CN102448437A - 用于缓解唾液分泌过少和提供口腔舒适的组合物和方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了用于缓解一种或多种与唾液分泌过少或口腔干燥相关的症状的多种组合物和方法。优选的组合物和方法使用有效减少或消除该症状的浓度的一种或多种植物提取物和/或原花色素。特别优选的提取物从果实和/或种子(例如，葡萄，蔓越莓，蓝莓，黑莓，等)分离，且当存在第二提取物时，该提取物优选从柑橘属水果(例如，柠檬，橙，青柠，葡萄柚，桔子，柑橘，丑橘，等)分离。

Description

用于缓解唾液分泌过少和提供口腔舒适的组合物和方法
本申请要求我们的同时待审的美国临时申请序列号61/114359(2008年11月13日提交)的优先权，其以其整体在此引入作为参考。
技术领域
本发明的技术领域为缓解或治疗与唾液分泌过少相关的症状和/或提供口腔舒适的组合物和方法。
背景技术
唾液分泌过少和口腔干燥(通常称为“口干”)在多类人群中较为普遍，且尤其在服用多种药物(例如，化学治疗剂、抗组胺剂、抗抑郁剂、利尿剂，等)的老年患者和饮用过多咖啡或酒精的个体中。口腔干燥还经常在患有内分泌病症，营养不良，脸、颈和头的神经损伤，甚至紧张的患者中出现。最典型地，诊断为患有口腔干燥的患者，包括患有Sjogren’s综合征的患者，将具有显著减少的唾液流量(flow)和体积，通常也与唾液的化学变化相关，这些都经常表现出多种症状，包括口臭，粘稠和线状唾液，，味觉改变，和在一些情况下讲话困难或吞咽困难。在更严重的情况下，口腔干燥也与口腔感染、溃疡或沿着嘴角的组织破裂相关。
非Sjogren’s或类风湿性/炎性疾病患者更有可能具有与显著的唾液缺乏相关的间断不适。所有唾液分泌过少情形中有80％直接归因于使用已知与中枢神经系统相互作用的处方药物或非处方药物(over the counter medications)。然而，甚至健康个体也经历唾液分泌过少，其通常与高压力、身体疲劳，或激素的日间作用相关。例如，许多个体在睡眠时经历唾液分泌过少，因为咀嚼和对唾液腺的一般刺激在此时减少。尽管大多数人忽视暂时的唾液分泌过少，但如果可能的话优选避免这种情况。总体口腔舒适与充足的唾液相关，以产生软组织的湿润、润滑、水合的感觉，且能够移动舌和讲话、吞咽和咀嚼却没有不适。健康成年人的平均流速通常公认为约每分钟1.5ml。当个体的唾液排出量下降至他们正常流量的约50％时，他们更可能觉察唾液分泌过少及其对他们口腔舒适的影响。
已知有许多组合物和方法用于治疗口腔干燥。例如，美国专利4,980,177教导了使用进一步包含亲水性化合物的咀嚼胶的机械刺激。类似的，美国专利4,997,654教导了具有较高木糖醇含量的咀嚼胶制剂促进唾液分泌，美国专利6,656,920教导了在组合物中使用二糖以治疗口腔干燥。或者，如美国专利4,820,506所述，使用有机酸化剂和甜味剂以促进唾液产生和/或流量。类似的，WO 89/09594教导了在控释咀嚼胶制剂中使用有机酸，且美国专利申请2006/0204551教导了食用酸和麻刺感觉的协同组合以促进唾液分泌。尽管这些组合物会对患者提供至少一些缓解，但仍存在一些缺点。例如，通常不建议使用咀嚼胶过夜，因此经常限制为白天使用。而且，尤其当使用酸时，延长的接触时间会导致至少部分牙齿脱矿质。
为避免至少一些这些问题，在营养上可接受的和化学限定的化合物可如美国专利申请2007/0128284所述给药，其中含硫抗氧化剂如N-乙酰基半胱氨酸与聚合碱(polymeric base)组合，或如美国专利申请2004/0076695所述，其中在多种组合物中使用ω-3脂肪酸。在其他已知组合物中，使用过氧化的脂质(典型为植物油)和二氧化硅缓解口腔干燥，如美国专利申请2006/0078620中教导。在其它已知方法中，可使用甘油以改善口干症状，如美国专利申请2009/0263467A1所述。其他已知组合物包括以下那些，其中使用一些植物提取物以配制组合物治疗口腔干燥，如美国专利4,938,963(北美圣草(Yerba Santa)提取物)和6,746,697(Heliopsis Longipes提取物)所述。其它已知组合物和方法描述于WO 2007/092811。
尽管至少一些组合物会提供患者的暂时缓解，但仍存在缺点。例如，一些化合物(甚至一些植物提取物)的化学稳定性存在问题。而且，且取决于具体制剂，所得效果相对弱，因此需要重复给药和/或高浓度的活性成分，这可能由于差的味觉或溶解性而禁止的。
因此，尽管本领域已知减少口腔干燥症状的多种组合物和方法，仍然需要提供改进的组合物和方法以缓解与口腔干燥相关的症状，并促进一般人群中的总体口腔舒适/感觉。
发明概述
提供根据本发明的组合物和方法以减少或甚至消除一种或多种与唾液分泌过少或口腔干燥相关的症状(其可为药物诱导的，由于Sjogren′s综合征、年龄，或其它状况)，其中特别优选的组合物和方法将使用一种，且最优选至少两种植物提取物。最优选的一种提取物从果实和/或种子(例如，葡萄(grape)、蔓越莓(cranberry)、蓝莓(blue berry)、黑莓(black berry)等)分离，另一种从柑橘属水果(citrus fruit)(例如，柠檬(lemon)、橙(orange)、青柠(lim)，葡萄柚(grapefruit)、桔子(tangerine)、柑橘(mandarin orange)、丑橘(ugli fruit)等)分离。在特别优选的方面，这两种提取物为提取物(例如，葡萄籽提取物和柠檬提取物)的协同组合。
另一方面，提出了根据本发明主题的组合物将包含有效降低与唾液分泌过少或口腔干燥相关的至少一种症状的浓度的(优选天然存在的)原花色素。
因此，在本发明主题的一个方面，提供了缓解一种或多种症状(例如，口干，口臭，唾液增稠，味觉改变，讲话困难或吞咽困难)的方法，该症状与唾液分泌过少相关，在该方法的一步中，配制用于口腔给药的局部用组合物，其中该组合物包含有效缓解症状的浓度的原花色素和/或葡萄籽提取物。在另一步骤中，得到指示原花色素和/或葡萄籽提取物缓解症状的测试结果，且在另一步骤，该组合物与该测试结果一起提供给消费者。
在最优选的方面，该局部用制剂为口腔清洗剂、牙膏、溶解条(dissolvingstrip)或锭剂，和/或该原花色素作为作为植物提取物(通常作为覆盆子提取物(bilberry extract)、蔓越莓提取物、黑加仑提取物(black currant extract)、红茶提取物(black tea extract)，和/或花楸果提取物(chokeberry extract)的部分)的部分掺入局部用制剂。尽管提出了原花色素和/或葡萄籽提取物的多种浓度，特别合适的浓度相对低且通常等于或小于局部用组合物的1wt％。
进一步，通常优选该局部用组合物进一步包含有机酸或柑橘属水果的提取物(例如，柠檬提取物)，其最优选以协同的量存在。关于测试结果，优选该测试结果证实原花色素和/或葡萄籽提取物的体外M3受体激动剂活性，或该测试结果证实人唾液流量的体内增加。
另一方面，本发明人还提出了口腔护理产品以向患唾液分泌过少症状(例如，口干、口臭、唾液增稠、味觉改变、以及讲话困难或吞咽困难)的人提供口腔舒适。最优选地，该产品包括组合物，该组合物包含以有效缓解与唾液分泌过少相关的症状的浓度作为催涎活性成分的原花色素、葡萄籽提取物和/或证实具有M3受体激动剂活性的植物提取物。优选地，该组合物配制用于口腔局部给药。
如上所述，通常优选该口腔护理产品配制为口腔清洗剂、牙膏、溶解条、凝胶、托盘中的凝胶(gel in a tray)、喷雾剂、非溶解条(non-dissolving strip)、贴剂、绷带(bandage)或锭剂，和/或该原花色素作为提取物的部分掺入该组合物，该提取物选自覆盆子提取物、蔓越莓提取物、黑加仑提取物、红茶提取物和花楸果提取物。无论来源是什么，进一步优选该原花色素和/或葡萄籽提取物存在的浓度等于或小于局部用组合物的1wt％。当需要时，该组合物可进一步包含有机酸或柑橘属水果的提取物。
根据本发明的以下优选实施方案的详细描述，本发明各个目的、特征、方面和优点将是显然的。
附图说明
图1描述了局部施用根据本发明主题所选的提取物前后的体内唾液产生(按重量)。
图2描述了局部施用根据本发明主题所选的提取物前后的体内唾液产生(按体积)。
图3描述了局部施用根据本发明主题所选的提取物前后的体内唾液pH。
图4描述了根据本发明主题，体外使用所选的提取物对M3受体刺激的剂量-效应结果。
发明内容
本发明人已发现可向个体提供口腔舒适，且特别是向患有一种或多种与Sjogren′s综合征、口腔干燥或唾液分泌过少相关的症状的个体提供，其通过给药组合物，该组合物包含葡萄籽提取物、原花色素和/或包含活化唾液腺中M3受体的成分的植物提取物。在本发明主题的优选方面，该原花色素作为植物提取物的部分提供，且任选将柑橘属水果提取物和/或有机酸添加至组合物。最典型地，该组合物配制用于向粘膜进行口腔局部给药。
应注意本文使用的术语″唾液分泌过少″一般是指与健康人的正常唾液产生、流量和/或体积相比，唾液产生、流量和/或体积减少。本文使用的术语″口腔干燥″是指唾液分泌过少的一种特殊表现，其可能由于多种原因。例如，口腔干燥可能是由于药物治疗、放射治疗或自身免疫性疾病(例如，Sjogren′s综合征)。还应理解尽管提出的组合物和方法特别有利于治疗唾液分泌过少，但健康人也可能由于唾液流量减少在醒的时候以及晚上经历偶尔的口干。睡觉前使用提出的方法和组合物将有助于该人群更好地睡眠且醒来时具有更清新的口腔感觉和呼吸，且还提供增加的口腔舒适。
在一个特别优选的方面，用于缓解与唾液分泌过少相关的症状的组合物包含葡萄籽提取物和柠檬提取物的组合。应注意本文使用的术语″葡萄籽提取物″明确地不包括葡萄籽油。另一方面，本文使用的葡萄籽提取物表示葡萄籽的级分，其使用极性和/或亲水性(水可混溶而没有相分离)溶剂提取。相反，葡萄籽油为葡萄籽的基本与水不混溶的脂质相，通常包含亚油酸，油酸，棕榈酸和硬脂酸。因此，葡萄籽油和葡萄籽提取物互相不包含。
例如，在本发明主题一个特别优选的方面，制备局部用组合物，其包含下表1所示比例的可商购的葡萄籽提取物(N31)和柠檬提取物(N600)(均获自VDF Futureceuticals，819 N.Dixie Hwy.，Momence，IL 60954)，数字表示制剂成分的wt％。
表1
Figure BDA0000075413410000051
使用标记″配方10″的制剂，6个已知患有药物诱导的口干的受试者如下处理：将1mg粉末铺展于单层棉织纱布上，且相对颊每一内侧的腮腺放置，接触5分钟。因此，总接触为2mg局部用制剂，总共包含2微克(mcg)葡萄籽提取物。使用息止性唾液收集物和测得的接触前后组织(颊囊)的湿度作为指标将结果定量。此后分析还包括测量pH和息止前后的唾液样品的缓冲能力。
显著地，即使提取物中存在明显少量的提取物/原花色素，唾液流量，唾液体积和唾液重量得到明显一致的改善(各自通常具有至少10％的增加，更典型至少25％，还更典型至少50％，且最典型至少75％)，其伴随着指示新唾液产生的pH升高。应注意pH升高尤其有利，因为该pH升高减少牙齿脱矿质的可能性。受试者对试验的反应是即时和理解的，因为其都记录和表达了改善的口腔状况。
使用另外的组合物和组合进行了进一步的实验(仅有本文提供的所选的数据)，且描述唾液重量增加的结果示于图1，而描述唾液体积增加的结果示于图2。治疗前后唾液pH的差异示于图3。更具体地，进一步参考图1-3，测试了5个实验条件且标记为Xeros 1-5：Xeros 1包括用30mL水预冲洗60秒，然后将DMRF10-粉末施用在2cm×2cm 1层的非织造海绵上。Xeros 2包括用30mL水预冲洗60秒，然后将配方50(F-50)与粉末一起施用在2cm×2cm 1层的非织造海绵上；Xeros 3包括用30mL水预冲洗60秒，然后施用30mL水中的100mg配方10(F-10)60秒；Xeros 4包括用30mL水预冲洗60秒，然后施用30mL水中的200mg配方50(F-50)60秒；Xeros 5包括用30mL水预冲洗60秒(5分钟收集时间)，然后用30mL水中的配方50(F-50)冲洗60秒(5分钟收集时间)。所有先证者报告了该组合物味觉良好，起效迅速，且体提供了长期的缓解。事实上，所有先证者表示了对于在家里持续治疗感兴趣，因为该治疗显著超出了预期。随着时间推移持续使用似乎能提供普遍的改善。
在其它有益效果中，报道了患有唾液分泌过少的个体减少、甚至在一些情况下完全解决了口干，口臭，唾液增稠，味觉改变，和/或讲话困难或吞咽困难。而且，尤其当提出的制剂长期给药时，应注意由于原花色素(尤其多酚原花色素)的强抗氧化剂性质，可得到另外的益处，包括减少齿斑、龈炎和牙周疾病。
而且，应理解在多个实验中，特别是在关于M3刺激的一些体外实验中(数据未显示)，发明人观察到当使用葡萄籽提取物和柠檬提取物时，对M3受体有协同刺激。例如，当葡萄籽提取物和柠檬提取物以9∶1的重量比例使用时，实现24％的活化水平，而单独提取物的合并的预期水平应为18％(12+6％)。显然，当柠檬提取物与绿茶提取物以相同比例组合时，该效果仅为累加的(18％)。因此，特别优选的组合为其中葡萄籽提取物与柠檬提取物组合的那些，且其中提取物的重量比为25∶1至2∶1，更优选15∶1至4∶1，且最优选12∶1至5∶1。
因此，提出缓解与唾液分泌过少相关的症状的方法包括配制口腔给药的(最优选局部的)组合物的步骤，该组合物包含有效缓解症状的浓度的原花色素和葡萄籽提取物中的至少一种。通常优选获得指示原花色素和/或葡萄籽提取物缓解该症状的测试结果。在特别优选的方法中，该组合物与测试结果(作为验证或销售工具)一起提供给使用者或批发商或零售商。
尽管不希望被任何具体理论或假说所束缚，发明人提出了该果实/种子提取物/原花色素以及柑橘提取物作为M3受体(3型毒蕈碱乙酰胆碱受体)激动剂起作用，最有可能以协同方式。因此，应认识到所有活化M3受体的植物提取物都认为适合在本文用作单独化合物，协同添加剂，和/或佐剂。
另一方面，提出了口腔护理产品将向患唾液分泌过少的一种或多种症状的人提供口腔舒适。特别提出了护理产品，其包括组合物，该组合包含有效缓解至少一种与唾液分泌过少相关的症状的浓度的葡萄籽提取物、原花色素和/或证实具有M3受体激动剂活性的植物提取物作为催涎活性成分，其中该组合物配制用于口腔局部给药。应注意术语″催涎活性成分″，当与葡萄籽提取物、原花色素和/或证实具有M3受体激动剂活性的植物提取物共同使用时，是指该葡萄籽提取物、原花色素和/或该植物提取物为促进唾液产生和流量的活性成分。而且，术语组合物或制剂的″口腔局部给药″是指将口腔组织与组合物或制剂接触一定的时间，该时间显著长于摄入该组合物或制剂通常观察到的接触时间。尽管任何摄入的(吞咽的)组合物或制剂将至少部分接触口腔组织，目的在于摄入组合物或制剂的组合物或制剂的口服给药明确地排除在本文的定义范围外。另一方面，通过与口腔组织接触而不摄入组合物或制剂，口腔局部给药组合物或制剂将实现提出的目的(例如，增加唾液流量或体积)。
不论具体成分和制剂，应注意使用提出的组合物产生的唾液产生、流量和/或体积的增加，和/或M3活性增加可以本领域公知的多种方式确认。例如，M3激动剂活性可使用可商购的测试手段(例如，试验#252810，获自MDSPharma Sciences，2200 Renaissance Blvd.，Suite 400，King of Prussia，PA 19406)测量，或在重组细胞或哺乳动物细胞中基本上按照Mol Pharmacol.1989Apr；35(4)：469-76 and in Luthin GR and Wolfe BB.J Pharmacol Exp Ther.228(3)：648，1984描述的测试方案测量。使用提出的化合物和组合物的这种活化作用的典型实例示于图4。在此，应特别理解M3激动剂活性在显著低浓度所提出的化合物和组合物时观察到。例如，FC-03(绿茶提取物，可商购获自VDF FutureCeuticals，具有至少95％多酚含量)，FC-06(Vitaberry plus提取物，可商购获自VDF FutureCeuticals，具有野生蓝莓粉末，葡萄籽提取物粉末，覆盆子种子(raspberry seed)提取物粉末，蔓越莓粉末，洋李粉末(prunepowder)，酸樱桃粉末(tart cherry powder)，野生覆盆子(wild bilberry)粉末，和二氧化硅)，和FC-09(Vitagrape提取物，可商购获自VDF FutureCeuticals，具有至少90％总酚含量)相比对照在Sf9测试中在下列浓度提供至少10％的活化：小于50ppm，更典型小于30ppm，最典型小于20ppm。13种另外的提取物(包含原花色素)进行了测试且在测试浓度显示类似的活性(数据未显示)。因此，应理解在本发明主题至少一些方面，可提供各种口腔护理制剂，其中葡萄籽提取物、原花色素和/或植物提取物(其证实具有M3受体激动剂活性)具有有效的浓度，使得在口腔局部给药时浓度为：与口腔组织(特别是口腔粘膜组织)接触的液体中的浓度等于或小于100ppm，更典型等于或小于50ppm，且最典型等于或小于25ppm。
或者，测量唾液流量的简单体内测试可按照公知的方法(例如，AnnRheum Dis.1992 Apr；51(4)：499-502)进行。因此，测试结果可获自人(或其它哺乳动物)受试者以及细胞培养物。因此，测试结果可(通过组合物的提供者或第三方，包括合约测试实验室)通过以下获得：直接通过对人受试者的体内测试或通过使用体外实验进行M3激动剂活性测试，或间接通过在合同实验室或附属的实验室中进行该测试，甚至通过独立且非附属的第三方进行该测试并公布测试结果。尤其是，提出的测试结果将包括以下那些：其中唾液流量和/或M3活化的增加报告为该组合物向哺乳动物(或其它动物)或细胞给药的作用。该报告优选提供有关使用组合物的量和/或类型和/或达到的唾液流量和/或M3活化的增加的定性信息。或者，或此外，还可提供以通常方式指示该组合物有效增加唾液流量和/或体积，或有效减少与唾液分泌过少相关的症状的定性测试结果。最典型地(但不是必须地)，与市售的或以其他方式提供给消费者的组合物相比，用于该测试结果的组合物具有相同或类似的成分。
因此，在本发明主题的特别优选的方面，本文提出的组合物将结合测试结果一起提供给消费者(通常为使用者)，以告知或建议消费者该组合物能有效增加唾液流量和/或体积和/或M3活性。因此术语″联合″意指包括逻辑上(且最优选还为物理上)将组合物与测试结果结合在一起的任何活动。例如，逻辑结合包括显示，印刷，或提供测试结果的信息，同时参考组合物(例如，显示测试结果和组合物)。然而，更优选地，该测试结果与组合物物理结合。例如，该物理结合可通过将测试结果印刷在容纳该组合物的容器上或包装材料上。
当然，应理解上述示例性制剂仅为关于具体组合物的说明，多种替代组合物也认为适用于此。例如，该原花色素可以以相对纯的和分离的组合物(例如，纯度大于50mol％，更典型大于70mol％，且最典型大于90mol％)提供，其可包括化学上不同种的多酚的相对复杂的混合物，或其可通过一种或多种多酚化合物的控制的寡聚和/或聚合而制备。因此，提出的原花色素组合物可从一种或多种植物材料(典型地为果实，种子，树皮，或叶)或尤其从覆盆子、蔓越莓、黑加仑、红茶叶和花楸果合成，或更优选地分离(例如，作为水性或醇提取物)。因此，应注意该果实/种子提取物可为多成分提取物，其或多或少富含一种或多种成分。因此，合适的提取物可包括用一种或多种溶剂制备的提取物，其可进一步使用一个或多个色谱步骤处理。
关于葡萄籽提取物，通常优选该葡萄籽提取物为可商购的(例如，VDFFutureCeuticals)，但其它提取物也认为是合适的，只要该提取物当如本文使用时提供唾液流量的增加。例如，合适的可选的葡萄籽提取物为水性提取物，其还可涉及使用共溶剂(例如，醇，乙酸乙酯，等)。尽管通常优选该溶剂至少部分从提取物移除以提供固体或粉末提取物，合适的提取物还可包含至少部分溶剂，因此为水性或醇溶液。
另一方面，由于原花色素在许多植物和其部分中(例如，苹果皮，松树皮，桂皮，葡萄籽，葡萄皮，可可种子，覆盆子，曼越橘，黑加仑，花楸果，等)普遍存在，提出的组合物还可包含其中原花色素为提取物的部分，所述提取物来自该植物或该植物的部分。如上所述，现有技术中已知许多方式来制备植物提取物以富集原花色素，所有这些都认为适合在本文使用。而且，应理解原花色素还可存在于已制备的组合物如红酒、沙棘油等中。因此，所有已知的含原花色素/柑橘提取物的制剂也都认为适合在本文使用。
如本文所述，术语″原花色素(proanthocyanidin)″是指寡聚的或聚合的黄酮醇，其通常存在于各种植物的果实、树皮、叶和种子中。注意到叶的原花色素通常较不优选，在一些方面甚至是排除在外的(例如，Camellia sinensis的叶)。最通常，原花色素为化学上不同的寡聚的或聚合的黄酮醇的集合物。而且，注意到白藜芦醇和其寡聚物形式也被认为是本文的原花色素。而且，应认识到本文提出的所有原花色素可进一步共价结合至糖苷部分(其可为己糖、戊糖、或甚至二糖)。
通常，原花色素和/或葡萄籽提取物的量为：每给药的剂量至少0.1-1微克，通常至少10微克，最典型至少50微克。然而，更高的剂量也被提出，特别当原花色素为液体制剂或控释制剂时。因此，提出的组合物可包含0.01wt％(在一些情况下甚至更少)至10wt％(甚至更高)的一种或多种原花色素和/或葡萄籽/植物提取物，特别当组合物为液体形式或糊剂形式时，且更典型为0.1wt％至10wt％。另一方面，特别是当组合物为固体组合物(例如，粉末，可溶解条(dissolvable strip)，锭剂)时，提出的组合物可包含1wt％(在一些情况下甚至更少)至75wt％(甚至更高)的一种或多种原花色素和/或葡萄籽/植物提取物。
然而，应注意在本发明主题的优选方面，该原花色素(葡萄籽提取物或植物提取物)以相对较少的量存在(典型地少于给药的组合物的1wt％)以实现所需效果。特别应理解上述发现是非常出人意料的，因为已知原花色素和包含原花色素的植物提取物具有较苦的味觉并产生特征为″干燥″，″涩(chalky)″，或″粘连(adhesive)″的收敛剂的感觉(例如，Journal of the Science of Food andAgriculture，2003，Volume 83 Issue 6，Pages 564-573)，其与本文所述的浓度观察到的效果相反。因此，提出的化合物和组合物将具有有效窗(effectivewindow)，在该有效窗内化合物和组合物将具有有益作用(唾液产生、流量和/或pH的增加)，低于该有效窗观察不到效果或仅观察到不令人满意的效果，而高于该有效窗所述有益作用变为不利作用。在大多数组合物和用途中，该治疗或预防窗为每次施用0.1mcg至100mcg，更典型为每次施用1mcg至50mcg，且最典型为每次施用2mcg至20mcg。另一方面，组合物中的治疗或预防窗(关于原花色素和包含原花色素的植物提取物的浓度)将为0.01wt％至5wt％，更典型为0.1wt％至1wt％，且最典型0.2wt％至0.5wt％。
在另一优选方面，提出的组合物还包含有机酸，最典型为在营养上可接受的酸如果酸(例如，柠檬酸，苹果酸，等)和/或果实提取物，特别是柑橘属水果提取物。特别合适的提取物包括柠檬和青柠提取物，其中该提取物可由全果、果肉和/或果皮(例如，外皮，和/或白色内皮)制备。根据果实材料的类型，该提取物可为脱水的且以粉末形式制备(例如，由果肉或压榨的汁)，或作为具有多种精油含量的馏出物(例如，从皮馏出)。最优选地，该原花色素(或葡萄籽提取物或M3活化植物提取物)组合物和酸/果实提取物的wt％比例为1∶100，更典型为1∶5至1∶50，最典型的比例为1∶10至1∶30)。然而，认为其它比例也是合适的且通常取决于制剂的具体类型、所需香味等。此外或可选地，该有机果酸还可作为分离的或合成的化合物提供。
当需要时，额外的化合物可添加至本文提出的组合物中，且特别优选的化合物包括增加组合物或制剂可口性的那些。因此，特别优选的额外化合物包括甜味剂(且特别是人造甜味剂)和矫味剂(最优选地，精油或人造香料)。这些额外试剂的具体量的确定是本领域技术人员已知的，因此不再赘述。
关于包含提出的化合物和组合物的制剂，通常优选该化合物和组合物配制用于局部口腔给药，最优选在营养上或药学可接受的载体中，最优选以允许使用者在门诊或家庭环境中给药组合物的呈现(presentation)形式。例如，合适的制剂包括固体制剂，如自由流动的粉末(可浸渍在载体上，包括絮状物(floss)，Q-tip，和咀嚼胶)、可溶解的条、片剂、锭剂等，和液体和凝胶制剂，如冲洗剂、喷雾剂、牙膏、软膏、泡沫剂等。而且，合适的制剂还可包含口腔护理产品领域已知的用于粘合和缓释的聚合物、矫味剂、增稠剂、乳化剂、润湿剂。其它提出的合适制剂描述于WO 2007/092811，其在此引入作为参考。最优选地，提出的组合物将配制为提供瞬即效应且保持该效应至少60分钟，更典型至少4小时，且最典型至少8小时。因此，本文特别包括控释制剂。例如，当需要时，提出的制剂也可制备为缓释制剂、局部和/或全身递送的药物制剂、丸剂、食品添加剂以使得干/粘性食品更易于食用/吞咽、功能性饮料、和人造唾液增量剂等。在特别优选的替代方面，提出的组合物可与已知产生口干的药物组合。这种组合可整合入药物的制剂中，或作为补充剂与制剂一起。
对于本领域技术人员显然地是，除了以上已描述的那些，可进行许多修改而不偏离本发明的构思。因此，本发明主题仅由所附权利要求所限定。而且在解释说明书和权利要求时，所有术语都应以最宽的方式与文本一致进行解释。具体而言，术语“包括”和“包含”应解释为以非排它方式涉及元素、成分或步骤，表示所述元素、成分或步骤可存在或使用，或与其它未明确说明的元素、成分或步骤组合。当说明书权利要求涉及选自A，B，C....和N中的至少之一时，其应解释为仅需要该组中的一个元素，而非A加N，或B加N，等。

Claims (20)

1.缓解与唾液分泌过少相关的症状的方法，包括：
配制用于口腔给药的局部用组合物，该组合物包含有效缓解该症状的浓度的原花色素和葡萄籽提取物中的至少一种；
得到测试结果，该测试结果表明该原花色素和葡萄籽提取物中的至少一种缓解所述症状；和
提供与该测试结果相关的所述组合物。
2.权利要求1所述的方法，其中所述与唾液分泌过少相关的症状选自口干、口臭、唾液增稠、味觉改变、以及讲话困难或吞咽困难。
3.权利要求1所述的方法，其中所述局部用制剂选自咀嚼胶、溶解条、片剂、锭剂、口腔清洗剂、喷雾剂、牙膏、软膏、泡沫剂、唾液增量剂和任选浸渍在载体上的粉末。
4.权利要求1所述的方法，其中所述原花色素作为提取物的部分掺入局部用制剂中，该提取物选自覆盆子提取物、蔓越莓提取物、黑加仑提取物、红茶提取物和花楸果提取物。
5.权利要求1所述的方法，其中所述原花色素和葡萄籽提取物中的至少一种以等于或小于局部用组合物的1wt％的浓度存在。
6.权利要求1所述的方法，其中所述原花色素和葡萄籽提取物中的至少一种以等于或小于局部用组合物的0.1wt％的浓度存在。
7.权利要求1所述的方法，其中该局部用组合物进一步含有有机酸或柑橘属水果的提取物。
8.权利要求7所述的方法，其中所述柑橘属水果的提取物为柑橘提取物，且任选地，其中所述柑橘提取物和所述原花色素和葡萄籽提取物中的至少一种以协同组合存在。
9.权利要求1所述的方法，其中所述测试结果为在体外证实原花色素和葡萄籽提取物中的至少一种的M3受体激动剂活性的测试结果或为在体内证实人唾液流量增加的测试结果。
10.向患唾液分泌过少症状的人提供口腔舒适的口腔护理产品，其包括组合物，该组合物包含有效缓解与唾液分泌过少相关的症状的浓度的原花色素和葡萄籽提取物中的至少一种作为催涎活性成分，且其中该组合物配制为用于口腔局部给药。
11.权利要求10所述的口腔护理产品，其中所述与唾液分泌过少相关的症状选自口干、口臭、唾液增稠、味觉改变、以及讲话困难或吞咽困难。
12.权利要求10所述的口腔护理产品，其中所述局部用制剂选自咀嚼胶、溶解条、片剂、锭剂、口腔清洗剂、喷雾剂、牙膏、软膏、泡沫剂、唾液增量剂和任选浸渍在载体上的粉末。
13.权利要求10所述的口腔护理产品，其中所述原花色素作为提取物的部分掺入该组合物中，该提取物选自覆盆子提取物、蔓越莓提取物、黑加仑提取物、红茶提取物和花楸果提取物。
14.权利要求10所述的口腔护理产品，其中所述原花色素和葡萄籽提取物中的至少一种以等于或小于局部用组合物的1wt％的浓度存在。
15.权利要求10所述的口腔护理产品，其进一步含有有机酸或柑橘属水果的提取物。
16.向患唾液分泌过少症状的人提供口腔舒适的口腔护理产品，其包含有效缓解与唾液分泌过少相关的症状的浓度的植物提取物作为催涎活性成分，所述植物提取物证实具有M3受体激动剂活性，且其中该组合物配制为用于口腔局部给药。
17.权利要求16所述的口腔护理产品，其中所述与唾液分泌过少相关的症状选自口干、口臭、唾液增稠、味觉改变、以及讲话困难或吞咽困难。
18.权利要求16所述的口腔护理产品，其中所述局部用制剂选自咀嚼胶、溶解条、片剂、锭剂、口腔清洗剂、喷雾剂、牙膏、软膏、泡沫剂、唾液增量剂和任选浸渍在载体上的粉末。
19.权利要求16所述的口腔护理产品，其中该植物提取物选自覆盆子提取物、蔓越莓提取物、黑加仑提取物、红茶提取物和花楸果提取物。
20.权利要求16所述的口腔护理产品，其进一步含有有机酸或柑橘属水果的提取物。
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