CN102432662A

CN102432662A - 哌库溴铵的晶型及其制备方法和用途

Info

Publication number: CN102432662A
Application number: CN2011103715996A
Authority: CN
Inventors: 傅霖; 李晓莉; 陈刚
Original assignee: CHENGDU CREDIT PHARMACEUTICAL INVESTMENT Co Ltd
Current assignee: Sichuan Keruide pharmaceutical Limited by Share Ltd
Priority date: 2011-11-21
Filing date: 2011-11-21
Publication date: 2012-05-02
Anticipated expiration: 2031-11-21
Also published as: CN102432662B

Abstract

本发明提供了一种哌库溴铵的晶型I，以及该晶型的制备方法和用途。本发明哌库溴铵晶型I，在不改变现有产品的溶解性的情况下，显著提高了产品的化学稳定性，有利于产品存储过程与制剂制备过程中的质量稳定，从而进一步提高了该产品的安全性。

Description

哌库溴铵的晶型及其制备方法和用途

技术领域

本发明涉及哌库溴铵的晶型I及其制备方法和用途。

背景技术

哌库溴铵，化学名为2β，16β-二(4’-二甲基-1’-哌嗪基)-3α，17β-二乙酰氧基-5α-雄甾二溴化物，CAS号52212-02-9，分子式C₃₅H₆₂Br₂N₄O₄，分子量：762.7，其结构如式(1)所示，

哌库溴铵是甾类长效非去极化肌松药，对横纹肌具有高度选择性。临床应用剂量无心血管不良反应也不释放组胺，主要以原形通过肾脏排泄，重复给药无明显蓄积作用。冠脉搭桥患者即使注射大剂量(0.15mg/kg)，仍能保持血流动力学稳定，因此成为冠心病或其它心血管病患者的首选肌松药。

哌库溴铵的制备多以5α-雄甾-2-烯-17-酮为原料，经烯醇酯化，环氧化，N-甲基哌嗪开环反应，硼氢化还原，乙酰化得到中间体-5，再季铵化得到哌库溴铵。目前对哌库溴铵的制备方法报道较多，如CN101381390，CN101035801，WO2006/038047，US4071515等均有报道。

当前有研究表明，哌库溴铵的稳定性存在一定的问题。而哌库溴铵多采用注射方式给药，药物直接进入血液，特殊的给药方式给哌库溴铵产品的质量提出了更高的要求。因此，提高该产品的稳定性，成为了目前研究的热点。

在制药领域中，常采用后期制剂的方法来改善药品的稳定性。目前还未见关于提高哌库溴铵稳定性的相关报道。

发明内容

本发明的目的在于提供一种哌库溴铵的新晶型，用于改善产品的稳定性；本发明的另一目的在于提供该晶型的制备方法和用途。

本发明提供了哌库溴铵的晶型I，该晶型X射线粉末衍射中，2θ衍射角度在6.1±0.2、7.5±0.2、15.2±0.2、17.5±0.1、19.9±0.2、20.4±0.2度处有特征峰。

进一步地，该晶型X射线粉末衍射中，2θ衍射角度还在16.0±0.2、17.8±0.1、21.2±0.2、22.6±0.2、27.0±0.2、28.0±0.2度处有特征峰。

更近一步地，该晶型X射线粉末衍射中，2θ衍射角度还在10.0±0.2、12.1±0.2、18.3±0.2、19.1±0.2、24.1±0.2、25.3±0.2、26.1±0.2、29.0±0.2、30.7±0.2、31.9±0.2、32.3±0.2、33.4±0.2度处有特征峰。

其中，该晶型差示扫描量热分析中，在276±0.5℃与288±0.5℃处有吸热峰。

其中，该晶型的红外吸收如图3所示。

其中，该晶型的熔点在280-284℃。

更近一步地，该晶型X射线粉末衍射中，2θ衍射角度特征峰的相对强度值为：

进一步优选地，该晶型X射线粉末衍射如图1所示。

本发明还提供了上述晶型I的制备方法，它包括如下操作步骤：先将哌库溴铵溶解于有机溶剂中，用活性炭吸附后，再重结晶，即得晶型I；所述有机溶剂为甲醇、无水乙醇、乙醚、乙腈中的一种或两种以上的混合溶剂；

所述有机溶剂优选为乙腈、乙腈-无水乙醇混合溶剂、乙腈-甲醇混合溶剂、无水乙醇-乙醚混合溶剂。

其中，混合溶剂中，乙醇或甲醇与乙腈的体积比为1∶1-10，优选1∶2-8；

其中，混合溶剂中，无水乙醇与乙醚的体积比为1-5∶1，优选3∶1。

进一步地，哌库溴铵在30-80℃下溶解于有机溶剂中。

其中，所述重结晶方法为，搅拌冷却析晶。

其中，所述冷却，是自然冷却，或者置于低温环境下降温。本发明优选自然冷却。

进一步地，有机溶剂体积用量为哌库溴铵质量的2-12倍，优选为4-10倍。

进一步地，活性炭的用量为哌库溴铵质量的1％-5％w/w。

本发明还提供了上述晶型I在制备肌松药中的用途；所述肌松药为非去极化型神经肌肉阻断剂，优选为麻醉过程中肌肉松弛的药物。

本发明还提供了一种药物组合物，它是由上述晶型I为活性成分，加上药学上常用的辅料或辅助性成分制备而成的制剂。

本发明哌库溴铵晶型I，在不改变现有产品的溶解性的情况下，显著提高了产品的化学稳定性，有利于产品存储过程与制剂制备过程中的质量稳定。

附图说明

图1哌库溴铵晶型I的X-射线粉末衍射图谱

图2哌库溴铵晶型I的DSC图谱

图3哌库溴铵晶型I的红外图谱

图4哌库溴铵现有晶型的X-射线粉末衍射图谱(方法1)

图5哌库溴铵现有晶型的DSC图谱

图6哌库溴铵现有晶型的红外图谱

图7哌库溴铵现有晶型的X-射线粉末衍射图谱(方法2)

图8哌库溴铵晶型I的X-射线粉末衍射图谱(其他实施例代表性数据)

具体实施方式

本发明中各晶型的检测方法包括：

1、X粉末衍射试验

1)样品处理：直接称取样品作X衍射试验。

2)试验仪器：X’Pert Pro MPD Philips X-射线粉末衍射仪

(射源CuKα，石墨单色器，测量范围：5-50°2θ)。

3)试验条件：CuKα辐射，石墨单色器，管压40KV，管流35mA，2θ扫描范围5-50°，扫描速度9°/分，步长0.03°。狭缝条件：发射狭缝为0.5°，接受狭缝为1mm。

2、差示扫描量热法(DSC)试验

使用DSC Q100分析仪，初始温度设置为40℃，终止温度设置为300℃，升温速率设置为10℃/分钟(10K/min)。

3、红外光谱测定试验

使用仪器为ThermoFisher Nicolet 6700傅立叶变换红外光谱仪，并使用石蜡油糊法制片检测。

实施例1本发明哌库溴铵晶型I的制备

将哌库溴铵50g置于乙腈300ml中，搅拌，加热至溶解；加入哌库溴铵质量1％W/W的活性炭进行脱色处理；过滤后，母液搅拌下自然冷却析出晶体；过滤收集晶体，减压干燥，制得白色的哌库溴铵晶型I，收率为95％，熔点280-284℃(分解)。

对实施例1制备得到的哌库溴铵晶型I进行检测，粉末X衍射见图1，衍射相关数据参见表1，DSC见图2，IR见图3。

表1哌库溴铵的I型晶体的X-射线粉末衍射数据

本发明中所用的哌库溴铵原料的制备方法如下：

参照已有文献(WO2006/038047A，CN101035801，CN101381390)制备哌库溴铵：

方法1(CN101381390)：

按照专利叙述，以5α-雄甾-2-烯-17-酮为起始原料，制备中间体2β，16β-双-(4-甲基-1-哌嗪基)-5α-雄甾-3α-醇-17-酮，再根据专利引用文献(周学良主编.精细化工产品手册-药物，化学工业出版社，2003)制备哌库溴铵。总产率为21％，熔点262-264℃(分解)。X粉末衍射图谱如图4、DSC见图5，IR见图6。

方法2(WO2006/038047A，中国公开号CN101035801)：

按照专利叙述，制备中间体4，4’-[3α，17β-双(乙酰氧基)-5α-雄甾-2β，16β-二基]-双(1，1-二甲基-哌嗪鎓)二酸盐。

根据实施例操作，将上述中间体用溴化锂处理交换盐基，反应液加入丙酮或四氢呋喃强制沉淀出产品得到哌库溴铵粗品。哌库溴铵粗品用丙酮回流纯化，或再经过乙醇溶解四氢呋喃强制沉淀后再用丙酮回流纯化。以中间体4，4’-[3α，17β-双(乙酰氧基)-5α-雄甾-2β，16β-二基]-双(1，1-二甲基-哌嗪鎓)二酸盐计，产率约为85％，熔点275-278℃(分解)。代表性X粉末衍射相关数据参见表2，图谱如图7所示。

表2哌库溴铵现有产品的X-射线粉末衍射数据

实施例2本发明哌库溴铵晶型I的制备

将哌库溴铵50g置于甲醇(50ml)和乙腈(250ml)的混合溶剂中，搅拌，加热至溶解；加入哌库溴铵质量5％w/w的活性炭进行脱色处理；过滤后，母液搅拌下自然冷却析出晶体；过滤收集晶体，减压干燥，制得白色的哌库溴铵I型晶体46g，收率为92％，熔点282-284℃(分解)。

本发明中，优选活性炭的用量为哌库溴铵质量的1-5％w/w，若活性炭过多，可能使收率降低。

对实施例2制备得到的哌库溴铵晶型I进行检测，粉末X衍射见图8，衍射相关数据参见表3。

表3哌库溴铵的I型晶体的X-射线粉末衍射数据

(其他实施例代表性数据)

经粉末X衍射测定，确定其为哌库溴铵晶型I，该晶型I的2θ衍射角度在6.1±0.2、7.5±0.2、15.2±0.2、17.5±0.1、19.9±0.2、20.4±0.2度处有共同的特征峰。

实施例3本发明哌库溴铵晶型I的制备

按照实施例1与实施例2的方法制备哌库溴铵晶型I，其条件参见表4。

表4哌库溴铵晶型I的制备

各条件下所得的晶体经粉末X衍射测定，确定其为哌库溴铵晶型I，该晶型I的2θ衍射角度在6.1±0.2、7.5±0.2、15.2±0.2、17.5±0.1、19.9±0.2、20.4±0.2度处有共同的特征峰。

以下通过具体试验例来证明本发明的有益效果。

试验例1本发明哌库溴铵晶型I、无定型物与现有技术产品的稳定性考察

稳定性考察条件包括：

1.热降解：取供试品约50mg，置恒温箱中80℃放置；

2.光降解：取供试品约50mg，置照度4500±500lx中放置；

3.高湿降解：取供试品50mg，置于放有KNO₃饱和溶液的干燥器中，室温放置。

其中，哌库溴铵晶型I由本发明实施例1制备得到，哌库溴铵现有产品参照已有文献(精细化工产品手册方法制备。周学良主编.化学工业出版社，2003)公开的方法制备得到。

通过HPLC进行纯度和杂质的检测，结果见表5。

表5晶型I与现有技术产品的稳定性考察

由上表可见，哌库溴铵现有技术产品对光、热、湿的稳定性很差，特别是光照和高热条件下，产品纯度下降迅速：在强光照射下，产品中杂质显著增加：照射5天，杂质种类增加至13个，纯度降低6.3％；照射10天，杂质种类增加至15个，纯度降低10.4％。与哌库溴铵现有产品相比，晶型I的稳定性较好，晶型I在加速稳定性试验下，杂质种类增加较少，纯度略有降低。即表明，本发明晶型I能够明显提高哌库溴铵的稳定性。

试验例2本发明哌库溴铵晶型I与现有技术产品的溶解性比较研究

称取供试品20g，置于25±2℃的20ml水中，每隔1分钟振摇10秒钟，观察2分钟内的溶解情况。如无目视可见的溶质颗粒，即视为完全溶解；若有目视可见的溶质颗粒，补加1倍量水，重复前述操作，直至完全溶解。记录总用水量与时间。结果见表6。

其中，哌库溴铵晶型I由本发明实施例1制备得到，哌库溴铵现有产品参照已有文献(精细化工产品手册方法制备。周学良主编.化学工业出版社， 2003)公开的方法制备得到。

表6晶型I与现有技术产品的溶解性比较研究

由上表可见，与现有技术产品的哌库溴铵相比，I型晶体的溶解性与现有技术产品相当。

综上所述，本发明哌库溴铵晶型I，在不改变现有产品的溶解性的情况下，显著提高了产品的化学稳定性，有利于产品存储过程与制剂制备过程中的质量稳定，从而进一步提高了该产品的安全性。

Claims

1.哌库溴铵的晶型I，其特征在于：该晶型X射线粉末衍射中，2θ衍射角度在6.1±0.2、7.5±0.2、15.2±0.2、17.5±0.1、19.9±0.2、20.4±0.2度处有特征峰。

2.根据权利要求1所述的晶型I，其特征在于：该晶型X射线粉末衍射中，2θ衍射角度还在16.0±0.2、17.8±0.1、21.2±0.2、22.6±0.2、27.0±0.2、28.0±0.2度处有特征峰；

优选地，该晶型X射线粉末衍射中，2θ衍射角度还在10.0±0.2、12.1±0.2、18.3±0.2、19.1±0.2、24.1±0.2、25.3±0.2、26.1±0.2、29.0±0.2、30.7±0.2、31.9±0.2、32.3±0.2、33.4±0.2度处有特征峰。

3.根据权利要求1或2所述的晶型I，其特征在于：该晶型差示扫描量热分析中，在276±0.5℃与288±0.5℃处有吸热峰。

4.根据权利要求1-3任意一项所述的晶型I，其特征在于：该晶型的熔点为280-284℃。

5.根据权利要求1-4任意一项所述的晶型I，其特征在于：该晶型X射线粉末衍射中，2θ衍射角度特征峰的相对强度值为：

6.权利要求1-5任意一项所述的晶型I的制备方法，其特征在于：它包括如下操作步骤：

先将哌库溴铵溶解于有机溶剂中，用活性炭吸附后，再重结晶，即得晶型I；所述有机溶剂为甲醇、无水乙醇、乙醚、乙腈中的一种或两种以上的混合溶剂。

7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于：所述有机溶剂优选为乙腈、乙腈-无水乙醇混合溶剂、乙腈-甲醇混合溶剂、无水乙醇-乙醚混合溶剂；其中，乙醇或甲醇与乙腈的体积比为1∶1-10，无水乙醇与乙醚的体积比为1-5∶1。

8.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于：所述重结晶方法为，搅拌冷却析晶；有机溶剂体积用量为哌库溴铵质量的2-12倍；活性炭的用量为哌库溴铵质量的1％-5％w/w。

9.权利要求1-5任意一项所述的晶型I在制备肌松药中的用途。

10.一种药物组合物，其特征在于：它是由权利要求1-5任意一项所述的晶型I为活性成分，加上药学上常用的辅料或辅助性成分制备而成的制剂。