简单，收率大于50％，具有显著的工业生产应用价值。

Description

一种制备3,4,5-三烷氧基苯酚的方法

技术领域

本发明涉及化学合成领域，具体涉及一种制备3，4，5-三烷氧基苯酚的方法。

背景技术

3，4，5-三烷氧基苯酚，其结构式如下所示：

其合成常采用3，4，5-三烷氧基苯甲醛或3，4，5-三烷氧基苯烷基酮经在过氧酸存在的条件下，强酸催化形成中间体酯，然后经碱水解形成3，4，5-三烷氧基苯酚。

美国专利US5840997公开了由烷氧基或芳氧基苯甲醛合成对应的苯酚的方法，其氧化过程是非均相，双氧水和甲酸催化，在二氯甲烷作为溶剂条件下反应，碱水解得到产物，反应收率低(1.48％)，主要副产物为对应的苯甲酸。

专利PCT/EP2004/050470公开了由3，4，5-三甲氧基苯基丙基酮为原料，双氧水和甲酸催化，在二氯甲烷作为溶剂条件下反应，碱水解得到产物，甲苯结晶，反应收率亦低(13.2％)。无法工业化大生产

有鉴于此，因取代烷氧基苯酚的合成反应收率低，副产物难分离等原因，目前生产成本较高，难于实现工业化生产。

发明内容

本发明针对现有技术制备3，4，5-三烷氧基苯酚收率低、无法工业化生产的不足，提供一种新的制备方法，该方法3，4，5-三烷氧基苯酚收率大于50％。

为了实现上述发明目的，本发明采用以下技术方案：

一种制备式(Ⅰ)所示化合物的方法，以式(Ⅱ)所示化合物和过氧化氢为原料，强酸催化下在碳酸二甲酯与甲醇混合溶剂中进行Baeyer-Villiger氧化重排反应，然后进行碱性水解，酸中和后反应生成式(Ⅰ)所示化合物；其中R1为氢、甲基或乙基，R2为甲基或乙基。

R1为氢，式(Ⅱ)所示化合物为3，4，5-三烷氧基苯甲醛，R1为甲基或乙基，(Ⅱ)所示化合物为3，4，5-三烷氧基苯基烷基酮。

拜耳-维利格(Baeyer-Villiger)氧化重排反应是过氧化物将酮氧化成酯的氧化反应，反应中发生亲核重排，反应时，过氧酸首先对酮羰基加成形成中间产物，随后，中间产物的过氧键发生异裂并重排生成酸根离子和携带碳正离子的醇醚类化合物，醇醚类化合物互变为质子化的酯，最后酸根离子结合质子生成酸，质子化的酯脱去质子形成酯。

按照本发明，3，4，5-三烷氧基苯甲醛或3，4，5-三烷氧基苯基烷基酮和过氧化氢为原料，强酸催化下在碳酸二甲酯与甲醇混合溶剂中进行拜耳-维利格(Baeyer-Villiger)氧化重排反应，得到中间体酯，其结构式如式(Ⅲ)所示，

将本发明的拜耳-维利格(Baeyer-Villiger)氧化重排反应后的混合液用二氯甲烷、三氯甲烷或其混合物萃取，分离有机相，无水硫酸钠干燥后过滤，滤液减压回收溶剂后即得中间体式(Ⅲ)所示化合物。式(Ⅲ)所示化合物在碱性水溶液中进行酯碱性水解，生成3，4，5-三烷氧基苯酚钠，用酸中和后生成式(Ⅰ)所示化合物，其反应式如下所示，式中A为过氧化氢，B为碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙：

本申请发明人发现，本发明所述方法3，4，5-三烷氧基苯酚收率大于50％，显著高于现有技术中的其他方法，分析原因并验证，是在拜耳-维利格(Baeyer-Villiger)氧化重排反应过程中，由于采用碳酸二甲酯与甲醇混合物为溶剂，因碳酸二甲酯分子中具有碳酸氢根离子，有助于于催化酯化反应，因此显著提高反应收率。

作为优选，所述强酸选自硫酸、磷酸、高氯酸及其混合物。在本发明的具体实施方式中，催化剂选自96％-98％硫酸、96％-98％磷酸、90-98％高氯酸以及它们的混合物。

作为优选，所述碳酸二甲酯与甲醇混合溶剂中碳酸二甲酯与甲醇体积比为50～1∶1。

作为优选，所述Baeyer-Villiger氧化重排反应在30～80℃进行。

作为优选，所述碱性水解为在碳酸氢钠溶液、氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液或氢氧化钙溶液溶液中进行。

作为优选，所述过氧化氢与式(Ⅱ)所示化合物的摩尔比为4∶1～1∶1。

作为优选，所述强酸与式(Ⅱ)所示化合物的摩尔比为4∶1～1∶1。

作为优选，所述碳酸二甲酯与甲醇混合溶剂与式(Ⅱ)所示化合物的体积质量比以ml/g计为50～1∶1，更优选为20～1∶1。

作为优选，所述Baeyer-Villiger氧化重排反应后还包括用二氯甲烷、三氯甲烷或其混合物进行萃取的步骤。更优选地，所述二氯甲烷、三氯甲烷或其混合物与式(Ⅱ)所示化合物的体积质量比以ml/g计为30∶1～5∶1。用二氯甲烷、三氯甲烷或其混合物萃取，分离有机相，无水硫酸钠干燥后过滤，滤液减压回收溶剂后即得中间体式(Ⅲ)所示化合物。

本发明所述方法中用于中和的酸包括一个较广的范围，优选为冰醋酸、盐酸等常用酸溶液。

作为优选，本发明所述制备3，4，5-三烷氧基苯酚的方法还包括将式(Ⅰ)所示化合物3，4，5-三烷氧基苯酚进行纯化的步骤。

更优选地，所述纯化为3，4，5-三烷氧基苯酚在溶剂中结晶，所述溶剂为水、乙酸、甲醇、乙醇、丙酮、乙酸乙酯、四氢呋喃中的一种或其两种以上的混合物。

本发明提供的制备3，4，5-三烷氧基苯酚的方法，采用在碳酸二甲酯与甲醇混合溶剂中强酸催化进行拜耳-维利格(Baeyer-Villiger)氧化重排反应，反应收率由原来的13.2％提高到50％以上，避免了反应副产物的产生，进而简化了工艺步骤，节约了生产成本，有利于实现3，4，5-三烷氧基苯酚的工业化生产，具有显著的工业应用价值。

具体实施方式

本发明公开了一种制备3，4，5-三烷氧基苯酚的方法，本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。本发明所述方法已经通过较佳实施例子进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述方法进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明。

下面结合实施例，进一步阐述本发明：

实施例1：

量取35ml碳酸二甲酯和5ml甲醇加入到100ml的反应瓶中，先后加入0.5g的98％浓硫酸和2.1g原料3，4，5-三乙氧基苯基甲基酮，室温搅拌溶解后滴加入4ml的30％的双氧水。将此反应混合物室温搅拌反应20小时后至TLC检查原料反应完全后停止反应。

另称取约2.0g亚硫酸钠用10ml水溶解后缓缓加入到上述反应液中，采用亚硫酸钠来中和过量的双氧水。稍冷后缓缓加入碳酸氢钠溶液至无明显气体溢出或水相pH为碱性，约需0.84g(溶解于约5-10ml水中加入)。由于反应中还使用了过量的强酸催化，采用碳酸氢钠中和过量的强酸。充分搅拌后加入10ml二氯甲烷，继续搅拌后静置分层。分出有机相，水相再用15ml二氯甲烷萃取一次。合并有机相，无水硫酸钠干燥后过滤，滤液行(减压)蒸馏回收溶剂完全后向残余物中加入氢氧化钠溶液5ml。稍加热搅拌使完全溶解后继续搅拌1.0小时后TLC检查“酯点”消失。则将反应液放冷，用冰醋酸中和至近中性，析出白色固体。复加入约5ml甲醇后加热至沸使固体物完全溶解(必要时补加少许水可使固体物能加热而几乎完全溶解)，稍放冷，加入0.1g活性炭后复加热至沸后保温约30分钟后趁热过滤。滤液放冷数小时，使固体充分析出。过滤，收集固体，少许冰冷水洗后干燥即得产物。收率52％，HPLC含量检测99.5％。

实施例2：

量取44ml碳酸二甲酯和6ml乙醇加入到100ml的反应瓶中，先后加入1g的96％磷酸和1.2g原料3，4，5-三甲氧基苯甲醛，室温搅拌溶解后滴加入1.2ml的双氧水。将此反应混合物室温搅拌反应16小时后至TLC检查原料反应完全后停止反应。

另称取约1.26g亚硫酸钠用10ml水溶解后缓缓加入到上述反应液中。稍冷后缓缓加入碳酸氢钠溶液至无明显气体溢出或水相pH为碱性，约需1.6g。充分搅拌后加入10ml三氯甲烷，继续搅拌后静置分层。分出有机相，水相再用15ml三氯甲烷萃取一次。合并有机相，无水硫酸钠干燥后过滤，滤液行(减压)蒸馏回收溶剂完全后向残余物中加入氢氧化钾溶液5ml。稍加热搅拌使完全溶解后继续搅拌1.0小时后TLC检查“酯点”消失。则将反应液放冷，用盐酸水溶液中和至近中性，析出白色固体。复加入约5ml乙醇后加热至沸使固体物完全溶解(必要时补加少许水可使固体物能加热而几乎完全溶解)，稍放冷，加入0.2g活性炭后复加热至沸后保温约40分钟后趁热过滤。滤液放冷数小时，使固体充分析出。过滤，收集固体，少许冰冷水洗后干燥即得产物。收率60％，HPLC含量检测98.3％，熔点为145-146℃。

实施例3：

量取50ml碳酸二甲酯和5ml甲醇加入到100ml的反应瓶中，先后加入1g的96％硫酸和2.4g原料3，4，5-三乙氧基苯甲醛，室温搅拌溶解后滴加入4.8ml的双氧水。将此反应混合物室温搅拌反应12小时后至TLC检查原料反应完全后停止反应。

另称取约2.3g亚硫酸钠用10ml水溶解后缓缓加入到上述反应液中。稍冷后缓缓加入碳酸氢钠溶液至无明显气体溢出或水相pH为碱性，约需1.6g。充分搅拌后加入10ml二氯甲烷，继续搅拌后静置分层。分出有机相，水相再用15ml二氯甲烷萃取一次。合并有机相，无水硫酸钠干燥后过滤，滤液行(减压)蒸馏回收溶剂完全后向残余物中加入氢氧化钙溶液5ml。稍加热搅拌使完全溶解后继续搅拌1.0小时后TLC检查“酯点”消失。则将反应液放冷，用冰醋酸中和至近中性，析出白色固体。复加入约5ml甲醇后加热至沸使固体物完全溶解(必要时补加少许水可使固体物能加热而几乎完全溶解)，稍放冷，加入0.2g活性炭后复加热至沸后保温约40分钟后趁热过滤。滤液放冷数小时，使固体充分析出。过滤，收集固体，少许冰冷水洗后干燥即得产物。收率62％，HPLC含量检测98.9％。

实施例4：

量取45ml而碳酸二甲酯和5ml甲醇加入到100ml的反应瓶中，先后加入0.5g的96％高氯酸和2.7g原料3，4，5-三乙氧基苯基乙基酮，室温搅拌溶解后滴加入2.0ml的双氧水。将此反应混合物室温搅拌反应24小时后至TLC检查原料反应完全后停止反应。

另称取约1.5g亚硫酸钠用10ml水溶解后缓缓加入到上述反应液中。稍冷后缓缓加入碳酸氢钠溶液至无明显气体溢出或水相pH为碱性，约需0.84g。充分搅拌后加入5ml三氯甲烷，继续搅拌后静置分层。分出有机相，水相再用15ml三氯甲烷萃取一次。合并有机相，无水硫酸钠干燥后过滤，滤液行(减压)蒸馏回收溶剂完全后向残余物中加入碳酸氢钠溶液5ml。稍加热搅拌使完全溶解后继续搅拌1.0小时后TLC检查“酯点”消失。则将反应液放冷，用冰醋酸中和至近中性，析出白色固体。复加入约5ml乙酸乙酯-乙醇-水(20∶5∶1)后加热至沸使固体物完全溶解(必要时补加少许水可使固体物能加热而几乎完全溶解)，稍放冷，加入0.2g活性炭后复加热至沸后保温约40分钟后趁热过滤。滤液放冷数小时，使固体充分析出。过滤，收集固体，少许冰冷水洗后干燥即得产物。收率53％，HPLC含量检测98.5％。

实施例5：

量取45ml而碳酸二甲酯和5ml甲醇加入到100ml的反应瓶中，先后加入0.5g的98％硫酸和2.7g原料3，4，5-三乙氧基苯基乙基酮，室温搅拌溶解后滴加入1.2ml的双氧水。将此反应混合物室温搅拌反应24小时后至TLC检查原料反应完全后停止反应。

另称取约1.26g亚硫酸钠用10ml水溶解后缓缓加入到上述反应液中。稍冷后缓缓加入碳酸氢钠溶液至无明显气体溢出或水相pH为碱性，约需0.84g。充分搅拌后加入15ml二氯甲烷∶三氯甲烷(1∶1)，继续搅拌后静置分层。分出有机相，水相再用15ml二氯甲烷∶三氯甲烷(1∶1)萃取一次。合并有机相，无水硫酸钠干燥后过滤，滤液行(减压)蒸馏回收溶剂完全后向残余物中加入氢氧化钙溶液5ml。稍加热搅拌使完全溶解后继续搅拌1.0小时后TLC检查“酯点”消失。则将反应液放冷，用冰醋酸中和至近中性，析出白色固体。复加入约5ml四氢呋喃-甲醇水(30∶4∶1)后加热至沸使固体物完全溶解，稍放冷，加入0.2g活性炭后复加热至沸后保温约40分钟后趁热过滤。滤液放冷数小时，使固体充分析出。过滤，收集固体，少许冰冷水洗后干燥即得产物。收率60％，HPLC含量检测99.3％。

实施例6：

量取15ml碳酸二甲酯和15ml甲醇加入到50ml的反应瓶中，先后加入0.6g的96％硫酸和1.2g原料3，4，5-三甲氧基苯甲醛，室温搅拌溶解后滴加入1.3g的30％双氧水。将此反应混合物室温搅拌反应36小时后至TLC检查原料反应完全后停止反应。

另称取约1.26g亚硫酸钠用15ml水溶解后缓缓加入到上述反应液中。稍冷后缓缓加入碳酸氢钠溶液至无明显气体溢出或水相pH为碱性，约需0.84g。充分搅拌后加入3ml二氯甲烷，继续搅拌后静置分层。分出有机相，水相再用3ml二氯甲烷萃取一次。合并有机相，无水硫酸钠干燥后过滤，滤液行(减压)蒸馏回收溶剂完全后向残余物中加入10％氢氧化钠溶液10ml。稍加热搅拌使完全溶解后继续搅拌1.0小时后TLC检查“酯点”消失。则将反应液放冷，用冰醋酸中和至近中性，析出白色固体。复加入约5ml水后加热至沸使固体物完全溶解(必要时补加少许水可使固体物能加热而几乎完全溶解)，稍放冷，加入0.2g活性炭后复加热至沸后保温约30分钟后趁热过滤。滤液放冷数小时，使固体充分析出。过滤，收集固体，少许冰冷水洗后干燥即得产物，为白色颗粒状固体。收率65％，HPLC含量检测99.3％，熔点为145-147℃。

实施例7：测定本发明所述方法反应产物的收率和纯度

将实施例1至6所述方法制备的产物，放置恒温热风循环烘箱中，保温烘干至重量不再降低为止，立即采用天平称量其重量，并根据下列公式计算收率：收率＝产物干重/反应底物重量×100％。

反应产物3，4，5-三烷氧基苯酚的纯度，采用HPLC进行测定，使用仪器为Agilentl 100高效液相色谱仪，包括G1331A四元梯度泵，G1322A真空脱气机，G1329A自动进样器，G1314紫外检测器，G1329A柱温箱，Agilentl 100化学工作站，色谱柱为Apollo C18 250×4.6mm。

用十八硅烷键合硅胶为填充剂，以乙腈-0.1％磷酸水混合溶液为流动相，所述混合液中，按体积比乙腈-0.1％磷酸水为35∶65，检测波长为277nm，理论板数按3，4，5-三甲氧基苯酚峰计算为8000。

取3，4，5-三甲氧基苯酚产品的测试样品，加入甲醇溶解并稀释得到浓度为0.2mg/ml的溶液作为供试品溶液，量取所述供试品溶液5μl注入液相色谱仪，记录色谱图，如图1所示，色谱分析结果如表1：

表1 3，4，5-三甲氧基苯酚测试溶液的色谱分析结果

峰编号	保留时间(min)	面积	面积百分比(％)	峰高度
					1	5.372	448.97549	100.00	58.0842

取sigma公司购买的3，4，5-三甲氧基苯酚对照品(含量100.0％)，加入甲醇溶解并稀释得到浓度为0.2mg/ml的溶液，作为对照品溶液，量取所述对照品溶液5μl注入液相色谱仪，记录色谱图。

使用单点外标法计算含量，通过计算所述测试溶液和对照品溶液的峰面积的比值即得所述供试品的含量。纯度及收率结果见表2。

表2本发明所述方法反应产物的收率和纯度

实施例	产物	产物收率(％)	产物纯度(％)
				实施例1	3，4，5-三乙氧基苯酚	52	99.5
实施例2	3，4，5-三甲氧基苯酚	60	98.3
				实施例3	3，4，5-三乙氧基苯酚	62	98.9
实施例4	3，4，5-三乙氧基苯酚	53	98.5
				实施例5	3，4，5-三乙氧基苯酚	60	99.3
实施例6	3，4，5-三甲氧基苯酚	65	99.3

反应产物3，4，5-三烷氧基苯酚的产率为52-65％，纯度为98.3-99.5％。

以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims

1.一种制备式（I）所示化合物的方法，其特征在于，以式（Ⅱ）所示化合物和过氧化氢为原料，强酸催化下在碳酸二甲酯与甲醇混合溶剂中进行Baeyer-Villiger氧化重排反应，然后进行碱性水解，酸中和后生成式（I）所示化合物；

其中R1为氢、甲基或乙基，R2为甲基或乙基；

然后将式（I）所示化合物3,4,5-三烷氧基苯酚进行纯化，所述纯化为3,4,5-三烷氧基苯酚在溶剂中结晶。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述强酸为硫酸、磷酸、高氯酸的一种或其两者以上的混合物。

3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述碳酸二甲酯与甲醇混合溶剂中碳酸二甲酯与甲醇体积比为50∶1～1∶1。

4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述碳酸二甲酯与甲醇混合溶剂中碳酸二甲酯与甲醇体积比为20～1∶1。

5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述Baeyer-Villiger氧化重排反应在30～80℃进行。

6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述碱性水解为在碳酸氢钠溶液、氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液或氢氧化钙溶液中进行。

7.根据权利要求1-6任一项所述的方法，其特征在于，所述过氧化氢与式（Ⅱ）所示化合物的摩尔比为4∶1～1∶1。

8.根据权利要求1-6任一项所述的方法，其特征在于，所述强酸与式（Ⅱ）所示化合物的摩尔比4∶1～1∶1。

9.根据权利要求1-6任一项所述的方法，其特征在于，所述碳酸二甲酯与甲醇混合溶剂与式（Ⅱ）所示化合物的体积质量比以ml/g计为50～1∶1。

10.根据权利要求1-6任一项所述的方法，其特征在于，所述碳酸二甲酯与甲醇混合溶剂与式（Ⅱ）所示化合物的体积质量比以ml/g计为20～1∶1。

11.根据权利要求1-6任一项所述的方法，其特征在于，所述Baeyer-Villiger氧化重排反应后还包括用二氯甲烷、三氯甲烷或其混合物进行萃取的步骤。

12.根据权利要求1-6任一项所述的方法，其特征在于，所述溶剂为水、乙酸、甲醇、乙醇、丙酮、乙酸乙酯、四氢呋喃中的一种或其两种以上的混合物。