KR20110094303A - 타액 분비 감퇴 완화 및 구강 안위감 제공을 위한 조성물 및 방법 - Google Patents

Abstract

타액 분비 감퇴 또는 구내 건조증과 관련된 하나 이상의 증상 완화를 위한 다양한 조성물 및 방법이 제공된다. 바람직한 조성물 및 방법은 1종 이상의 식물 추출물 및/또는 프로안토시아니딘을 상기 증상의 경감 또는 제거에 유효한 농도로 사용한다. 특히 바람직한 추출물은 과일 및/또는 종자(예를 들면, 포도, 크랜베리, 블루베리, 블랙베리 등)로부터 단리되고, 제 2 추출물이 존재하는 경우, 그러한 추출물은 바람직하게는 감귤류 과일(예를 들면, 레몬, 오렌지, 라임, 그레이프프루트, 탄제린, 만다린 오렌지, 어글리 프루트 등)로부터 단리된다.

Description

타액 분비 감퇴 완화 및 구강 안위감 제공을 위한 조성물 및 방법{COMPOSITIONS AND METHODS FOR ALLEVIATING HYPOSALIVATION AND FOR PROVIDING ORAL COMFORT}

본 출원은 본원에서 전부 참조로 원용되는, 2008년 11월 13일자 출원의 동시계류중인 미국 가출원 제61/114359호에 대한 우선권을 주장한다.

본 발명의 분야는 타액 분비 감퇴와 관련된 증상의 완화 또는 치료 및/또는 구강 안위감의 제공을 위한 조성물 및 방법이다.

타액 분비 감퇴 및 구내 건조증("구갈"로 통칭)은 다종다양한 사람들 간에 비교적 흔히 볼 수 있으며, 다양한 약물 치료(예를 들면, 화학요법제, 항히스타민제, 항우울제, 이뇨제 등)를 받고 있는 노령의 환자 및 커피 또는 알코올 섭취가 많은 개인들에서 특히 흔하다. 구내 건조증은 또한 내분비 장애, 영양 결핍, 안면, 경부 및 두부 신경 손상, 및 심지어는 스트레스를 받고 있는 환자에서도 종종 발견되고 있다. 가장 일반적으로는, 쇼그렌증후군 환자를 비롯한 구내 건조증 진단을 받은 환자는 타액의 현저히 감소된 유동과 부피를 보이게 되고, 이러한 점은 일반적으로는 타액의 화학적 변화와도 관련이 있는데, 이들 모두는 종종 그 자체로 구취, 진하고 실처럼 늘어나는 타액, 변화된 미각, 및 일부 경우에, 회화 곤란 또는 연하 곤란을 비롯한 다양한 증상으로 나타난다. 더 심한 경우에는, 구내 건조증은 또한 경구 감염, 구강의 가장자리를 따라 쓰라리거나 갈라진 조직과도 관련이 있다.

비-쇼그렌 질환 또는 류머티스성/염증성 질환 환자는 타액의 현저한 부족과 관련된 간헐적인 불쾌감을 가질 가능성이 더 있다. 타액 분비 감퇴의 모든 사례의 80%는 중추신경계와 상호작용하는 것으로 알려져 있는 처방전 약물이나 처방전이 필요 없는 약물의 사용에 직접 기인할 수 있다. 그러나, 심지어는 건강한 개인들조차도, 전형적으로는 격심한 스트레스, 육체 피로, 또는 호르몬의 일변 효과(diurnal effect)와 관련이 있는, 타액 분비 감퇴기를 경험한다. 예를 들면, 다수의 개인들은 저작 활동이 쉬고 있는 동안에는 타액 분비 감퇴기를 경험하며, 이 기간 동안에는 타액선에 대한 일반적인 자극이 감소된다. 대부분의 사람들은 일시적인 타액 분비 감퇴를 무시하지만, 가능하다면 이를 피하는 것이 바람직하다. 전체적인 구강 안위감은 연조직의 보습, 윤활, 수화감, 및 불편 없이 혀를 움직이고 말하고, 삼키고, 씹는 능력을 발휘하기 위한 충분량의 타액과 관련이 있다. 건강한 성인의 경우 타액의 평균 유량은 일반적으로 약 1.5 ml/분인 것으로 인식되고 있다. 개인의 타액 산출량이 정상 유량의 약 50%로 떨어지게 되면, 이들 개인은 타액 분비 감퇴 및 구강 안위감에 미치는 이의 영향을 알아차리게 될 가능성이 높다.

구내 건조증의 치료에 알려진 다수의 조성물 및 방법이 있다. 예를 들면, U.S. 특허번호 4,980,177는 친수성 화합물을 추가로 포함하는 츄잉검으로의 기계적 자극을 교시하고 있다. 이와 유사하게, U.S. 특허번호 4,997,654는 타액분비 촉진을 위한 비교적 높은 자일리톨 함량의 츄잉검 제형을 교시하고 있고, U.S. 특허번호 6,656,920는 구내 건조증 치료용 조성물에 이당류의 사용을 교시하고 있다. 이와 달리, U.S. 특허번호 4,820,506에 기재된 바와 같이, 유기 산미료 및 감미료를 사용하여 타액 생성 및/또는 유동을 촉진하고 있다. 이와 유사하게, WO 89/09594는 제어방출 츄잉검 제형에 유기산의 사용을 교시하고 있으며, U.S. 특허출원번호 2006/0204551는 타액분비 촉진을 위한 식품산과 팅글링 센세이트(tingling sensate)의 상승작용성 조합을 교시한다. 이러한 조성물은 환자에 적어도 어느 정도의 완화를 제공하는 데 도움이 되지만, 그럼에도 불구하고 여전히 몇 가지 단점이 남아있다. 예를 들면, 츄잉검의 사용은 일반적으로 야간에는 권장되지 않으며, 따라서 종종 주간 사용에 국한된다. 더욱이, 및 특히 산이 사용되는 경우에, 장기간의 노출은 적어도 부분적인 치아 탈회(dental demineralization)를 초래할 수 있다.

이러한 문제점들의 적어도 일부를 피하기 위해서는, N-아세틸시스테인과 같은 황-함유 산화방지제가 폴리머 기제와 조합되는 U.S. 특허출원번호 2007/0128284에, 또는 오메가-3 지방산이 각종 조성물에 사용되고 있는 U.S. 특허출원번호 2004/0076695에 기재된 바와 같이 영양학적으로 허용되고 화학적으로 정의된 화합물이 투여될 수 있다. 또 다른 공지의 조성물에서는, U.S. 특허출원번호 2006/0078620에 교시된 바와 같이 과산화 지질(전형적으로는 식물성 오일)과 실리카가 구내 건조증 완화에 사용되고 있다. 또 다른 공지의 방법에서는, U.S. 특허출원번호 2009/0263467A1에서 보이듯이 글리세롤을 사용하여 구갈증을 호전시킬 수 있다. U.S. 특허번호 4,938,963(Yerba santa 추출물) 및 6,746,697(Heliopsis longipes 추출물)에 기재된 바와 같이, 또 다른 공지의 조성물로는 구내 건조증 치료용 조성물의 조제에 특정 식물 추출물이 사용되고 있는 것들이 포함된다. 또 다른 공지의 조성물 및 방법이 WO 2007/092811에 기재되어 있다.

이들 조성물중 적어도 일부는 환자에서 일시적인 완화를 제공하겠지만, 그럼에도 불구하고 여전히 몇 가지 단점을 안고 있다. 예를 들면, 화합물중 일부(및 식물 추출물중 일부)의 화학적 안정성이 문제가 될 수 있다. 더욱이, 및 특정 제형에 따라서는, 수득되는 효과가 상대적으로 미약하고, 이에 따라 활성 성분의 반복 투여 및/또는 고농도를 요하게 되는데, 이는 불량한 맛 또는 용해도에 기인하여 금지될 수 있다.

따라서, 구내 건조증의 증상을 경감시키기 위한 다양한 조성물 및 방법이 당분야에 공지되어 있지만, 여전히 구내 건조증과 관련된 증상을 완화하고, 일반 집단에서의 전체적인 구강 안위감/느낌을 증진시키기 위한 개선된 조성물 및 방법의 제공이 요망된다.

발명의 요약

본 발명에 따라, (약물 유발성이거나, 쇼그렌증후군, 연령 또는 기타 증상에 기인할 수 있는) 타액 분비 감퇴 또는 구내 건조증과 관련된 하나 이상의 증상을 경감시키거나 또는 제거시키기 위한 조성물 및 방법이 제공되며, 여기에서 특히 바람직한 조성물 및 방법은 1종, 가장 바람직하게는 적어도 두 종의 식물 추출물을 채용할 것이다. 추출물중 1종은 가장 바람직하게는 과일 및/또는 종자(예를 들면, 포도, 크랜베리, 블루베리, 블랙베리 등)로부터 단리되고, 다른 1종은 감귤류 과일(예를 들면, 레몬, 오렌지, 라임, 그레이프프루트, 탄제린, 만다린 오렌지, 어글리 프루트 등)로부터 단리된다. 또 다른 특히 바람직한 양태에서, 두 종의 추출물은 추출물의 상승작용성 조합(예를 들면, 포도씨 추출물과 레몬 추출물)이다.

또 다른 시각에서 보면, 발명의 요지에 따른 조성물은 (바람직하게는, 천연) 프로안토시아니딘을 타액 분비 감퇴 또는 구내 건조증과 관련된 적어도 하나의 증상 경감에 유효한 농도로 포함할 것으로 생각된다.

따라서, 발명의 요지의 일 양태에서, 타액 분비 감퇴와 관련된 하나 이상의 증상(예를 들면, 구갈, 구취, 짙은 타액, 변화된 미각, 회화 곤란 또는 연하 곤란)으로부터의 완화를 제공하는 방법이 제공되며, 여기에서 일 단계에서는 경구투여용 국소 조성물이 조제되며, 상기 조성물은 프로안토시아니딘 및/또는 포도씨 추출물을 상기 증상으로부터의 완화 제공에 유효한 농도로 포함한다. 또 다른 단계에서는, 프로안토시아니딘 및/또는 포도씨 추출물이 상기 증상으로부터의 완화를 제공함을 나타내는 시험 결과가 수득되고, 또 다른 단계에서는, 상기 조성물이 상기 시험 결과와 함께 소비자에게 제공된다.

가장 바람직한 양태에서, 국소용 제형은 구강세정제, 치약, 용해성 스트립 또는 로젠지이고, 및/또는 프로안토시아니딘은 식물 추출물의 일부로서 (전형적으로 빌베리 추출물, 크랜베리 추출물, 블랙 커런트 추출물, 홍차 추출물, 및/또는 초크베리 추출물의 일부로서) 국소용 제형에 혼입된다. 프로안토시아니딘 및/또는 포도씨 추출물에 대한 다양한 농도가 고려되지만, 특히 적합한 농도는 비교적 낮고, 전형적으로는 국소용 조성물의 1 wt% 이하가 될 것이다.

국소용 조성물은, 가장 바람직하게는 상승작용량으로 존재하는, 유기산 또는감귤류 과일로부터의 추출물(예를 들면, 레몬 추출물)을 추가로 포함하는 것이 더욱 일반적으로 바람직하다. 시험 결과에 관하여, 시험 결과는 프로안토시아니딘 및/또는 포도씨 추출물의 시험관내 M3 수용체 효능제 활성을 입증하거나, 또는 시험 결과는 인간에서 타액 유동의 생체내 증가를 입증하는 것이 바람직하다.

또 다른 시각에서 보면, 따라서 본 발명자들은 또한 타액 분비 감퇴의 증상(예를 들면, 구갈, 구취, 짙은 타액, 변화된 미각, 및 회화 곤란 또는 연하 곤란)이 있는 개인에게 구강 안위감을 제공하기 위한 구강 케어 제품을 고려한다. 가장 바람직하게는, 상기 제품은 타액 분비 촉진제 활성 성분으로서 프로안토시아니딘, 포도씨 추출물 및/또는 M3 수용체 효능제 활성을 갖는 것으로 입증된 식물 추출물을 타액 분비 감퇴와 관련된 증상의 완화에 유효한 농도로 포함하는 조성물을 포함한다. 바람직하게는, 조성물은 경구 국소 투여용으로 조제된다.

전술한 바와 같이, 구강 케어 제품은 구강세정제, 치약, 용해성 스트립, 겔, 트레이내 겔, 스프레이, 비-용해성 스트립, 패치, 밴디지 또는 로젠지로서 조제되고, 및/또는 프로안토시아니딘은 빌베리 추출물, 크랜베리 추출물, 블랙 커런트 추출물, 홍차 추출물 및 초크베리 추출물로 이루어진 그룹 중에서 선택된 추출물의 일부로서 조성물에 혼입되는 것이 일반적으로 바람직하다. 공급원과는 무관하게, 프로안토시아니딘 및/또는 포도씨 추출물은 국소용 조성물의 1 wt% 이하의 농도로 존재하는 것이 더욱 바람직하다. 필요에 따라, 조성물은 유기산 또는 감귤류 과일로부터의 추출물을 추가로 포함할 수 있다.

본 발명의 다양한 목적, 특징, 양태 및 이점은 발명의 바람직한 실시양태의 하기 상세한 설명으로부터 좀더 자명해 질 것이다.

도 1은 발명의 요지에 따라 선택 추출물의 국소 적용 전후에 생체내 타액 생성(중량 기준)을 보여주는 그래프이다.
도 2는 발명의 요지에 따라 선택 추출물의 국소 적용 전후에 생체내 타액 생성(부피 기준)을 보여주는 그래프이다.
도 3은 발명의 요지에 따라 선택 추출물의 국소 적용 전후에 생체내 타액 pH을 보여주는 그래프이다.
도 4는 발명의 요지에 따라 시험관내에서 선택 추출물을 사용하여 M3 수용체 자극에 대한 용량 반응 결과를 보여주는 그래프이다.

상세한 설명

본 발명자들은 포도씨 추출물, 프로안토시아니딘, 및/또는 타액선 중의 M3 수용체를 활성화시키는 성분을 포함하는 식물 추출물을 포함하는 조성물을 투여함으로써 개인, 특히 쇼그렌증후군, 구내 건조증 또는 타액 분비 감퇴와 관련이 있는 하나 이상의 증상을 앓고 있는 개인에 구강 안위감을 제공할 수 있음을 발견하였다. 발명의 요지의 바람직한 양태에서, 프로안토시아니딘은 식물 추출물의 일부로서 제공되고, 임의로는 감귤류 과일 추출물 및/또는 유기산이 조성물에 첨가된다. 가장 전형적으로는, 조성물은 점막에의 경구 국소 투여용으로 조제된다.

본원에서 사용되는 용어 "타액 분비 감퇴"는 건강한 개인에서의 정상적인 타액 생성, 유동 및/또는 부피와 비교하여, 타액 생성, 유동 및/또는 부피의 감소를 포괄적으로 의미함을 주지하여야 한다. 본원에서 사용되는 용어 "구내 건조증"은 다양한 원인에 기인할 수 있는 타액 분비 감퇴의 하나의 특정 징후를 의미한다. 예를 들면, 구내 건조증은 약물 치료, 방사선 치료 또는 자기면역질환(예를 들면, 쇼그렌증후군)에 기인할 수 있다. 또한, 고려되는 조성물 및 방법이 타액 분비 감퇴의 치료에 특히 유리하지만, 건강한 사람도 감소된 타액 유동에 기인하여 야간뿐만 아니라 깨어 있는 시간 동안에도 때때로 구갈을 경험할 수 있음을 이해하여야 한다. 고려되는 방법 및 조성물의 취침전 사용은 좀더 개운한 입안의 느낌과 호흡으로 수면을 취하고 기상할 수 있게 도움을 줄 것이며, 아울러 증가된 구강 안위감도 제공할 것이다.

특히 바람직한 양태에서, 타액 분비 감퇴와 관련이 있는 증상으로부터의 완화용 조성물은 포도씨 추출물과 레몬 추출물의 조합을 포함한다. 본원에서 사용되는 용어 "포도씨 추출물"은 명백히 포도씨 오일을 배제함을 주지하여야 한다. 또 다른 시각에서 보면, 본원에서 사용되는 용어 "포도씨 추출물"은 극성 및/또는 친수성(상분리 없이 수-혼화성인) 용매를 사용하여 추출되는 포도씨의 분획을 나타낸다. 이와는 상반되게, 포도씨 오일은 전형적으로 리놀레인산, 올레인산, 팔미트산 및 스테아르산으로 이루어지는, 포도씨의 실질적으로 수-비혼화성인 지질상이다. 따라서, 포도씨 오일과 포도씨 추출물은 상호 배타적이다.

예를 들면, 발명의 요지의 하나의 특히 바람직한 양태에서, 시판 포도씨 추출물(N31)과 레몬 추출물(N600)(양자 모두 VDF FutureCeuticals로부터 입수, 819 N. Dixie Hwy., Momence, IL 60954)을 제형의 wt% 분율을 표시하는 숫자와 함께 하기 표 1에 나타낸 바와 같은 비율로 포함하는 국소용 조성물을 제조하였다.

	N31 (GSE)	N600 (레몬)
포뮬러 50	0.5	4.5
포뮬러 10	0.1	0.9
포뮬러 5	0.05	0.45
포뮬러 1	0.01	0.09

"포뮬러 10"이라고 라벨을 붙여 표시한 제형을 사용하여, 약물-유발성 구갈을 앓고 있는 것으로 알려진 6명의 대상을 다음과 같이 처치하였다: 1 mg의 분말을 면직물 거즈의 단일층에 살포한 다음, 5분간의 노출을 위하여 뺨의 각각의 내측의 이하선에 맞대고 배치하였다. 따라서, 전체 노출은 총 2 마이크로그램(mcg)의 포도씨 추출물을 포함하는 국소용 제형 2 mg이었다. 휴지기 타액 수집, 및 지표로서 노출 전후에 취한 조직(협낭)의 습도를 이용하여 결과를 정량하였다. 또한 사후 분석에는 휴지기 전후 타액 샘플의 pH 및 완충능의 측정을 포함시켰다.

현저하게, 및 추출물/추출물중의 프로안토시아니딘의 명백한 소량에도 불구하고, 신선한 타액 생성을 반영하는 증가된 pH를 수반하면서 타액 유동, 타액 부피, 및 타액 중량에 있어서 명백하고 균일한 향상이 달성되었다(각각 전형적으로 적어도 10%, 좀더 전형적으로는 적어도 25%, 한층 더 전형적으로는 적어도 50%, 가장 전형적으로는 적어도 75%의 증가). 증가된 pH는 그러한 증가가 치아 탈회의 가능성을 감소시키기 때문에 특히 유리함을 주지하여야 한다. 시험에 대한 대상의 반응은 즉각적이었고, 모두가 개선된 구강 상태를 느끼고 표명하고 있는 것으로 평가되었다.

부가적인 조성물 및 조합을 이용하여 추가 실험을 수행하였으며(여기에서는 선택된 데이터만 제공하였다), 타액의 증가된 중량을 나타내는 결과는 도 1에 나타내었고, 타액의 증가된 부피를 나타내는 결과는 도 2에 나타내었다. 측정 전후의 타액 pH의 차이를 도 3에 나타내었다. 좀더 구체적으로, 및 도 1 내지 3을 추가로 참조로, 5가지 실험조건을 시험하고, Xeros l 내지 5라고 라벨을 붙여 표시하였다: Xeros 1은 30 mL의 물로 60초간의 예비 세정, 이어서 2 cm x 2 cm 크기의 1겹 부직 스폰지상에 DMRFl0-분말의 도포를 포함하였다. Xeros 2는 30 mL의 물로 60초간의 예비 세정, 이어서 2 cm x 2 cm 크기의 1겹 부직 스폰지상에 분말과 함께 포뮬러 50(F-50)의 도포를 포함하였다; Xeros 3는 30 mL의 물로 60초간의 예비 세정, 이어서 30 mL의 물중의 100 mg 포뮬러 10(F-10)의 60초간 도포를 포함하였다; Xeros 4는 30 mL의 물로 60초간의 예비 세정, 이어서 30 mL의 물중의 200 mg 포뮬러 50(F-50)의 60초간 도포를 포함하였다; Xeros 5는 30 mL의 물로 60초간의 예비 세정(5분 수집 시간), 이어서 30 mL의 물중의 포뮬러 50(F-50)으로의 세정(5분 수집 시간)을 포함하였다. 모든 프로밴드(proband)는 조성물이 양호한 걸로 시험되었고, 신속하게 작용하였으며, 장기-지속성 완화를 제공한 것으로 보고하였다. 실제로, 모든 프로밴드는 상기와 같은 처치가 예상을 현저히 능가함에 따라 가정에서의 처치 지속에 대한 관심을 발현하였다. 지속적인 사용은 시간 경과에 따른 일반적인 향상을 제공한 것으로 보였다.

다른 유익한 효과 가운데, 타액 분비 감퇴로 고생하는 개인은 구갈, 구취, 짙은 타액, 변화된 미각, 및/또는 회화 곤란 또는 연하 곤란의 감소 및 일부 경우에는 이들의 완전한 해소를 보고하였다. 더욱이, 및 특히 고려된 제형이 장기간에 걸쳐서 투여되는 경우에, 프로안토시아니딘(특히 폴리페놀계 프로안토시아니딘)의 강력한 항산화 특질에 기인하여, 치석, 치은염 및 치주질환의 감소를 포함하여 다양한 부가적인 이점이 달성될 수 있음을 주지하여야 한다.

또한, 몇몇 실험에서, 및 특히 M3 자극에 대한 특정 시험관내 실험에서(데이터 비도시), 본 발명자들은 포도씨 추출물과 레몬 추출물이 사용되었을 경우, M3 수용체의 상승작용성 자극이 유도됨을 관찰하였음을 인식하여야 한다. 예를 들면, 포도씨 추출물과 레몬 추출물을 9:1의 중량비로 사용하였을 경우, 24%의 활성화 수준이 달성된 반면에, 추출물 단독의 병합 예상 수준은 18%(12+6%)이었다. 현저하게, 레몬 추출물을 동일한 비율로 녹차 추출물과 병용하는 경우, 그 효과는 누적적인 것에 불과하였다(18%). 따라서, 특히 바람직한 조합은 포도씨 추출물을 레몬 추출물과 병용하고, 추출물의 중량비가 25:1 내지 2:1, 더욱 바람직하게는 15:1 내지 4:1, 가장 바람직하게는 12:1 내지 5:1인 것들이다.

따라서, 타액 분비 감퇴와 관련이 있는 증상으로부터의 완화를 제공하는 방법은 적어도 1종의 프로안토시아니딘 및 포도씨 추출물을 상기 증상으로부터의 완화 제공에 유효한 농도로 포함하는 경구투여용 (가장 바람직하게는 국소용) 조성물을 조제하는 단계를 포함하는 것으로 생각된다. 프로안토시아니딘 및/또는 포도씨 추출물이 상기 증상으로부터의 완화를 제공하는 것을 보여주는 시험 결과를 수득하는 것이 일반적으로 바람직하다. 특히 바람직한 방법에서, 상기 조성물은 (유효성 또는 마케팅 도구로서) 시험 결과와 함께 사용자 또는 도/소매업자에게 이용가능하도록 제조된다.

어떠한 특정 이론 또는 가설에도 구애받지 않기를 바라면서, 본 발명자들은 과일/종자 추출물/프로안토시아니딘 및 감귤류 추출물은 M3 수용체(타입 3 무스카린성 아세틸콜린 수용체) 효능제로서, 십중팔구 상승작용성 방식으로 작용하는 것으로 생각하고 있다. 따라서, M3 수용체를 활성화하는 모든 식물 추출물은 본원에서 독립(stand-alone) 화합물, 상승작용성 첨가제, 및/또는 보조제로서 사용하기에 적합한 것으로 여겨짐을 또한 인식하여야 한다.

또 다른 시각에서 보면, 타액 분비 감퇴의 하나 이상의 증상을 앓고 있는 개인에게 구강 안위감을 제공하게 될 구강 케어 제품이 고려된다. 특히 고려되는 케어 제품은 타액 분비 촉진제 활성 성분으로서 포도씨 추출물, 프로안토시아니딘, 및/또는 M3 수용체 효능제 활성을 갖는 것으로 입증된 식물 추출물을 타액 분비 감퇴와 관련이 있는 적어도 하나의 증상 완화에 유효한 농도로 포함하는 조성물을 포함하고, 여기에서 상기 조성물은 경구 국소 투여용으로 조제된다. 포도씨 추출물, 프로안토시아니딘, 및/또는 M3 수용체 효능제 활성을 갖는 것으로 입증된 식물 추출물과 함께 사용될 때 용어 "타액 분비 촉진제 활성 성분"는 상기 포도씨 추출물, 프로안토시아니딘, 및/또는 식물 추출물이 타액 생성 및 유동을 촉진하는 활성 성분임을 의미함을 주지하여야 한다. 또한, 조성물 또는 제형의 "경구 국소 투여"란 용어는 조성물 또는 제형의 섭취에 대해 전형적으로 관찰되는 접촉시간보다 현저히 긴 기간에 걸쳐서 구강 조직을 조성물 또는 제형과 접촉시키는 것을 의미한다. 섭취된 (삼켜진) 조성물 또는 제형은 적어도 부분적으로 구강 조직과 접촉하게 되지만, 조성물 또는 제형의 섭취 목적상의 조성물 또는 제형의 경구투여는 본원 제공의 정의 범위로부터 명백히 배제된다. 또 다른 시각에서 보면, 조성물 또는 제형의 경구 국소 투여는 조성물 또는 제형의 흡수 없이 구강 조직과의 접촉에 의해 의도된 목적(예를 들면, 타액 유동 또는 부피의 증가)을 달성하게 된다.

특정 성분 및 제형과 관계없이, 고려되는 조성물을 사용한 타액 생성, 유동 및/또는 부피의 증가, 및/또는 M3 활성의 증가는 당업계 주지의 다양한 방법으로 증명될 수 있음을 주지하여야 한다. 예를 들면, M3 효능제 활성은 시판 시험 서비스(예를 들면, 테스트 #252810, MDS Pharma Sciences, 2200 Renaissance Blvd., Suite 400, King of Prussia, PA 19406)를 이용하거나 또는 재조합 세포 또는 실질적으로 문헌[참조: Mol Pharmacol. 1989 Apr; 35(4):469-76 및 Luthin GR and Wolfe BB. J Pharmacol Exp Ther. 228(3): 648, 1984]에 기재된 바와 같은 시험 프로토콜에 따라 포유동물로부터 수득된 세포에서 측정될 수 있다. 고려되는 화합물 및 조성물을 사용한 그러한 활성화의 전형적인 예를 도 4에 제시하였다. 여기에서, M3 효능제 활성은 고려되는 화합물 및 조성물의 현저하게 낮은 농도에서 관찰되었음을 특히 인식하여야 한다. 예를 들면, FC-03(적어도 95% 폴리페놀 함량을 갖는 VDF FutureCeuticals로부터 시판되는 녹차 추출물), FC-06(야생 블루베리 분말, 포도씨 추출물 분말, 래즈베리 종자 추출물 분말, 크랜베리 분말, 프룬 분말, 타트 체리 분말, 야생 빌베리 분말, 및 이산화실리카가 가미된 VDF FutureCeuticals로부터 시판되는 비타베리 플러스 추출물), 및 FC-09(적어도 90% 총 페놀 함량을 갖는 VDF FutureCeuticals로부터 시판되는 비타그레이프 추출물)는 50 ppm 미만, 좀더 전형적으로 30 ppm 미만, 가장 전형적으로 20 ppm 미만의 농도에서 Sf9 어세이에서 대조군 대비 적어도 10% 활성화를 제공하였다. 프로안토시아니딘을 포함하는 13종의 부가적인 추출물을 시험하였으며, 시험된 농도에서 유사한 활성을 나타내었다(데이터 비도시). 따라서, 발명의 요지의 적어도 일부 양태에서, 포도씨 추출물, 프로안토시아니딘, 및/또는 (M3 수용체 효능제 활성을 갖는 것으로 입증된) 식물 추출물이 경구 국소 투여시 구강 조직 (및 특히 구강 점막 조직)과 접촉하는 유체에서 100 ppm 이하, 좀더 전형적으로는 50 ppm 이하, 가장 전형적으로는 25 ppm 이하의 농도 달성에 유효한 농도를 갖는 다양한 구강 케어 제형이 제공될 수 있음을 인식하여야 한다.

이와 달리, 타액 유동을 측정하는 간단한 생체내 시험은 다음과 같은 주지의 방법에 따라 수행될 수 있다(예를 들면, Ann Rheum Dis. 1992 Apr;51(4):499-502). 따라서, 시험 결과는 인간(또는 기타 포유동물) 대상 및 세포배양액으로부터 이용가능할 것이다. 따라서, 시험 결과는 (조성물 제공자 또는 계약 시험 연구소를 포함한 기타 관계자에 의해) 인간 대상에서의 생체내 시험에 의해 또는 시험관내 시험을 이용한 M3 효능제 활성 시험을 수행하여 직접적으로, 또는 계약 또는 제휴 연구소로 하여금 시험(들)을 수행하게 함으로써, 및 더 나아가서는 독립된 비-제휴 제 3 자로 하여금 시험(들)을 수행하여 시험 결과를 발표케 함으로써 간접적으로 수득될 수 있다. 특히 고려되는 시험 결과는 타액 유동 및/또는 M3 활성화의 증가가 포유동물(또는 기타 동물) 또는 세포에 조성물의 투여의 함수로서 보고되는 것들을 포함할 것이다. 그러한 보고는 바람직하게는 사용된 조성물의 양 및/또는 타입 및/또는 달성된 타액 유동 및/또는 M3 활성화의 증가에 대한 정성적 정보를 제공한다. 이와 달리, 또는 부가적으로, 상기 조성물이 타액 유동 및/또는 부피 증가에 유효하거나, 또는 타액 분비 감퇴와 관련이 있는 증상의 경감에 유효함을 일반적인 방식으로 표시하는 정성적 시험 결과도 제공될 수 있다. 가장 전형적으로는(그러나 반드시 그런 것은 아니지만), 시험 결과용으로 사용된 조성물은 소비자에게 판매되거나 또는 제공되는 조성물과 동일하거나 또는 유사한 성분을 갖는다.

따라서, 발명의 요지의 특히 바람직한 양태에서, 본원에서 고려되는 조성물은 소비자(전형적으로 사용자)에게 상기 조성물이 타액의 유동 및/또는 부피 및/또는 M3 활성의 증가에 유효함을 소비자에게 알려주거나 제시해 주기 위한 시험 결과와 함께 제공될 것이다. 따라서 용어 "~와 함께(in association with)"는 논리적으로 (및 가장 바람직하게는 또한 물리적으로) 상기 조성물을 시험 결과와 결합시키는 임의의 활동을 포함하는 것으로 의미된다. 예를 들면, 논리적 결합(logical coupling)은 조성물을 참조하면서 시험 결과의 정보의 표시, 인쇄 또는 제공(예를 들면, 시험 결과와 조성물의 표시)을 포함한다. 그러나, 더욱 바람직하게는 시험 결과는 조성물과 물리적으로 관련되어 있다. 예를 들면, 그러한 물리적 연관은 시험 결과를 조성물이 들어있는 용기 또는 포장에 인쇄함으로써 수행될 수 있다.

물론, 전술한 본보기로 든 제형은 특정 조성물에 관하여 설명적인 것에 지나지 않으며, 다양한 대안의 조성물도 본원에서의 사용에 적합한 것으로 생각됨을 이해하여야 한다. 예를 들면, 프로안토시아니딘은 상대적으로 순수하고 단리된 조성물(예를 들면, 50 mol% 이상, 좀더 전형적으로는 70 mol% 이상, 가장 전형적으로는 90 mol% 이상의 순도)로서 제공될 수 있으며, 이는 화학적으로 다양한 폴리페놀의 상대적으로 복잡한 혼합물을 포함할 수 있으며, 또는 1종 이상의 폴리페놀 화합물의 조절된 올리고머화 및/또는 중합에 의해 제조될 수 있다. 따라서, 고려되는 프로안토시아니딘 조성물은 합성 조성물일 수 있거나, 또는 더욱 바람직하게는, 1종 이상의 식물성 물질(전형적으로는, 과일, 종자, 목피, 또는 잎), 특히 빌베리, 크랜베리, 블랙 커런트, 홍차 잎, 및 초크베리로부터 (예를 들면, 수성 또는 알코올 추출물로서) 단리될 수 있다. 그 결과, 과일/종자 추출물은 1종 이상의 성분이 다소 풍부한 다중-성분 추출물일 수 있음을 주지하여야 한다. 따라서, 적합한 추출물은 1종 이상의 용매로 제조된 추출물을 포함할 수 있으며, 하나 이상의 크로마토그래피 단계를 이용하여 추가 처리될 수 있다.

포도씨 추출물과 관련하여, 포도씨 추출물은 시판되고 있는 것이고(예를 들면, VDF FutureCeuticals), 아울러 다른 추출물은 그러한 추출물이 본원 기재와 같이 사용될 때 타액 유동의 증가를 제공하는 한 적합한 한 것으로 여겨지는 것이 일반적으로 바람직하다. 예를 들면, 적합한 대안의 포도씨 추출물은 수성 추출물이며, 이는 공-용매(예를 들면, 알코올, 에틸 아세테이트 등)의 사용을 수반할 수도 있다. 고체 또는 분말 추출물을 제공하기 위하여 용매를 상기 추출물로부터 적어도 부분적으로 제거시키는 것이 일반적으로 바람직하지만, 적당한 추출물은 또한 용매의 적어도 일부를 포함할 수도 있으며, 따라서 수성 또는 알코올성 용액일 수 있다.

한편, 프로안토시아니딘은 다수의 식물 및 이들의 부분(예를 들면, 사과 껍질, 소나무 목피, 계피, 포도씨, 포도 껍질, 코코아 종자, 빌베리, 크랜베리, 블랙 커런트, 초크베리 등)에서 흔히 발견됨에 따라, 고려되는 조성물은 또한 프로안토시아니딘이 그러한 식물 또는 식물의 부분으로부터의 추출물의 일부인 것들도 포함할 수 있다. 전술한 바와 같이, 프로안토시아니딘을 농축하기 위한 다양한 식물 추출물 제조방법이 당업계에 공지되어 있으며, 이들 모두는 본원에서 사용하기에 적합한 것으로 생각된다. 더욱이, 프로안토시아니딘은 또한 레드 와인, 벅쏜 오일 등의 이미 제조된 조성물에 존재할 수도 있음을 이해하여야 한다. 따라서, 모든 공지의 프로안토시아니딘/감귤류 추출물-함유 제제도 본원에서 사용하기에 적합한 것으로 생각된다.

본원에서 사용되는 용어 "프로안토시아니딘"는 각종 식물의 과일, 목피, 잎, 및 종자에서 전형적으로 발견되는 올리고머 또는 폴리머성 플라보놀을 의미한다. 잎으로부터의 프로안토시아니딘은 일반적으로 덜 바람직하고, 일부 양태에서는 배제되기도 함에 유념하여야 한다(예를 들면, Camellia sinensis의 잎). 가장 전형적으로는, 프로안토시아니딘은 화학적으로 다양한 올리고머 또는 폴리머성 플라보놀의 집합일 것이다. 또한, 레스베라트롤 및 이의 올리고머 형태도 본원에서 프로안토시아니딘으로서 생각됨에 유념하여야 한다. 또한, 본원에서 고려되는 모든 프로안토시아니딘은 (헥소스, 펜토스, 또는 더 나아가서는 이당류일 수 있는) 배당체 잔기에 추가로 공유결합될 수 있음을 인식하여야 한다.

전형적으로, 프로안토시아니딘 및/또는 포도씨 추출물의 양은 투여되는 용량당 적어도 0.1 내지 1 마이크로그램, 더욱 전형적으로는 적어도 10 마이크로그램, 가장 전형적으로는 적어도 50 마이크로그램이 될 것이다. 그러나, 특히 프로안토시아니딘이 액상 제형 또는 제어방출 제형인 경우, 좀더 높은 용량도 고려된다. 따라서, 고려되는 조성물은, 특히 조성물이 액체형이거나 페이스트형인 경우, 0.01 wt% (및 일부 경우에는, 이보다 낮다) 내지 10 wt% (및 이보다 높다)로 1종 이상의 프로안토시아니딘 및/또는 포도씨/식물 추출물을 포함할 수 있고, 좀더 전형적으로는 0.1 wt% 내지 10 wt%를 포함할 수 있다. 한편, 및 특히 조성물이 고체 조성물(예를 들면, 분말, 용해성 스트립, 로젠지)인 경우, 고려되는 조성물은 1 wt% (및 일부 경우에는, 이보다 낮다) 내지 75 wt% (및 이보다 높다)로 1종 이상의 프로안토시아니딘 및/또는 포도씨/식물 추출물을 포함할 수 있다.

그러나, 발명의 요지의 바람직한 양태에서, 프로안토시아니딘(포도씨 추출물 또는 식물 추출물)은 비교적 소량(전형적으로 투여된 조성물의 lwt% 미만)으로 존재하여 목적하는 효과를 달성함을 주지하여야 한다. 본원에서 제시되는 농도에서 관찰된 효과와는 상반되게 프로안토시아니딘 및 프로안토시아니딘을 포함하는 식물 추출물이 쓴맛을 띠고 "건조성(drying)", "백악질(chalky)" 또는 "점착성(adhesive)"으로 특징되는 수렴성 지각을 유도하는 것으로 알려져 있으므로(예를 들면, Journal of the Science of Food and Agriculture, 2003, Volume 83 Issue 6, Pages 564-573), 상기의 발견은 매우 예상밖의 결과임을 특히 이해하여야 한다. 따라서, 고려되는 화합물 및 조성물은 상기 화합물 및 조성물이 유익한 효과(타액 생성, 유동 및/또는 pH의 증가)를 발휘하게 되는 유효 윈도우(effective window)를 가질 것이며, 그 유효 윈도우 이하에서는 효과가 없거나 불충분한 효과만이 관찰되고, 그 유효 윈도우 이상에서는 유익한 효과가 바람직하지 못한 효과로 변할 것이다. 대부분의 조성물 및 용도에서, 치료 또는 예방 윈도우는 0.1 mcg 내지 100 mcg/적용, 더욱 전형적으로는 1 mcg 내지 50 mcg/적용, 가장 전형적으로는 2 mcg 내지 20 mcg/적용이다. 또 다른 시각에서 보면, 조성물중의 치료 또는 예방 윈도우(프로안토시아니딘 및 프로안토시아니딘을 포함하는 식물 추출물의 농도에 관하여)는 0.01 wt% 내지 5 wt%, 더욱 전형적으로는 0.1 wt% 내지 1 wt%, 가장 전형적으로는 0.2 wt% 내지 0.5 wt%가 될 것이다.

또 다른 바람직한 양태에서, 고려되는 조성물은 또한 유기산, 가장 전형적으로는 과일산(예를 들면, 시트르산, 말산 등)과 같은 영양학적으로 허용되는 산 및/또는 과일, 특히 감귤류 과일의 추출물을 포함할 것이다. 특히 적합한 추출물은 레몬 및 라임 추출물을 포함하고, 여기에서 상기 추출물은 통과일(whole fruit), 펄프, 및/또는 외피(예를 들면, 플라베도, 및/또는 알베도)로부터 제조될 수 있다. 과일 재료의 타입에 따라, 그러한 추출물은 탈수하여 분말 형태로 제조될 수 있거나(예를 들면, 펄프 또는 압착 주스로부터), 또는 가변적인 정유(essential oil) 함량을 갖는 증류물로서(예를 들면, 외피로부터) 제조될 수 있다. 가장 바람직하게는, 프로안토시아니딘(또는 포도씨 추출물 또는 M3-활성화 식물 추출물) 조성물 및 산/과일 추출물은 1:100의 wt% 비, 좀더 전형적으로는 1:5 내지 1:50의 비, 가장 전형적으로는 1:10 내지 1:30의 비로 존재한다. 그러나, 다른 비율도 적합한 것으로 생각되며, 전형적으로는 제형의 특정 타입, 목적하는 풍미 프로파일 등에 따라 좌우될 것이다. 부가적으로 또는 이와 달리, 유기 과일산도 단리 또는 합성 화합물로서 제공될 수 있다.

필요에 따라, 부가적인 화합물이 본원에서 고려되는 조성물에 첨가될 수 있으며, 특히 바람직한 화합물은 조성물 또는 제형의 식미를 증가시키는 것들을 포함한다. 따라서, 특히 바람직한 부가적인 화합물은 감미료(특히 인공 감미료) 및 향미제(가장 바람직하게는, 정유 또는 인공 향미제)를 포함한다. 이들 부가제의 특정량의 결정은 통상의 기술자의 기술내에 있으며, 따라서 더 이상 자세히 설명하지 않는다.

고려되는 화합물 및 조성물을 포함하는 제형에 관하여, 상기 화합물 및 조성물은 국소 경구투여용으로, 가장 바람직하게는 영양학적으로 또는 약학적으로 허용되는 담체 중에, 가장 바람직하게는 사용자로 하여금 상기 조성물을 외래 환자에 또는 가정 처방으로(home setting) 투여하도록 허용하는 프리젠테이션(presentation)으로 조제되는 것이 일반적으로 바람직하다. 예를 들면, 적합한 제형은 자유 유동 분말(플로스(floss), Q-팁, 및 츄잉검을 포함한 담체 상에 함침될 수 있다), 용해성 스트립, 정제, 로젠지 등의 고체 제형, 및 린스, 스프레이, 치약, 연고, 발포체 등의 액체 및 겔 제형을 포함한다. 더욱이, 적합한 제형은 구강 케어 제품 분야에 알려져 있는, 접착 및 서방출을 위한 폴리머, 향미제, 증점제, 유화제, 습윤제를 추가로 포함할 수 있다. 또 다른 고려되는 적당한 제형이 본원에 참조로 원용되는 WO 2007/092811에 기재되어 있다. 가장 바람직하게는, 고려되는 조성물은 즉각적인 효과를 제공하고, 적어도 60분, 좀더 전형적으로는 적어도 4시간, 가장 전형적으로는 적어도 8시간의 기간에 걸쳐서 그 효과를 지속하도록 조제될 것이다. 따라서, 제어방출 제형이 특히 본원에 포함된다. 예를 들면, 및 필요에 따라, 고려되는 제형은 또한 서방형 제형, 국소 및/또는 전신 전달용 약학 제제, 환제, 건조/점착성 식품을 먹거나 삼키기 용이하게 해주는 식품 첨가제, 기능성 음료, 및 인공 타액 증량제 등으로도 제조될 수 있다. 특히 바람직한 대안의 양태에서, 고려되는 조성물은 구갈을 일으키는 것으로 알려져 있는 약물 치료와 조합될 수 있다. 그러한 조합은 약물 치료의 제형에, 또는 제형과 함께 보충물로서 통합될 수 있다.

당업자에게는 이미 기재한 것들 외에도 다수의 더 많은 변형이 본원에서의 발명 사상으로부터 일탈함이 없이 가능함이 자명하다. 따라서, 발명의 요지는 첨부 특허청구범위의 취지에서를 제외하고는 제한되지 않는다. 더욱이, 명세서와 특허청구범위 양자의 해석에 있어서, 모든 용어는 문맥과 상통하는 가장 넓은 가능한 방식으로 해석되어야 한다. 특히, 용어 "포함한다" 및 "포함하는"은 비-배타적 방식으로 요소, 성분 또는 단계를 언급하는 것으로 해석되어야 하며, 이는 상기 언급되는 요소, 성분 또는 단계가 존재할 수 있거나, 또는 활용될 수 있거나, 또는 명백히 언급되지는 않은 다른 요소, 성분 또는 단계와 조합될 수 있음을 나타낸다. 명세서 청구항이 A, B, C .... 및 N로 이루어진 그룹 중에서 선택된 어떤 것 중 적어도 하나를 언급하는 경우, 텍스트는 A 플러스 N, 또는 B 플러스 N 등이 아니라, 상기 그룹으로부터의 하나의 요소만을 요구하는 것으로 해석되어야 한다.

Claims (20)

1. 적어도 1종의 프로안토시아니딘 및 포도씨 추출물을 증상으로부터의 완화 제공에 유효한 농도로 포함하는 국소용 경구투여 조성물을 제공하는 단계;
   적어도 1종의 프로안토시아니딘 및 포도씨 추출물이 상기 증상으로부터의 완화를 제공함을 표시하는 시험 결과를 수득하는 단계; 및
   조성물을 시험 결과와 함께 제공하는 단계를 포함하는, 타액 분비 감퇴와 관련이 있는 증상으로부터의 완화를 제공하는 방법.
2. 제 1 항에 있어서, 타액 분비 감퇴와 관련이 있는 증상이 구갈, 구취, 짙은 타액, 변화된 미각, 및 회화 곤란 또는 연하 곤란으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 방법.
3. 제 1 항에 있어서, 국소용 제형이 츄잉검, 용해성 스트립, 정제, 로젠지, 구강세정제, 스프레이, 치약, 연고, 발포체, 타액 증량제, 및 임의로는 담체상에 함침되는 분말로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 방법.
4. 제 1 항에 있어서, 프로안토시아니딘은 빌베리 추출물, 크랜베리 추출물, 블랙 커런트 추출물, 홍차 추출물 및 초크베리 추출물로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 추출물의 일부로서 국소용 제형에 혼입되는 방법.
5. 제 1 항에 있어서, 적어도 1종의 프로안토시아니딘 및 포도씨 추출물은 국소용 조성물의 1 wt% 이하의 농도로 존재하는 방법.
6. 제 1 항에 있어서, 적어도 1종의 프로안토시아니딘 및 포도씨 추출물은 국소용 조성물의 0.1 wt% 이하의 농도로 존재하는 방법.
7. 제 1 항에 있어서, 국소용 조성물은 유기산 또는 감귤류 과일로부터의 추출물을 추가로 포함하는 방법.
8. 제 7 항에 있어서, 감귤류 과일로부터의 추출물이 감귤류 추출물이고, 임의로는 여기에서 감귤류 추출물과 적어도 1종의 프로안토시아니딘 및 포도씨 추출물은 상승작용성 조합으로 존재하는 방법.
9. 제 1 항에 있어서, 시험 결과는 적어도 1종의 프로안토시아니딘 및 포도씨 추출물의 시험관내 M3 수용체 효능제 활성을 입증하는 시험 결과 또는 인간에서 타액 유동의 생체내 증가를 입증하는 시험 결과인 방법.
10. 타액 분비 촉진제 활성 성분으로서 적어도 1종의 프로안토시아니딘 및 포도씨 추출물을 타액 분비 감퇴와 관련이 있는 증상의 완화에 유효한 농도로 포함하는 조성물을 포함하고, 상기 조성물은 경구 국소 투여용으로 조제되는, 타액 분비 감퇴의 증상을 앓고 있는 개인에게 구강 안위감을 제공하기 위한 구강 케어 제품.
11. 제 10 항에 있어서, 타액 분비 감퇴와 관련이 있는 증상이 구갈, 구취, 짙은 타액, 변화된 미각, 및 회화 곤란 또는 연하 곤란으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 구강 케어 제품.
12. 제 10 항에 있어서, 국소용 제형이 츄잉검, 용해성 스트립, 정제, 로젠지, 구강세정제, 스프레이, 치약, 연고, 발포체, 타액 증량제, 및 임의로는 담체상에 함침되는 분말로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 구강 케어 제품.
13. 제 10 항에 있어서, 프로안토시아니딘은 빌베리 추출물, 크랜베리 추출물, 블랙 커런트 추출물, 홍차 추출물 및 초크베리 추출물로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 추출물의 일부로서 조성물에 혼입되는 구강 케어 제품.
14. 제 10 항에 있어서, 적어도 1종의 프로안토시아니딘 및 포도씨 추출물은 국소용 조성물의 1 wt% 이하의 농도로 존재하는 구강 케어 제품.
15. 제 10 항에 있어서, 유기산 또는 감귤류 과일로부터의 추출물을 추가로 포함하는 구강 케어 제품.
16. 타액 분비 촉진제 활성 성분으로서 M3 수용체 효능제 활성을 갖는 것으로 입증된 식물 추출물을 타액 분비 감퇴와 관련이 있는 증상의 완화에 유효한 농도로 포함하고, 상기 조성물은 경구 국소 투여용으로 조제되는, 타액 분비 감퇴의 증상을 앓고 있는 개인에게 구강 안위감을 제공하기 위한 구강 케어 제품.
17. 제 16 항에 있어서, 타액 분비 감퇴와 관련이 있는 증상이 구갈, 구취, 짙은 타액, 변화된 미각, 및 회화 곤란 또는 연하 곤란으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 구강 케어 제품.
18. 제 16 항에 있어서, 국소용 제형이 츄잉검, 용해성 스트립, 정제, 로젠지, 구강세정제, 스프레이, 치약, 연고, 발포체, 타액 증량제, 및 임의로는 담체상에 함침되는 분말로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 구강 케어 제품.
19. 제 16 항에 있어서, 식물 추출물은 빌베리 추출물, 크랜베리 추출물, 블랙 커런트 추출물, 홍차 추출물 및 초크베리 추출물로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 구강 케어 제품.
20. 제 16 항에 있어서, 유기산 또는 감귤류 과일로부터의 추출물을 추가로 포함하는 구강 케어 제품.

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