CN1777572A - 制备烷氧基酚和芳氧基酚的方法 - Google Patents

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Abstract

制备烷氧基酚和芳氧基酚的方法，包括用过酸使式(I)的酮氧化以产生相应的式(II)的酯，然后将其水解以产生相应的芳氧基－或烷氧基酚。

Description

制备烷氧基酚和芳氧基酚的方法
技术领域
本发明涉及一种制备烷氧基酚和芳氧基酚的方法。
背景技术
烷氧基酚和芳氧基酚是具有广泛工业用途的产品。其中，例如，芝麻酚，也就是3，4-(亚甲二氧基)酚，是一种在药物产品的制备中用作中间体而且也可以用作抗氧化剂、抗菌剂和除草剂和用于化妆品工业的化合物。
在合成方法中，一种非常频繁使用的反应是拜尔-维利格反应，其使用了相应的芳族醛。该反应包括将醛化合物转化成相应的酚甲酸酯并随后水解产生酚化合物。
例如在US5,840,997中，描述了使用相应醛的烷氧基酚和芳氧基酚的制备。使用二氯甲烷作溶剂，用过氧化氢和甲酸在多相中进行该氧化过程。
专利申请EP 1167365 A1描述了一种通过在有机溶剂中在甲酸的存在下使用过乙酸氧化相应的胡椒醛以合成芝麻酚的方法。
在Ind.J.Chem.1983，22，1150中，在二氯甲烷之类的氯化溶剂中使用间氯过苯甲酸将芳香族醛化合物氧化以获得酚类衍生物。
在SU 688,492中，在二氯甲烷之类的氯化溶剂中使用过甲酸氧化醛类。
将芳香族酮氧化为相应的酚几乎只用于苯乙酮和二苯酮，而由于通常得到选择性较低的反应并生成酯类的混合物，因此没有考虑C2-C6脂肪族酮的高级同系物(参见March，Advanced Organic Chemistry，5th Edition，Wiley，p.1417)。
J.Am.Chem.Soc. 71，14(1949)描述了以极长的反应时间(10天)在氯仿中用过苯甲酸氧化某些酮。
Synthesis，1989，167-171描述了用高浓度(90％)过氧化氢在硒化合物作为氧化催化剂存在的条件下将苯乙酮氧化为酚。
Synthesis Comm.29(21)，3781-3791(1999)描述了用过氧化氢氧化芳香族醛、苯乙酮和二苯酮，该反应在硫酸的存在下用硼酸活化。
并未提到过关于使用不同于苯乙酮或二苯酮衍生物的芳香族酮。
由于过氧化氢的高浓度、对环境影响严重的硼或硒之类的氧化催化剂的存在、以及非常长的反应时间，所述条件几乎无法应用。
因此，促使烷氧基酚和芳氧基酚制备领域的技术人员考虑氧化相应芳香族醛的更大的优势。
发明概要
申请人已经意外地发现，通过本发明的方法可以克服现有技术的缺陷，本发明的方法包括在使用过酸的氧化反应中使用式(I)的酮
Figure A20048001041300081
其中X1、X2、m、n和R如下文中所述，该过酸是通过在惰性溶剂中过氧化氢与相应有机酸的作用而预先制备或现场制备的。
使用酮能够实现非无水反应环境，原因是相应的酯对酸性水解不那么具有活性，这与使用由醛化合物的氧化产生的甲酸酯时情况不同，由此可使因氧化产生的副产物降至最少。
发明详述
本发明涉及由式(I)的酮制造烷氧基酚和芳氧基酚，其中X1和X2，相同或不同，为直链或支链C1-C8烷基，优选为C1-C4烷基，未取代的或被C1-C8烷基、被三氟甲基或被例如氯、溴、碘和氟的卤素取代的C6-C10芳基，或(OX1)n和(OX2)m在一起相当于基团O-T-O，此处T为CH2、CH2CH2或C(Me)2且优选为CH2；未取代或被C1-C2烷基烷基取代的C6是优选的。n和m为0、1或2，其条件为当n＝m时它们始终不为0；R是直链或支链C2-C6烷基或环己基，优选为C2-C3烷基，更优选为乙基。
本发明包括式(I)的化合物转化的方法，其中X1、X2、n、m和R具有前述含义，其包括下列步骤：
a)在惰性有机溶剂中用过酸氧化式(I)的化合物以制备相应的式(II)的酯；
Figure A20048001041300091
其中X1、X2、n、m和R具有前述含义；
b)式(II)的酯水解以制备相应的式(III)的酚
Figure A20048001041300092
其中X1、X2、n、m和R具有前述含义。
如前所述，通过拜尔-维利格反应，使用预先制备的或现场生成的过酸将溶解在惰性溶剂中的式(I)的酮氧化为相应的酯，其中过酸优选例如过甲酸、过乙酸、过马来酸、过苯甲酸和过邻苯二甲酸。最优选的是通过甲酸与过氧化氢的反应现场制备的过甲酸。甲酸的量为每摩尔酮1.5至8当量不等，优选为每摩尔酮2至5当量不等。每摩尔酮使用1至6当量的过氧化氢，优选每摩尔酮使用1.2至3当量的过氧化氢。
该惰性溶剂是一种与水不混溶、并能够溶解式(I)的酮和羧酸或相应的过酸的有机溶剂。
该惰性溶剂选自戊烷、己烷、庚烷、辛烷和它们的混合物、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳和二氯乙烷。氯化的溶剂是优选的。二氯甲烷是特别优选的。
每摩尔步骤(a)中使用的式(I)的酮对应的溶剂体积为0.05升至1.5升，优选0.05升至1升，更优选0.2升至0.5升。
所用过氧化氢是市售的并易于使用，其浓度在30％至35％之间不等(％w/v)。
所用甲酸的浓度大于80％(％w/w)，优选大于或等于85％(％w/w)。
在20℃和80℃之间、优选在30℃到50℃之间、更优选在40℃到50℃之间的温度下进行氧化反应。
在碱性或酸性环境下进行式(II)的酯的水解。
碱性环境是优选的。
当在碱性环境下进行水解反应时，加入的碱是水溶液形式的碱性氢氧化物。氢氧化钠是优选的。
以每摩尔酯3至6当量氢氧化钠的量加入碱。
每摩尔酯4摩尔当量的氢氧化钠是优选的。
反应溶剂是与步骤(a)的反应中所用的相同的惰性溶剂。
在此情况下，在去除水相后使用由步骤(a)生成的相同的反应混合物。
按照特别优选的具体实施方式，在存在相转移催化剂的情况下进行碱性环境中的水解反应，更优选使用氯化四丁基铵或Aliquat 360。
优选以每摩尔式(II)的酯1/20至1/90的摩尔比加入相转移催化剂。每摩尔酯1/40至1/80的摩尔比是尤其优选的。
按照现有技术，在C1-C10醇类溶剂中、优选在C1-C3醇中、更优选在甲醇中进行酸性水解反应。
用作催化剂的酸通常为强无机酸，优选为96％(％w/w)的浓硫酸。
在此情况下，以每摩尔式(II)的酯1％至2％摩尔的摩尔比加入酸。
在30℃至60℃之间、更优选在40℃下进行酸性水解反应。
优选按照包括下列步骤的方法进行来自酸性水解反应(该反应是按照前述优选操作条件、尤其用硫酸进行的)的式(III)的烷氧基酚或芳氧基酚的分离：
A)减压蒸发甲醇；
B)用二氯甲烷再次溶解剩余物，并加入氢氧化钠溶液(优选为2M)；去除含酮和未反应的酯的有机相；
C)用有机或无机酸，优选37％的HCl，将含有式(III)的酚的钠盐的水相酸化以释放式(III)的烷氧基酚或芳氧基酚，其用二氯甲烷萃取；
D)将二氯甲烷蒸发以获得残留物，然后将其蒸馏和/或结晶以制得烷氧基酚或芳氧基酚。
将碱性水解生成的式(III)的烷氧基酚或芳氧基酚反应混合物分离，其通过包括下列操作步骤的方法在步骤(b)中进行：
A’)从反应混合物分离出两个相；去除含有未反应的酮、未水解的酯和(如果可能的话)催化剂的有机相，同时以与用于由酸水解生成的产品的前述(C)和(D)中的相同的方法处理水相，但是在此情况下，改为这样定义的步骤(B’)和(C’)；
B’)用强无机酸，优选为37％的HCl，将含有式(III)的烷氧基酚或芳氧基酚的钠盐的水相酸化以释放相应的酚类衍生物，其用二氯甲烷萃取。
C’)蒸发二氯甲烷直到获得残留物，然后将残留物蒸馏和/或结晶以制得式(III)的烷氧基酚和芳氧基酚衍生物。
由酸催化和碱催化下的水解得到的未反应的酮均可以容易地在步骤(a)中再循环。
在此方面，如果反应混合物得自酸性水解，则将步骤(a)的有机相再循环，而如果在碱性环境中进行水解，则将步骤(A’)的有机相用于再循环。
在此情况下，有机相不仅含有酮和非水解的酯，还含有相转移催化剂。
申请人已经惊讶地发现，通过再循环含有所述相转移催化剂的有机相，能够提高所需酯的转化率、选择性和反应收率，而且在随后的水解循环中无需进一步加入催化剂。
下面给出尤其优选用作起始反应物的酮和可以采用本发明方法由其制得的相应的酚。
其中R1为乙基或正丙基。
前述酮按照现有技术制备，或可以购得。当式(I)的酮中R为乙基和O-T-O为CH2时，后者如US6,342,613所述进行制备。
下面是说明性而非限制性的采用本发明方法的制备实施例。
实施例1
丙酸芝麻酯的合成(酯(II)，R＝乙基，m＝1，X1和X2在一起相当于基团O-T-O，此处T为CH2)。
将460克(2.5摩尔)1，3-苯并二氧戊环(benzodioxol)-5-丙-1-酮(式(1)的酮，其中R＝乙基，m＝1，X1和X2在一起相当于O-T-O基团，此处T为CH2)(纯度96.7％)、650毫升二氯甲烷和249.6克(5.3摩尔)甲酸(98％)加入烧瓶中，并以0.35克/分钟的速率用6小时滴加339.2克(3.5摩尔)35％的过氧化氢。反应结束时进行相分离。用130毫升二氯甲烷萃取水相；用140克10％的Na2SO3和130毫升水洗涤有机相以消除过氧化物。将相分离，并在真空下、在30℃/23毫巴下将有机相蒸发；相对于已转化酮的收率为94％。
实施例2A-丙酸芝麻酯的酸性水解
将1200毫升甲醇和3.4克96％的硫酸加入实施例1的粗反应产物中。将混合物在40℃下搅拌9小时，然后冷却，并在真空下、在30℃/23毫巴下将溶剂蒸发。
将残留物再溶于500毫升的二氯甲烷中，并向其中加入790毫升2M的氢氧化钠。
然后将混合物搅拌10分钟，分离各相。用50毫升二氯甲烷萃取水相。如下面的实施例3A所述再循环含有酮和未水解的酯的有机相。
然后向含有芝麻酸钠的水相中加入37％HCl，直到pH为8.5，以制得游离状态的芝麻酚，然后将其用50毫升的二氯甲烷萃取。在真空下、在30℃/23毫巴下浓缩含有芝麻酚的有机相。
在116℃/3-4毫巴下蒸馏芝麻酚；水解收率：94.3％。
实施例2B-丙酸芝麻酯的碱性水解
将1325毫升4M的氢氧化钠和3.6克(13毫摩尔)98％的水合氯化四丁基铵加入实施例1中反应最后获得的在二氯甲烷中的有机相中。在室温下搅拌8小时后，分离各相。将200毫升二氯甲烷加入水相中，并添加37％的HCl直到pH为8.5，以释放芝麻酚，芝麻酚进入有机相。分离有机相，并在真空下、在30℃/23毫巴下蒸发溶剂。在116℃/23毫巴下蒸馏芝麻酚；水解收率：95.8％。
实施例3A-由酸性水解生成的产物的再循环
在如实施例2A所述于酸性环境中水解之后，并然后在二氯甲烷中用氢氧化钠水溶液处理以便使芝麻酚以芝麻酸钠的形式进入水相，如实施例1中所述使溶解在有机相中的酮和未水解的酯反应。
以与实施例1中的相同的量加入酮，采用实施例1中给出的相同的反应条件和相同量的反应物。以相对于已转化产物的85％的收率制得丙酸芝麻酯。
实施例3B-由碱性水解生成的产物的再循环
在如实施例2B所述于碱性环境中水解之后，将含有未反应的酮和未水解的酯的有机溶液补足至实施例1中所述酮的相同量，并如实施例1中那样反应。通过与实施例3B中的相同的操作方法，并采用相同的丙酸芝麻酯/NaOH摩尔比进行水解反应，不再进一步加入催化剂。
蒸馏后以94％的水解收率制得芝麻酚。
实施例4-丙酸芝麻酯的合成
将233.2克1，3-苯并二氧戊环(benzodioxol)-5-丙-1-酮(1.25摩尔)(纯度96.4％)和325毫升CH2Cl2混合加入2升的反应器中。
然后加入142.1克(2.62摩尔)85％的HCOOH。将温度升高至47℃，用6小时(以0.47克/分钟的速度)加入170.0克(1.75摩尔)35％的H2O2。
在回流下保持6小时后，在反应最后分离各相。用70克10％Na2SO3和60毫升水洗涤有机相。通过GC分析有机相，得到等于94.5％的相对于已转化产物的收率。
实施例4A-碱性水解
2.32克(8毫摩尔)水合氯化四丁基铵加入前述有机相中，并在将温度保持在20-25℃的同时，用45分钟加入664克(2.7摩尔)4M的NaOH。
在室温下搅拌8小时后，分离各相。
将100毫升CH2Cl2加入到水相中，向其中加入37％的HCl直到pH为8.5。分离各相。在真空下、在30℃/23毫巴下浓缩含有芝麻酚的有机相。
在116℃/3-4毫巴下蒸馏芝麻酚，制得82克产物。
相对于转化产物的收率：92.3％。
在甲苯/环己烷的1/2(v/v)混合物中结晶蒸馏过的芝麻酚。
将获得的固体滤出，在真空下在40℃/23毫巴下干燥。制得79克浓度为99.7％w/w的结晶芝麻酚。
实施例5-3，4-二甲氧基酚的合成
将9.6克(50毫摩尔)1-(3，4-二甲氧基-苯基)-1-丙酮、13毫升二氯甲烷和5.2克(110毫摩尔)95％的甲酸的混合物加热至40℃；然后缓慢加入6.9克(70毫摩尔)35％的过氧化氢。
一旦过氧化氢完全加入，就将混合物在回流下放置6小时。然后将反应混合物冷却，将有机相分离并用5毫升10％(％w/w)的亚硫酸钠水溶液洗涤，并最后用水洗涤。
然后将0.12克(0.4毫摩尔)98％的水合氯化四丁基铵加至有机溶液中。在室温下，在搅拌下将32毫升4M的氢氧化钠加入混合物中。
将反应混合物在回流下加热6小时，然后冷却，直到分离为两个截然不同的相。将20毫升二氯甲烷加入水相中，然后加入37％的HCl直到pH值为大约1。有机相用水洗涤、用硫酸钠干燥、过滤并在30℃/24毫巴下蒸发。
获得一种油(4.1克)，然后用乙醇结晶，由此制得熔点为78-80℃的产品，其NMR和MS分析符合前述化合物的特征。
实施例6-1-4-(苯氧基)酚的合成
类似于实施例5中所述，使8.7克(38毫摩尔)1-(4-苯氧基苯基)-1-丙酮、13毫升二氯甲烷和4.5克(90毫摩尔)95％的甲酸的混合物与6.0克(60毫摩尔)35％的过氧化氢反应。
在如实施例5中所述处理有机溶液后，将0.09克(0.32毫摩尔)98％的水合氯化四丁基铵加入反应混合物中，然后用24毫升4M的氢氧化钠处理。
在类似实施例5中所述的处理后，获得4.1克产品，其在从石油醚中结晶后熔点为83-84℃，其NMR和MS符合所需化合物的特征。
实施例7-3，4-亚甲二氧基酚的合成
类似于实施例5中所述，使10.0克(51毫摩尔)1-(1，3-苯并二氧戊环(benzodioxol)-5-基)-1-丁酮、15毫升二氯甲烷、5.25克(108毫摩尔)95％的甲酸的混合物与7.0克(72毫摩尔)35％的过氧化氢反应。
在如实施例5中所述处理有机溶液后，将0.109克(0.38毫摩尔)98％的水合氯化四丁基铵加入反应混合物中，然后用31毫升4M的氢氧化钠处理。
在类似实施例5中所述处理后，获得3.8克产品，其在从环己烷/二氯甲烷混合物中结晶后熔点为63-65℃，其NMR和MS符合所需化合物的特征。
实施例8-6-羟基-2，3-二氢-1，4-苯并二噁烯的合成
类似于实施例5中所述，使9.42克(49毫摩尔)1-(2，3-二氢-1，4-苯并二噁烯-6-基)-1-丙酮、14毫升二氯甲烷、5.0克(100毫摩尔)95％的甲酸的混合物与6.8克(70毫摩尔)35％的过氧化氢反应。
在如实施例5中所述处理有机溶液后，将0.09克(0.32毫摩尔)98％的水合氯化四丁基铵加入反应混合物中，并使这样获得的反应混合物与24毫升4M的氢氧化钠反应。
在类似实施例5中所述的处理后，获得油状产品，其在153-156℃/9毫巴下蒸馏，其NMR和MS符合所需化合物的特征。
实施例9-4-甲氧基酚的合成
类似于实施例5中所述，使10.0克(60毫摩尔)1-(4-甲氧基苯基)-1-丙酮、15毫升二氯甲烷、6.1克(130毫摩尔)95％的甲酸的混合物与8.25克(85毫摩尔)35％的过氧化氢反应。
在如实施例5中所述处理有机溶液后，将0.16克(0.6毫摩尔)98％的水合氯化四丁基铵加入反应混合物中，并使这样制得的混合物与46毫升4M的氢氧化钠反应。在类似实施例5中所述的处理后，获得5.3克产品，其在从石油醚中结晶后，熔点为54-56℃，其NMR和MS符合所需化合物的特征。
实施例10-3，4，5-三甲氧基酚的合成
类似于实施例5中所述，使11.3克(50毫摩尔)1-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1-丙酮、15毫升二氯甲烷、5.5克(110毫摩尔)95％的甲酸的混合物与7.35克(75毫摩尔)35％的过氧化氢反应。
在如实施例5中所述处理有机溶液后，将0.12克(0.4毫摩尔)水合氯化四丁基铵加入有机溶剂中，并使这样制得的混合物与32毫升4M的氢氧化钠反应。
在类似实施例5中所述的处理后，获得1.5克产品，其在从甲苯中结晶后熔点为146-148℃，其NMR和MS符合所需化合物的特征。
实施例11-3，4-亚甲二氧基酚的合成
将17.7克(100毫摩尔)1-(1，3-苯并二氧戊环(benzodioxol)-5-基)-1-丙酮、26毫升二氯甲烷、22.5克(220毫摩尔)98％的乙酸酐和0.42克(2毫摩尔)的单水合对甲苯磺酸的混合物加热至40℃，然后缓慢加入14克(140毫摩尔)过氧化氢。
一旦过氧化氢加入完成，就将混合物加热至回流温度，随后将其冷却，分离各相。
用50毫升二氯甲烷处理水相，并用37％的盐酸处理水相至pH至约为1。用水洗涤有机相两次，用无水硫酸钠干燥。过滤后，在真空下、在30℃/24毫巴下蒸发有机相，由此制得4.4克产品，其在从环己烷/二氯甲烷中结晶后熔点为63-65℃，其NMR和MS符合所需产品的特征。
实施例12-3，4-亚甲二氧基酚的合成
将17.7克(100毫摩尔)1-(1，3-苯并二氧戊环(benzodioxol)-5-基)-1-丙酮、50毫升二氯甲烷、33.0克(220毫摩尔)97％邻苯二甲酸酐和0.42克(2毫摩尔)的单水合对甲苯磺酸的混合物加热至40℃，然后加入14.0克(140毫摩尔)过氧化氢。
一旦所述加料完成，就在回流下加热混合物6小时。
将反应混合物冷却，将未反应的邻苯二甲酸酐过滤，如实施例11中所述用相同量的反应物处理制得的有机溶液。制得4.3克产品，其在从环己烷/二氯甲烷中结晶后熔点为63-65℃，其NMR和MS符合所需产品的特征。
实施例13-3，4-亚甲二氧基酚的合成
将17.7克(100毫摩尔)1-(1，3-苯并二氧戊环(benzodioxol)-5-基)-1-丙酮、50毫升二氯甲烷、21.4克(218毫摩尔)马来酸酐和0.42克(2毫摩尔)的单水合对甲苯磺酸的混合物加热至40℃，然后缓慢加入14.0克(140毫摩尔)过氧化氢。
一旦所述加料完成，就在回流下加热混合物6小时，随后将其冷却，并如实施例11中所述那样用相同量的反应物进行处理。
制得6.3克产品，其在从环己烷/二氯甲烷中结晶后熔点为63-65℃，其NMR和MS符合所需产品的特征。
实施例14-3，4-亚甲二氧基酚的合成
将17.7克(100毫摩尔)1-(1，3-苯并二氧戊环(benzodioxol)-5-基)-1-丙酮和30毫升二氯甲烷的混合物加热至40℃；然后缓慢加入40.0克(122毫摩尔)苯二甲酰亚氨基过氧己酸(来自Solvay的P.A.P.)(纯度84.7％w/w)在100毫升二氯甲烷中的溶液。
一旦加料完成，就将混合物加热至回流10小时。
随后将其冷却，并如实施例11中所述那样用适量的反应物进行处理。
制得6.4克产品，其在从环己烷/二氯甲烷中结晶后熔点为64-65℃，其NMR和MS符合所需产品的特征。

Claims (41)

1.制备式(III)的烷氧基酚和芳氧基酚的方法：
Figure A2004800104130002C1
其中X1和X2相同或不同，为直链或支链C1-C8烷基、未取代的或被C1-C8烷基、被三氟甲基或被卤素取代的C6-C10芳基，或(OX1)n和(OX2)m在一起相当于基团O-T-O，此处T为CH2、CH2CH2或C(Me)2；n和m为0、1或2，其条件为当n＝m时它们始终不为0，该方法包括以下步骤：
a)用过酸在惰性溶剂中氧化式(I)的化合物：
Figure A2004800104130002C2
以制得相应的式(II)的酯；
其中X1、X2、n、m和R为直链或支链C2-C6烷基或环烷基
b)使式(II)的酯水解以制得相应的式(III)的酚。
2.如权利要求1所述的方法，其中X1和X2为C1-C4烷基。
3.如权利要求1或2任一项所述的方法，其中所述O-T-O基团为CH2。
4.如权利要求1-3任一项所述的方法，其特征在于R为C2-C3烷基。
5.如权利要求1-5任一项所述的方法，其特征在于X1和X2为未取代的或被C1-C2烷基取代的C6芳基。
6.如权利要求4所述的方法，其特征在于R为乙基。
7.如权利要求1-6任一项所述的方法，其特征在于在步骤(a)的氧化反应中，使用选自由过甲酸、过乙酸、过马来酸、过苯甲酸和过邻苯二甲酸组成的组的预先制备或现场制备的过酸。
8.如权利要求1-7任一项所述的方法，其特征在于所述过酸为通过甲酸与过氧化氢反应而现场制备的过甲酸。
9.如权利要求8所述的方法，其特征在于所用酸的量为每摩尔酮1.5至8当量。
10.如权利要求9所述的方法，其特征在于所述酸的量为每摩尔酮2至5当量。
11.如权利要求8-10任一项所述的方法，其特征在于所用过氧化氢的量为每摩尔酮1至6当量。
12.如权利要求11所述的方法，其特征在于所述过氧化氢的量为每摩尔酮1.2至3当量。
13.如权利要求1-12任一项所述的方法，其特征在于在与水不混溶、并能够溶解式(I)的酮及羧酸或相应的过酸的溶剂中进行所述反应。
14.如权利要求1-13任一项所述的方法，其特征在于所述溶剂选自戊烷、己烷、庚烷、辛烷和它们的混合物、二氯甲烷、甲基氯、四氯化碳和二氯乙烷。
15.如权利要求14所述的方法，其特征在于所述溶剂是氯化的。
16.如权利要求15所述的方法，其特征在于所述溶剂是二氯甲烷。
17.如权利要求1-16任一项所述的方法，其特征在于每摩尔在步骤(a)中使用的式(I)的酮所对应的溶剂体积在0.05升至1.5升之间。
18.如权利要求17所述的方法，其特征在于所述体积在0.2升至0.5升之间。
19.如权利要求8-18任一项所述的方法，其特征在于所述过氧化氢的浓度在30至35％(w/v)之间。
20.如权利要求8-19任一项所述的方法，其特征在于所述甲酸的浓度高于80％(w/w)。
21.如权利要求20所述的方法，其特征在于所述甲酸的浓度高于85％(w/w)。
22.如权利要求1-21任一项所述的方法，其特征在于氧化反应在20℃至80℃之间进行。
23.如权利要求22所述的方法，其特征在于所述温度在30至50℃之间。
24.如权利要求23所述的方法，其特征在于所述温度在40至50℃之间。
25.如权利要求1-24任一项所述的方法，其特征在于步骤(b)的水解反应在碱性或酸性环境中进行。
26.如权利要求1-25任一项所述的方法，其特征在于在步骤(b)中使用与在步骤(a)的反应中所用溶剂相同的惰性溶剂。
27.如权利要求26所述的方法，其特征在于步骤(a)生成的相同的反应混合物在去除水相后使用。
28.如权利要求25所述的方法，其特征在于在存在相转移催化剂的情况下进行碱性环境中的水解反应。
29.如权利要求28所述的方法，其特征在于所述催化剂为氯化四丁基铵或Aliquat360。
30.如权利要求28或29任一项所述的方法，其特征在于所述相转移催化剂优选以每摩尔式(II)的酯1/20至1/90的摩尔比添加。
31.如权利要求29所述的方法，其特征在于所述摩尔比在1/40至1/80之间。
32.如权利要求25所述的方法，其特征在于在酸性环境中、在C1-C10醇类溶剂中进行所述反应。
33.如权利要求32所述的方法，其特征在于所述醇为C1-C3醇。
34.如权利要求33所述的方法，其特征在于所述醇为甲醇。
35.如权利要求25、28-34任一项所述的方法，其特征在于水解反应在30至60℃之间进行。
36.如权利要求35所述的方法，其特征在于该反应在40℃下进行。
37.如权利要求25、27-36任一项所述的方法，其特征在于由酸性水解、特别是用硫酸进行的酸性水解生成的式(III)的烷氧基酚或芳氧基酚的分离采用包括如下步骤的方法进行：
A)减压蒸发甲醇；
B)用二氯甲烷再次溶解剩余物，并加入2M的氢氧化钠溶液；去除含酮和未反应的酯的有机相；
C)用有机或无机酸、优选37％的HCl将含有式(III)的酚的钠盐的水相酸化以释放式(III)的烷氧基酚或芳氧基酚，将其用二氯甲烷萃取；
D)将二氯甲烷蒸发以获得残留物，然后将其蒸馏和/或结晶以制得烷氧基酚或芳氧基酚。
38.如权利要求25-27任一项所述的方法，其特征在于在步骤(b)中采用包括如下操作步骤的方法进行由碱性水解生成的式(III)的烷氧基酚或芳氧基酚与反应混合物的分离：
A’)将反应混合物的两个相分离；去除含有未反应的酮、未水解的酯和可能存在的催化剂的有机相；
B’)用强无机酸，优选37％的HCl，将含有式(III)的烷氧基酚或芳氧基酚的钠盐的水相酸化以释放相应的酚类衍生物，将其用二氯甲烷萃取。
C’)将二氯甲烷蒸发以获得残留物，然后将残留物蒸馏和/或结晶以制得式(III)的烷氧基酚和芳氧基酚衍生物。
39.如权利要求37或38任一项所述的方法，其特征在于在步骤(a)中再循环由酸性催化或碱性催化下的水解生成的未反应的酮。
40.如权利要求39所述的方法，其特征在于如果所述反应混合物是由酸性水解产生的，则再循环从权利要求37的步骤(B)中去除的有机相。
41.如权利要求39所述的方法，其特征在于如果所述反应混合物是由碱性水解产生的，则使用从权利要求38的步骤(A’)中去除的有机相。
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