CN102429940A - 含有人参果提取物的组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及含有人参果提取物的组合物。具体而言，本发明涉及人参果提取物在制备用于改善男性性功能的组合物中的用途。
Description
本申请是2008年5月28日提交的，发明名称为“用于治疗缺血性心脏病、促进血液循环及血管发生、改善皮肤美观、以及改善男性性功能的含有人参果提取物的组合物”的中国专利申请200880018198.9的分案申请。
技术领域
本发明涉及促进血液循环的组合物，预防血管老化的组合物，治疗血管炎症的组合物，促进血管发生的组合物，治疗缺血性心脏病的组合物，改善和治疗局部血液循环不足的组合物，改善皮肤美观的组合物，和改善男性性功能的组合物，其含有人参果提取物作为活性成分。更具体地，本发明涉及含有人参果提取物作为活性成分的组合物，其促进内皮细胞中一氧化氮(NO)的生成，提高内皮细胞的活力，增强内皮细胞的流动性，并通过血管形成促进血管发生；通过促进内皮细胞中NO的生成使海绵体得到松弛并改善阴茎勃起，从而改善男性性功能；并提供抗氧化作用、通过促进胶原蛋白生物合成及抑制MMP-1防止皮肤老化并使皱纹得到改善；通过抑制黑色素合成提供皮肤美白效果，并提供皮肤保湿效果。
背景技术
人参(Panax ginseng C.A.Meyer)是人参属五加科植物，并且在韩国、中国、日本及一些其它国家作为草药使用已超过2000年。在经验上，它已经被用于预防疾病和延长寿命。到目前为止，已知人参具有如下作用：对中枢神经系统的正面作用，抗致癌作用，抗癌活性，免疫功能控制，抗糖尿病作用，肝功能改善作用，心血管障碍改善，抗动脉硬化作用，血压控制，更年期改善，骨质疏松状况改善，抗压力及抗疲劳作用，抗氧化作用，预防衰老作用等等(The Recent Korean Ginseng：Constituents and Effects，Korea Ginseng and Tobacco Research Institute，56-112，1996)。
人参皂苷，作为人参典型的活性化合物，均匀地分布于植物的地上及地下部分。特别是，众所周知不仅是人参皂苷的含量，其组成也因人参根部分、人参叶部分或人参果部分而不同(Attele AS等，Biochem.Pharmacol.，58；1685-1693，1999)。据报道，它们之中与人参根部相比，人参果提供更为优异的抗糖尿病作用，并拥有特征性的人参皂苷含量和组成(Dey L.等，Phytomedicine，10；600-605，2003)。
自古以来，相比人参的其它部分，人参果就已经备受珍视。已对其进行挑选和收割来获得种子。从人参果收集种子仅在四年的人参中进行一次。三年的人参很难产出好的一年生苗，原因是其种子太小。收集自五年或五年以上人参的种子坚实，但人参根部可能并未生长充分，并且由于组织不那么稠密很难产出高质量的红参。而且如果进行两次或两次以上的种子收集，红参的数量和质量都会遭到严重的破坏(The Recent Korean Ginseng：Cultivation，Korea Ginseng and Tobacco Research Institute，130-131，1996)。
对血液循环来说，毛细血管的扩张在外周血液循环中尤为重要。即没有血管的扩张，血管中的血流量不可能增加。在eNOS(内皮细胞一氧化氮合成酶)的作用下，NO参与血管扩张的过程。因此，高血压时，NO的生成减少(Forete，P.等，Basal nitric acid synthesis in essential hypertension.Lancet.1997；349：837-842)。诸如衰老、吸烟、高血脂及糖尿病等其它因素也会降低血管中NO的生成量(Crossman，DC.More problems with endothelium.Q JMed.1997；90：157-160)。
血管发生是涉及由已经存在的血管成长为新血管的过程。它以几个阶段发生：组成血管的内皮细胞的迁移、经由细胞外基质(ECM)——一种细胞间屏障——的侵入、增殖以及向血管的分化(管形成)(Folkman，J.等，Angiogenesis.The Journal of Biological Chemistry，1992，267(16)，10931-10934)。
从生理上讲，血管发生出现于胚胎发育期或月经期，并可能由于局部缺氧而暂时出现。应用治疗性血管发生以避免缺血性疾病、骨折等中的血流量不足。世界范围内，动脉硬化引起的缺血性心血管疾病是主要死因之一，而且这些疾病在韩国也增长迅速(Jeong，Jin-Ok等，Therapeuticangiogenesis.Journal of Korean Society for Vascular Surgery.2000.16(2)，265-269)。
L-精氨酸是化学式为C6H14N4O2，分子量为174.21的碱性氨基酸。它最初从羽扇豆(一种豆类)幼苗提取物中分离出来。L-精氨酸是组成蛋白质的氨基酸之一。它富含在鱼精子和以游离态存在于植物种子中的精蛋白里。而且，它是尿素循环(也称为鸟氨酸循环)的主要组成部分。在精氨酸酶的作用下，它被分解成尿素和鸟氨酸。L-精氨酸由瓜氨酸和天门冬氨酸合成。尽管L-精氨酸对成人来说是非必需氨基酸，但它对婴儿却是营养上必需的。
已知NO-硝基-L-精氨酸为一氧化氮合成酶抑制剂。有研究表明NO-硝基-L-精氨酸可能干扰血管松弛。但其它研究表明在L-精氨酸(3x10-3mol/L)的存在下，NO-硝基-L-精氨酸的抑制作用能够被逆转(Simonsen等，Nitricoxide is involved in the inhibitory neurotransmission andendothelium-dependent relaxations of human small penial arteries，Clin.Sci.92：3，265-75.)。该研究主张L-精氨酸能够成为一氧化氮合成酶的有效底物，并能刺激血管中游离NO的释放。
男性性功能包括性欲、阴茎勃起、射精以及性高潮。这种性功能取决于神经系统、内分泌系统以及血液循环系统间复杂的生理相互作用。它们中任何一方的失调都可能导致性功能障碍。到仅仅大约10年前为止，性功能障碍还被认为是由精神因素引起的。但是，随着现代医学科学的发展，已发现大约50％患者的性功能障碍是由包括血液循环系统、神经系统和内分泌系统失调、糖尿病、高血压、药物摄入等在内的多种原因引起的。最近，西地那非，一种磷酸二酯酶V抑制剂，在对于性功能障碍的治疗方面引起了广泛兴趣。但是，这种应用化学药品的治疗仅引起短暂的勃起，而且它价格昂贵并伴有包括头痛、血压升高、心脏病发作等在内的多种不良反应。特别是有不少与心脏病发作相关的死亡病例报道。因此，需要能够从根本上增强勃起功能的安全有效的治疗方法。最近的趋势倾向于开发增加NO和cGMP生成的治疗性功能障碍的方法，NO和cGMP是引起海绵体平滑肌的强烈松弛，从而增强阴茎勃起的信号转导物质。
出现在阴茎勃起过程中的变化是复杂的，并且需要外周及中枢神经系统和内分泌系统高度协调的控制。海绵体平滑肌的收缩受到突触后α1肾上腺素能受体激活而产生的去甲肾上腺素能神经刺激的控制，而且勃起功能障碍可能与海绵体平滑肌张力的增强有关。然而，阴茎平滑肌的松弛部分地受非肾上腺素能非胆碱能(NANC)神经递质的调节，而阴茎海绵体平滑肌张力的下降源于由NO引起的海绵体松弛。在性兴奋过程中，NO从神经元和内皮细胞释放出来，与存在于平滑肌细胞和内皮细胞中的可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)结合并将其激活，从而提高细胞内环鸟苷3′-5′-单磷酸(cGMP)的水平。通过不明机制，尽管认为这与蛋白激酶G的活化有关，但增高的cGMP水平通过降低细胞内钙水平引起海绵体的松弛(这可能是由Ca2+激活的K+通道的活化而引起的)(Chuang等，cGMP mediates corpus cavernosumsmooth muscle relaxation with altered cross-bridge function.Life Sci.1998；63(3)：185-94)。
随着生活水平的提高以及人们对外表的日趋重视，通过可食用产品而不仅仅是施用于皮肤的化妆品来改善皮肤美观的愿望也愈加强烈。即对有效预防衰老，改善皱纹，并提供皮肤美白及皮肤保湿效果的皮肤美容食品的关注和期望提高。
皮肤是覆盖我们身体的器官。它由三层基本层组成：表皮、真皮和皮下组织。还包括其它诸如汗腺、皮脂腺、乳腺、毛囊等的附属器官。表皮被进一步划分为以下几层：角质层、透明层、颗粒层、棘细胞层和基底层。构成表皮的细胞主要类型是角质形成细胞和黑色素细胞。真皮被分为两个区域：称为乳头区的浅表区域和称为网状区的深层较厚区域。它由粘弹性组织构成，并由无定形基质以及胶原蛋白、弹性蛋白等纤维状蛋白质组成。乳头区由较细的胶原纤维和它们间的空隙组成，并且富含细胞成分和基质成分。另一方面，网状区由较粗的聚集胶原纤维和它们间的空隙组成。胶原纤维通过弹性蛋白被连接起来。
皮肤老化依据其起因可以分为自然老化和非自然老化。自然老化是随着时间的推移皮肤结构及生理功能的退化，而不考虑环境的变化。非自然老化是由于长期暴露于外在环境如阳光下所致。特别是，由光线引起的皮肤老化被称作光老化。紫外(UV)线是引起皮肤老化过程中生理学及形态学变化的主要原因。除了自然和非自然老化因素，现代社会环境的影响和季节因素也导致透明质酸生物合成的减少，而它是表皮和真皮中糖蛋白的主要组成部分。结果，皮肤变得粗糙和干燥。
如果皮肤发生自然老化，则皮肤变得干燥，同时纤细的皱纹增加并加深。而且，由于表皮、真皮等结构和功能的改变，皮肤失去其大部分弹性并且看起来下垂。真皮变薄，而胶原蛋白的数量以每年1％的速度减少，并且剩余的胶原纤维也逐渐变粗并趋于交联，导致溶解性、弹性等的降低。同时，弹性蛋白纤维也变粗并趋于交联。此外，真皮中成纤维细胞的增殖减少，并且胶原蛋白的合成和分解能力降低。
胶原蛋白是皮肤组织的主要组成部分，它与皮肤老化相关。该蛋白质占不含脂肪的皮肤干重总量的77％，并且占真皮纤维成分的90％。它负责维持皮肤的强度、弹性和柔性。因此，促进胶原蛋白的合成以及抑制胶原蛋白的降解已成为皮肤美观和预防皮肤老化方面的重要问题。
很明显，光老化类似于自然老化，但是，从组织学上讲，它与角质形成细胞增殖增加引起的表皮增厚、黑色素细胞增加以及光线破坏区域的色素沉着有关。
拥有光亮、透明和白暂的皮肤是现代人的强烈渴望之一。人的肤色取决于皮肤中黑色素的浓度和分布。除了遗传因素，还与诸如紫外线、疲劳、压力等的环境或生理因素相关。黑色素的合成过程如下：酪氨酸被转化为多巴，然后在酪氨酸酶的作用下转化成多巴奎宁(dopaquinine)，之后，多巴奎宁通过非酶促氧化转化为黑色素。皮肤内黑色素的过分合成导致皮肤变黑、黄褐斑和雀斑。因此，可以通过抑制皮肤内黑色素的合成达到皮肤美白效果。
发明公开
技术问题
本发明针对解决上述问题。本发明的发明人发现，人参果(即人参地上部分之一)的提取物与包括人参根部或红参根部在内的其它部分相比具有不同的组成和作用。
因此，本发明的目的是应用人参果提取物提供通过改善内皮细胞活力，提升内皮细胞流动性以及促进内皮细胞管形成从而促进血液循环和血管发生的组合物，防止皮肤老化，改善皱纹并提供皮肤美白和皮肤保湿效果的改善皮肤美观的组合物，以及通过增加NO——一种引起海绵体平滑肌松弛的信号转导物质——的生成从而增强阴茎勃起进而改善男性性功能的组合物。
技术方案
一方面，本发明提供促进血液循环的组合物，预防血管老化的组合物，治疗血管炎症的组合物，促进血管发生的组合物，治疗缺血性心脏病的组合物以及改善并治疗局部血液循环不足的组合物，其含有人参果提取物作为活性成分。
根据本发明的实施方案，在治疗缺血性心脏病的组合物中，所述缺血性心脏病是动脉硬化、心绞痛或心肌梗死。
根据本发明的实施方案，组合物中人参果提取物的制备方法如下：向干燥的人参果中加入乙醇，之后回流提取，过滤，浓缩，除去油溶性组分，加入丁醇提取并浓缩。
另一方面，本发明提供含有人参果提取物作为活性成分的改善皮肤美观的组合物。
另一方面，本发明提供含有人参果提取物作为活性成分的改善男性性功能的组合物。另一方面，本发明提供含有人参果提取物作为活性成分并且还含有L-精氨酸的改善男性性功能的组合物。
有益效果
本发明的含有人参果提取物的组合物扩张血管，从而促进血液循环，抑制血管老化，治疗血管炎症，有助于通过促进血管发生治疗诸如动脉硬化、心绞痛及心肌梗死的缺血性心脏病，有助于改善和治疗由关节炎或骨折引起的局部血液循环不足。此外，它还具有优异的皮肤老化抑制作用、皮肤皱纹改善作用、皮肤美白效果及皮肤保湿效果。因此，可以用本发明的组合物制备用于改善皮肤美观的功能性保健食品。此外，本发明的人参果提取物增加内皮细胞中NO的生成，从而使阴茎勃起的改善成为可能。当将其与作为一氧化氮合成酶底物的L-精氨酸联合使用时，这种作用可能进一步加强。因此，含有人参果提取物和L-精氨酸作为活性成分的组合物可能有效改善男性性功能。
附图简要说明
通过以下详细说明并结合随附的权利要求，将更加清楚地理解本发明的上述和其它目的及特点和其它优势，其中：
图1a是内皮细胞的共聚焦激光显微图像，图1b中对荧光强度与未处理组的荧光强度进行了对比；
图2a所示为存活内皮细胞的增殖，图2b中对染色的内皮细胞的吸光度进行了对比；
图3a所示为染色的内皮细胞的流动性，图3b中对细胞的流动性与未处理组细胞的流动性进行了对比；
图4a所示为固定的染色内皮细胞，图4b中对管长与未处理组的管长进行了对比；
图5a是从主动脉环延伸出的新生毛细血管的光学显微图像，图5b所示为通过测量新生血管的长度和数量所评估的血管萌发的促进作用；
图6a是小鼠内血管发生的实时活体荧光显微图像，图6b所示为使用计算机程序分析的血管变化(0：最少变化，5：最多变化)；
图7中对比了对LPS诱导的NO生成的抑制作用；
图8中对比了小鼠血液中NO和炎症因子PGE2、TNF-α和IL1-β的生成；
图9所示为所测物质的活性氧清除活性；
图10所示为实施例1的人参果提取物的胶原蛋白生成；
图11所示为实施例1的人参果提取物对MMP-1合成的抑制作用；
图12所示为实施例1的人参果提取物的皱纹抑制作用；
图13所示为实施例1的人参果提取物的减少皱纹作用；
图14为表明L-精氨酸、红参提取物及人参果提取物在内皮细胞中的促NO生成作用的共聚焦激光显微图像；
图15为通过相对荧光强度表明L-精氨酸、红参提取物及人参果提取物在内皮细胞中的促NO生成作用的图表；
图16为通过相对荧光表明人参果提取物和L-精氨酸促进NO生成的协同作用的图表。
实施本发明的最佳方式
下文中将对本发明做出更详细的说明。
本发明提供组合物，它含有人参果提取物作为活性成分，促进内皮细胞中NO的生成从而改善血液循环，改善内皮细胞活力，促进内皮细胞的分化和迁移，并促进血管发生。本发明的组合物可能含有人参果提取物作为活性成分从而通过提高内皮细胞中NO的生成改善阴茎的勃起，进而改善男性性功能，该组合物可能还含有L-精氨酸。
为了改善男性性功能，需要通过使海绵体充分松弛来促进阴茎的勃起。这与NO生成的增加有关。在动物实验中，发现NO在阴茎勃起过程中起到重要作用。性刺激后，在阴茎副交感神经的外周，内皮细胞中NO的生成增加。NO激活鸟苷酸环化酶，从而将鸟苷三磷酸(GTP)转化成环鸟苷单磷酸(cGMP)。由此产生的cGMP提供触发海绵体平滑肌及阴茎动脉松弛的信号，从而引起阴茎勃起。因此，NO的生成对于维持阴茎勃起至关重要。所以，将作为一氧化氮合成酶底物的L-精氨酸和促进血管内NO生成的物质联合使用将会触发海绵体中NO的充分释放，从而引起平滑肌的松弛，使血液充分地流入并治疗勃起功能障碍。
本发明的用于改善男性性功能的组合物基于所述组合物的总重量，取决于所述组合物的类型，可以含有0.01-100重量％的人参果提取物。当与L-精氨酸联合使用时，基于组合物的总重量，L-精氨酸的含量可以为0.01-99.9重量％。
为了预防皮肤老化，改善皱纹并达到皮肤美白和皮肤保湿效果，需要有效清除由自然或非自然原因产生的活性氧(氧自由基)，促进胶原蛋白生成，抑制MMP-1，抑制酪氨酸酶，抑制黑色素生成，以及促进透明质酸生成。本发明的用于改善皮肤美观的含有人参果提取物的组合物可以制备成用于预防皮肤老化，改善皮肤皱纹，使皮肤美白和皮肤保湿的功能性保健食品。
本发明的功能性保健食品组合物基于所述组合物的总重量，取决于所述组合物的类型，可以含有0.01-100重量％的人参果提取物。
本发明的含有人参果提取物的组合物可以用作食品、药品等的添加剂。
用于药品时，本发明的含有人参果提取物作为活性成分的组合物可以通过加入常用无机或有机载体制备成固体、半固体或液体剂型用于口服或肠胃外给药。
口服给药制剂形式可包括片剂、丸剂、颗粒剂、软/硬胶囊剂、散剂、微粒剂、乳剂、糖浆剂、弹丸剂等等。肠胃外给药制剂形式可包括注射剂、滴剂、软膏剂、洗剂、喷雾剂、混悬剂、乳化剂、栓剂等等。本发明的活性成分可以通过本领域中的常用方法制备成制剂形式。可以适当地使用表面活性剂、赋形剂、着色剂、芳香剂、防腐剂、稳定剂、缓冲剂、助悬剂或其他辅剂。
本发明的组合物可依据常用方法制备成药物制剂。当制备制剂时，优选用载体与活性成分混合或使其稀释，或者在容器型载体中将其封装。如果以稀释剂作为载体，它可以是固体、半固体或液体物质，对活性成分起到载体、赋形剂或介质的作用。
适当的载体、赋形剂或稀释剂的实例包括乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、硅酸钙、纤维素、甲基纤维素、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、水、羟苯甲酯(methylhydroxybenzoate)、羟苯丙酯(propylhydroxybenzoate)、滑石粉、硬脂酸镁及矿物油。制剂还可能含有填充剂、防絮凝剂、润滑剂、湿润剂、芳香剂、乳化剂、防腐剂等等。本发明的组合物可以通过本领域中公知的方法制备成制剂，以便在给予哺乳动物后，活性成分能够以速释、缓释或控释方式释放出来。
本发明的药物组合物可以制备成各种途径给药，包括口服、皮内、皮下、静脉内、腹膜内、肌内给药，通过使用贴剂或离子透入疗法进行局部施用。其中，优选局部施用和口服给药。
对于人，活性成分的每日剂量可为1-100毫克/公斤体重，优选为5-70毫克/公斤体重。每日可一次或多次给药。然而，活性成分实际剂量的确定应考虑多种因素，包括要治疗的特定疾病、给药途径、病人的年龄、性别和体重、疾病的严重程度等等。因此，上述提到的给药剂量决不限制本发明的范围。
作为功能性食品使用时，本发明的含有人参果提取物作为活性成分的组合物可以通过加入相关领域中常用的组分制备成片剂、胶囊剂、软胶囊剂、丸剂、颗粒剂、饮料、膳食条(diet bar)、巧克力、焦糖、糖果等。而且可以适当地添加适合于功能性食品的功能性成分。
发明方式
下面的实施例对本发明做出更为详细的阐述，但不是为了限制本发明的范围。
实施例1：人参果提取物的制备
1)人参果的预处理：从收获的未加工的人参果中将种子分离并移出。人参果的果肉和果皮经日光晒干或热风干燥得到干燥的人参果。
2)人参果提取物的制备：向1kg干燥的人参果中加入3L乙醇，然后回流提取，接着过滤，在40-45℃下减压浓缩，得到300g人参果提取物。
实施例2：人参果提取物的制备
1)将100g实施例1中得到的人参果提取物溶解于1L水中。通过加入500mL乙醚，使用分液漏斗除去油溶性成分。随后，向剩余的水层中加入500mL水饱和丁醇。此过程重复3次。所得的丁醇层减压浓缩，得到60g人参果提取物(粗皂苷)。
比较例1：人参根部提取物的制备
人参根部提取物通过与实施例1类似的方法制备，除了使用红参根部代替人参果。
实验例1：人参果提取物与人参根部提取物成分的对比
1.人参皂苷(人参皂甙)成分的分析
分别用乙醚处理实施例1和比较例1中制备的人参果提取物和人参根部提取物以去除油溶性成分。然后，用丁醇(BuOH)提取粗皂苷并浓缩。应用HPLC对人参皂苷(人参皂甙)成分进行分析。结果如下表1所示。
【表1】
| 实施例1 | 比较例1 | |
| 粗皂苷含量(总人参皂苷，干重) | 33.42％ | 16.70％ |
| PD/PT | 0.73 | 3.23 |
实施例1中制备的人参果提取物的粗皂苷含量大约是比较例1中制备的人参根部提取物的二倍。人参果提取物和人参根部提取物中人参皂苷组成明显不同，这可以从PD(原人参二醇；人参皂苷Rb1、Rb2、Rc和Rd)与RT(原人参三醇；人参皂苷Re、Rg1和Rg2)的比值看出，它们分别是0.73和3.23。
2.人参果提取物中矿物质成分的分析
假设实施例1中制备的人参果提取物含有人参根部不含有或几乎不含有的维生素和矿物质成分，对其进行成分分析。结果如下表2所示。
【表2】
| 成分 | 含量 | 成分 | 含量 |
| 钾(mg/100g) | 5865.57 | 镁(mg/100g) | 354.38 |
| 钙(mg/100g) | 819.26 | 锌(mg/100g) | 178.49 |
| 铁(mg/100g) | 59.31 | 维生素A(μg/100g，RE) | 213.11 |
| 磷(mg/100g) | 187.17 | 维生素B1(mg/100g) | 12.29 |
| 维生素B2(mg/100g) | 8.45 | 维生素B6(mg/100g) | 10.50 |
| 维生素C(mg/100g) | 4.91 | 维生素E(mg/100g，α-TE) | 23.61 |
| 维生素K(μg/100g) | 232.12 | 烟酸(mg/100g，NE) | 5.76 |
| 泛酸(mg/100g) | 5.87 | 叶酸(μg/100g) | 349.97 |
如上所示，本发明的人参果提取物含有较人参根部提取物更多的人参皂苷。人参果中所含的皂苷成分与来源于人参根部中的皂苷成分有很大不同。也证实了不同于人参根部，人参果提取物含有大量的16种维生素和矿物质。基于这些发现，进行了如下实验以证实其在血管中的作用。
实验例2：HUVEC(人脐静脉内皮细胞)中NO的生成
eNOS(内皮一氧化氮合成酶)存在于人的内皮细胞中。eNOS活性的提高引起NO的生成，从而扩张血管并促进血液循环。培养人内皮细胞并用人参果提取物(实施例1和2)及红参根部提取物(比较例1)进行处理。比较NO的生成量。
内皮细胞以2.5x104个细胞/孔的密度附着于覆盖明胶的24孔板上。在培养基中培养细胞12小时。用人参果提取物或红参根部提取物(实施例1-2，比较例1)对内皮细胞进行12小时的预处理。然后，37℃下在不含FBS的M199培养基中用10μmol/L的DAF-FM二乙酸酯(Molecular Probe，OR)对包括未处理组在内的细胞进行30分钟的处理。随后，用不含FBS的M199培养基清洗内皮细胞3次，将其放置在平行平板流动腔内，并用从汞灯分离出的光线对其进行刺激。激发波长为488nm。当DAF与NO结合时，发射出515nm的荧光。图1a是内皮细胞的共聚焦激光显微图像(AttoBioscience，美国)，图1b中对应用Image-Pro Plus v4.5软件(MediaCybernetics，圣地亚哥，加州，美国)分析的荧光强度与未处理组进行了对比。
如图1所示，与未处理组相比，本发明的实施例1和实施例2的人参果提取物在100ug/mL下显示出1300％至2000％的NO生成。相比之下，比较例1的红参根部提取物在100ug/mL的相同浓度下仅显示出100％至200％的NO生成。特别地，实施例2的提取物显示出更多的NO生成。因此，证实了人参果提取物较红参根部提取物提供了显著更优的内皮细胞中的NO生成作用。实施例1和2的人参果提取物显著的NO生成能力引起血管的扩张并促进血液循环。
实验例3：内皮细胞的活力
预防血管老化及促进血管发生的最基本的步骤是激活内皮细胞。对阳性对照组(VEGF；血管内皮生长因子)和人参果提取物(实施例1和2)处理组中内皮细胞的活力的改善进行对比。
通过结晶紫染色法测定内皮细胞的活力。内皮细胞以5x104个细胞/孔的密度附着于24孔板上，并用培养基将其培养12小时。然后，用含有1％血清的M199培养基处理6小时从而均衡细胞周期，随后分别用25、50及100μg/mL的实施例1和2的人参果提取物或者用阳性对照物处理细胞。18至24小时后，除去培养基，加入300μL的结晶紫染料对活内皮细胞进行染色。室温下放置约30分钟后，用磷酸盐缓冲液(PBS)清洗细胞2-3次并用1％SDS溶液使其溶解。对比阳性对照组和实施例1、2提取物的处理组在550nm的吸光度从而测定细胞的活力。
图2a所示为存活的内皮细胞，图2b中对染色的内皮细胞的吸光度进行了对比。如图2a和图2b所示，人参果提取物(实施例1和2)的处理组显示出优于未处理组的内皮细胞活力和更高的细胞增殖。特别地，实施例2显示出甚至优于阳性对照组(VEGF)的内皮细胞活力。因此，证实了人参果提取物改善内皮细胞活力，促进其增殖，从而预防血管老化并促进血管发生。
实验例4：改善内皮细胞的流动性(HUVEC的迁移)
对细胞的流动性进行测定及分析以作为衡量血管发生的指标。使用Boyden小室法(transwell)对细胞的流动性进行分析。向24孔板内加入600uL不含血清的M199培养基。用人参果提取物(实施例1和2；浓度分别为25、50和100μg/mL)或阳性对照物处理培养基，将明胶(1mg/mL)施加于transwell的下表面，并使2x104个细胞附着于上表面。大约4小时后，使用棉签除去上表面上的细胞，并在用苏木素和曙红染色后对迁移到下表面的细胞进行计数。图3a所示为染色的内皮细胞的流动性，图3b中对细胞的流动性与未处理组细胞的流动性进行了对比。
如图3所示，实施例1和2显示了改善内皮细胞流动性的作用。特别地，实施例2显示出了优于阳性对照物VEGF的作用。因此，可以得出结论，人参果提取物改善血管内皮细胞的流动性，而这正是血管发生的主要机制之一。
实验例5：促进内皮细胞管形成
对细胞管形成的程度进行测量作为衡量血管发生控制能力的指标。一般而言，使用Matrigel对细胞的管形成进行测量。在24孔板上涂覆250uLMatrigel，并使2.5x104个细胞附着在Matrigel上。按照预定的时间间隔，对未处理组、阳性对照组(VEGF)和人参果提取物(实施例1和2)处理组的管形成进行观察。在适当的时候，将细胞固定，染色，并使用计算机程序对管形成的程度进行分析。图4a所示为固定的染色细胞的图像，图4b中对管长与未处理组的管长进行了对比。
如图4所示，实施例1和2显示出促进管形成的作用，这正是血管发生的主要机制之一。特别地，实施例2显示出优于阳性对照物的作用。
实验例6：促进血管的萌发
对血管的萌发进行观察作为衡量血管发生的控制能力的指标。使用SD大鼠，并将实验组分成未处理组、VEGF处理组和人参果提取物(实施例1和2)处理组。从SD大鼠内取得主动脉环，并存放在不含血清的DMEM培养基中。用VEGF或人参果提取物(实施例1和2)对存放各主动脉环的培养基进行处理。在37℃下培养约7天，观察血管的萌发。图5a是从主动脉环延伸出的新生毛细血管的光学显微图像，图5b所示为通过测量新生血管的长度和数量所评估的血管萌发的促进作用。
如图5所示，人参果提取物(实施例1和2)显示出促进血管的萌发的作用。特别地，实施例2显示出优于阳性对照物的作用。这表明，人参果提取物促进血管发生。
实验例7：促进血管发生
使用1.5％异氟醚溶液和O2/N2O将约6到8周大的雄性BALB/c小鼠麻醉。在小鼠腹部植入钛制窗口室(直径＝19mm，内径＝14mm，厚度＝0.7mm)。分别将20ng作为对照的VEGF和人参果提取物(实施例1和2)与Matrigel混合，并置于窗口内的组织中。盖上盖玻片并用止动环固定。通过活体荧光显微法实时观察血管发生。4天后，向尾静脉注射50μL浓度为25mg/mL的异硫氰酸荧光素(FITC)标记的葡聚糖(分子量为250,000，Sigma Chemical，圣路易斯，密苏里州)用以确认血管发生的程度。图6a是采用电子倍增CCD相机(Photon Max 512；Princeton Instruments，特伦顿，NJ)在蓝光(激发波长440-475nm，发射波长530-550nm)下拍摄的实时活体荧光显微图像(Zeiss Axiovert 200M microscopy，Oberkocchen，德国)，图6b所示为使用计算机程序MetaMorph(Universal Imaging Corp.，Downingtown，PA)分析的血管变化(0：最少变化，5：最多变化)。
实验例8：血管炎症的控制
1.对巨噬细胞内LPS诱导的NO生成的抑制作用(体外)
测试了对巨噬细胞内LPS诱导的NO生成的抑制作用以证实人参果提取物对血管炎症的抑制作用。
在5％CO2的条件下，在含有10％血清的培养基中对巨噬细胞(原264.7细胞)进行培养。在96孔板培养箱中培养至2x105个细胞/孔的浓度并用LPS(1ug/mL)进行刺激，之后用人参果提取物(实施例1和2)和红参根部提取物(比较例1)分别处理细胞。在37℃下保持1小时后，测定NO的生成程度来比较对LPS诱导的NO生成的抑制作用(Minghetti，L.等，1991，Glia19.152-160)。结果如图7所示。
如图7所示，本发明的人参果提取物(实施例1和2)像细胞因子一样有效地抑制了NO的生成，其作用明显优于红参根部提取物(比较例1)。特别地，实施例1显示的作用更佳。因此，可以证实，本发明的人参果提取物(实施例1和2)有效地缓解血管炎症和治疗诸如心绞痛的与血管炎症相关的缺血性疾病。
2.控制血管炎症的作用(体内)
基于细胞水平的实验结果，在动物模型中对控制血管炎症的作用进行了测试。小鼠被分为未处理组、LPS诱导组和人参果提取物(实施例1和2)处理组，每组有5只小鼠。
将每1kg小鼠体重100mg的实施例1和2中制备的人参果提取物(1.5mg/15g小鼠体重)各自稀释于1mL盐溶液(0.9％NaCl)中。从第一天到第三天，腹腔注射该溶液3次。第三天注射后2小时，按照每kg小鼠体重4mg的浓度将稀释于1mL盐溶液中的LPS对小鼠进行腹腔注射来引发炎症。大约12小时后，切开小鼠腹部，从心脏动脉处采血，并在-40℃下保存。将血液置于室温下30分钟，然后在4℃，3000rpm的条件下离心10分钟，上清液在-20℃下保存。通过血液测定NO的生成，而炎症因子PGE2、TNF-α以及IL1-β由蛋白质印迹法进行鉴定。结果如图8所示。
如图8所示，人参果提取物(实施例1和2)显示出对LPS诱导的炎症的抑制作用。特别地，实施例1显示的作用更佳。这表明，人参果提取物有效地抑制血管炎症，从而控制缺血性疾病中的血管炎症。
实验例9：抑制皮肤老化及改善皱纹
1)抗氧化作用
通过比较对细胞内紫外线(UV)照射所产生的活性氧(ROS)的消除能力，对抗氧化作用进行了研究。使用常用于比较抗氧化作用的Trolox作为阳性对照物。另外，红参提取物用作对比目的，未处理组作为对照组(图9)。
如图9所示，本发明的人参果提取物(实施例1)较对照组显著地清除了人HaCaT角质形成细胞单层培养系统中UV照射产生的ROS。该作用可以媲美作为抗氧化活性指标使用的Trolox。相比之下，红参提取物并没有显示出显著的清除作用。因此可以证实，本发明的人参果提取物(实施例1)显著地清除导致皮肤老化的ROS，从而有效地预防皱纹、皮肤弹性的下降以及色素沉着等等。
2)I型前胶原测定
在12孔板培养箱内培养人成纤维细胞至105个细胞/孔的浓度。然后，培养基用含有1ppm或10ppm实施例1的人参果提取物的培养基替代。在培养的第3天收集细胞，并用ELISA法分析产生的I型前胶原的量。结果计算为基于对照组的相对值，该对照组没有经过测试物处理。TGF-b(转化生长因子-b)用作阳性对照物。
在正常的人成纤维细胞单层培养系统中，实施例1的人参果提取物较对照组显示出明显的促进I型前胶原生成的作用。也就是说，可以证实，实施例1的人参果提取物能够抑制由于人皮肤老化引起的胶原生成的减少，并且可以改善皱纹(图10)。
3)抑制MMP-1的表达
在12孔板培养箱内培养人成纤维细胞至105个细胞/孔的浓度。然后用40mJ/cm2UVB对其照射后，培养基用含有1ppm或10ppm实施例1的人参果提取物的培养基替代。在培养的第2天收集细胞，并用ELISA法分析所产生的MMP-1(I型基质金属蛋白酶)的含量。结果计算为基于对照组的相对值，该对照组经由UV照射但没有经过测试物处理。TGF-b(转化生长因子-b)用作阳性对照物。
在正常的人成纤维细胞的单层培养系统中，实施例1的人参果提取物显著地抑制了由440mJ/cm2UVB照射引起的MMP-1的表达。也就是说，可以证实，实施例1的人参果提取物能够抑制MMP-1的生物合成(MMP-1是参与由内在或外在老化因素所引起的皮肤组织的破损的酶)，从而有效地预防皮肤老化及改善皱纹(图11)。
4)抑制由UV引起的环氧合酶-2(COX-2)的生物合成
在12孔板培养箱内培养人成纤维细胞至105个细胞/孔的浓度。然后用15J/cm2UVA对其照射后，培养基用各自含有0.1ppm、1ppm或10ppm实施例1的人参果提取物或比较例1的红参根部提取物的培养基替代。在培养的第2天收集细胞，并用蛋白质印迹法分析所产生的COX-2的量。使用密度计，结果计算为基于对照组的相对值，该对照组经由UV照射但没有经过测试物处理。结果如表3所示。
【表3】
如表3所示，实施例1的人参果提取物以浓度依赖性方式降低了由UV引起的COX-2的生物合成。因此，它能够预防来源于COX-2的前列腺素E2(PGE2)所致的皮肤组织的损伤。
5)抑制UV引起的肿瘤坏死因子-α(TNF-α)的生物合成
在12孔板培养箱内培养人角质形成细胞至105个细胞/孔的浓度。然后用30mJ/cm2UVB对其照射后，培养基用各自含有0.1ppm、1ppm或10ppm实施例1的人参果提取物或比较例1的红参提取物的培养基替代。培养6到24小时后收集细胞，并用ELISA法(Pharmingen 555212)分析TNF-α的量。结果计算为基于对照组的相对值，该对照组经由UV照射但没有经过测试物处理。结果如表4所示。
【表4】
如表4所示，本发明的实施例1的人参果提取物以浓度依赖性方式降低了由UV引起的TNF-α的生物合成。因此，证实了人参果提取物能够预防可能是由TNF-α生物合成引起的皮肤老化。
6)抑制皮肤老化
选择无毛小鼠作为动物模型来评估本发明的组合物是否具有预防皮肤老化的作用。将6至7周大的雌性小鼠分为常规饲料组(对照)和常规饲料+人参果提取物(实施例1)组，每组有10只小鼠。口服给药12周后，用UV照射小鼠。
使用Visiometer系统(C+K)对比了UV照射前后相同区域的皮肤皱纹。应用以下数学图1计算皮肤皱纹的变化。结果如图12所示。
【数学图1】
其中Tdi是第90天的测量值，Tdo是第0天的测量值。
如图12所示，给予常规饲料和人参果提取物(实施例1)的实验组显示出130±51％(均值±标准差)的皮肤皱纹增加，而给予常规饲料的对照组显示出230±49％的皮肤皱纹增加。因此，实验组显示出更好的抑制皮肤老化的作用(图12)。
7)改善皱纹
选择无毛小鼠作为动物模型来评估本发明的组合物是否提供改善已有皱纹的作用。将6至7周大的雌性小鼠分为常规饲料组(对照)和常规饲料+人参果提取物(实施例1)组，每组有10只小鼠。用UV照射产生皱纹后，口服给予小鼠饲料和提取物12周。
使用Visiometer系统(C+K)对比了口服给药前后相同区域的皮肤皱纹。应用以下数学图2计算皮肤皱纹的变化。结果如图13所示。
【数学图2】
其中Tdi是第90天的测量值，Tdo是第0天的测量值。
如图13所示，给予常规饲料和人参果提取物(实施例1)的实验组显示出98±17％(均值±标准差)的皮肤皱纹的减少，而给予常规饲料的对照组显示出35±22％的皮肤皱纹的减少。因此，实验组显示出更好的改善皮肤皱纹的作用。
实验例10：皮肤美白效果
1)抑制小鼠黑色素细胞内黑色素的生成
对小鼠黑色素细胞内黑色素生成的抑制进行评估，从而证实实施例1的人参果提取物对黑色素生成的抑制作用。
首先，在37℃，5％CO2的条件下，在含有10％FBS、100nM 2-O-十四酰沸波-13-乙酯和1nM霍乱毒素的DMEM(Dulbecco改良Eagle培养基)中对来源于C57BL/6小鼠[Dooley，T.P.等，Skin Pharmacol.，7，pp.188-200]的黑色素细胞(Mel-Ab细胞)进行培养。用0.25％胰蛋白酶-EDTA分离出培养的Mel-Ab细胞，并在24孔板上将其培养至105个细胞/孔的浓度。从第2天起，连续3天加入10ppm的实施例1的人参果提取物。红参提取物用作对比，氢醌用作阳性对照物。然后，除去培养基并用PBS洗涤后，使用1N氢氧化钠将细胞溶解。在400nm测定吸光度，应用以下数学图3计算黑色素生成的抑制率。结果如下表5所示(Dooley′s方法)。
【数学图3】
【表5】
| 测试物 | 黑色素生成的抑制率(％) |
| 实施例1(100ppm) | 69 |
| 实施例1(10ppm) | 37 |
| 实施例1(1ppm) | 10 |
| 对照(红参提取物，10ppm) | 5 |
| 阳性对照(氢醌，10ppm) | 39 |
如表5所示，实施例1的人参果提取物显示出优于红参提取物(对照组)的黑色素生成的抑制率，并可与氢醌(阳性对照)媲美。
2)通过口服给药的皮肤美白效果
选择Brown豚鼠作为动物模型以证实本发明的组合物是否作为功能性保健食品提供皮肤美白效果。所有实验组的动物(每组10只动物)都经UV照射并测定最低红斑剂量。所有动物都以最低红斑剂量经UV照射3天，每天一次。实验动物分为常规饲料组、常规饲料+红参提取物组和常规饲料+人参果提取物(实施例1)组。自由饲养动物5周。通过使用色度计测定L值(亮度)来评估色素沉着，并计算每天的L值与UV照射之前L值间的差值。结果如下表6所示。
【表6】
| UV照射 | 常规饲料 | 常规饲料+红参提取物 | 常规饲料+实施例1 |
| 1周后 | 7.03±0.28 | 6.90±0.48 | 6.92±0.30 |
| 2周后 | 6.61±0.31 | 6.50±0.11 | 6.04±0.18 |
| 3周后 | 6.42±0.26 | 5.91±0.26 | 4.56±0.25 |
| 4周后 | 6.16±0.45 | 5.66±0.11 | 3.44±0.16 |
| 5周后 | 6.01±0.49 | 5.42±0.23 | 2.88±0.15 |
如表6所示，给予本发明的实施例1的人参果提取物的实验组显示出L值变化的迅速下降。这意味着，在给予本发明的实施例1的人参果提取物的组中，暗化皮肤恢复到原有的皮肤颜色的速度高于给予红参提取物的组。证实了本发明的实施例1的人参果提取物提供优于红参提取物的皮肤美白效果。
实验例11：皮肤保湿效果
1)促进透明质酸生成的能力
透明质酸是将水分保持在细胞间隙内的连接蛋白，并与皮肤保湿效果有直接关系。
对人表皮细胞进行培养，培养基用培养表皮细胞(对照组)或含有实施例1的人参果提取物的培养基替代。在相同条件下，培养细胞48小时。然后，应用透明质酸测定试剂盒比较两组中透明质酸的量。结果作为基于对照组的相对值给出。
【表7】
如表7所示，实施例1的人参果提取物促进了表皮细胞内透明质酸的生成。因此，证实了本发明的实施例1的人参果提取物提供皮肤保湿效果。
2)通过口服给药的皮肤保湿效果
选择无毛小鼠作为动物模型来评估本发明的组合物是否提供皮肤保湿效果。将6至7周大的雌性小鼠分为常规饲料组、常规饲料+红参提取物组以及常规饲料+人参果提取物(实施例1)组，每组有10只小鼠。口服给药12周后，应用透明质酸测定试剂盒比较表皮和真皮中透明质酸的量。结果如表8所示。
【表8】
如表8所示，给予实施例1的人参果提取物的实验组显示出表皮和真皮内透明质酸含量的增加。皮肤保湿效果优于给予常规饲料的组及给予常规饲料和红参提取物的组。
实验例12：内皮细胞中NO生成的增加
用人参果提取物处理后，观察已知为与阴茎勃起相关的重要信号转导物质的NO在内皮细胞中生成的增加。采用与实验例2类似的方法进行实验，但L-精氨酸也一起被处理。图14为共聚焦激光显微图像(AttoBioscience，美国)，图15为经过Image-Pro Plus v4.5软件(Media Cybernetics，圣地亚哥，加利福尼亚，美国)分析的相对荧光强度的图表。在图14和图15中，“con”代表对照，“RG”代表用比较例1的红参提取物处理的组，“GB”代表用实施例1的人参果提取物处理的组，“RG 50”代表用50μg/mL红参提取物处理的组，“RG 100”代表用100μg/mL红参提取物处理的组，“L-精氨酸250”代表用250μM L-精氨酸处理的组，“L-精氨酸500”代表用500μML-精氨酸处理的组，“GB 50”代表用50μg/mL人参果提取物处理的组，“GB100”代表用100μg/mL人参果提取物处理的组。
如图14和图15所示，用人参果提取物处理时，单层培养系统中内皮细胞(HUVEC)较对照组显示出显著的NO生成的增加。该作用为浓度依赖性的。在100μg/mL的浓度下，与对照组相比，红参组显示出约1.5倍的NO生成增加。L-精氨酸，作为一氧化氮合成酶的底物，在250μM和500μM下分别使NO生成增加约2.7倍和5.5倍。相比之下，与对照组相比，人参果提取物在50μg/mL和100μg/mL下分别使作为血管扩张信号转导物质的NO的生成增加约4倍和12倍。也就是说，人参果提取物显示了最好的作用。在100μg/mL的浓度下，人参果提取物的效果是红参提取物的约8倍。
因此，可以证实，人参果提取物的摄入引起内皮细胞中NO生成的增加，从而可以通过海绵体内血管的扩张改善阴茎勃起。
实验例13：联合使用人参果提取物和L-精氨酸对促进NO生成的协同作用
观察已知为一氧化氮合成酶底物的L-精氨酸和促进NO生成的人参果提取物的联合是否提供促进NO生成的协同作用。
从脐带中分离出内皮细胞并对其进行培养。测定培养的内皮细胞中的NO的生成。具体的实验过程与实验例12相同。结果如图16所示。
在图16中，“con”代表对照，“L-精氨酸500”代表500μM L-精氨酸，“GB100”代表100μg/mL人参果提取物，“L-精氨酸+GB”代表500μM L-精氨酸+100μg/mL人参果提取物。
如图16所示，当使用100μg/mL人参果提取物和500μM L-精氨酸同时处理内皮细胞时，较之使用其中之一处理细胞时大大增加了NO的生成。也就是说，协同作用得到了证实。
根据该结果可以证实，联合使用作为一氧化氮合成酶底物的L-精氨酸和人参果提取物大大提高NO的生成，从而有效地通过松弛海绵体改善男性性功能并改善和维持阴茎勃起。
下文描述一些本发明组合物的配方例。但是对它们描述的目的是说明而不是为了限制本发明的范围。
配方例1：注射剂
按照常用注射剂制备方法，将50mg实施例1的人参果提取物、适量注射用无菌水及适量pH调节剂混合，并装入安瓿(2mL)中。
配方例2：液体
将100mg实施例2的人参果提取物、10g异构化葡萄糖和5g甘露醇在适量纯净水中溶解。加入适量柠檬香料并混合成分，然后加入纯净水至100mL。所得液体装入棕色瓶中并进行灭菌。
配方例3：软胶囊
将50mg实施例1的人参果提取物、80-140mg L-肉碱、180mg豆油、2mg棕榈油、8mg硬化植物油、4mg黄蜂蜡和6mg卵磷脂混合，并按照常用方法以每个胶囊400mg的量填装成胶囊。
配方例4：片剂
将50mg实施例2的人参果提取物、200mg半乳寡聚糖、60mg乳糖和140mg麦芽糖混合，并使用流化床干燥机制粒。然后加入6mg糖酯，然后使用制片机将该混合物制备成片剂。
配方例5：颗粒剂
将50mg实施例2的人参果提取物、250mg无水结晶葡萄糖和550mg淀粉混合并使用流化床颗粒机制粒。
配方例6：饮料
将50mg实施例1的人参果提取物、10g葡萄糖、0.6g柠檬酸和25g低聚糖糖浆混合。加入300mL纯净水后，将200mL该混合物装瓶。然后，在130℃下灭菌4-5秒。
配方例7：人参果100％提取物
在实施例1的人参果提取物的制备过程中，浓缩提取物，使其固体含量为60％或者更高。经过低温老化，制得100％提取物的液体产品。
配方例8：丸剂
将0.9g实施例1的人参果提取物、0.3g糖、1.91g淀粉和0.56g甘油混合并用制丸机制备成丸剂。
尽管为了说明目的公开了本发明的优选实施方案，本领域技术人员会理解，各种修改、补充和替代是可能的，而不偏离所附权利要求中公开的本发明的范围和精神。
Claims (7)
1.人参果提取物在制备用于改善男性性功能的组合物中的用途。
2.权利要求1的用途，其中所述组合物还含有L-精氨酸。
3.权利要求1的用途，其中所述组合物含有基于所述组合物总重量的0.01-100重量％的人参果提取物。
4.权利要求2的用途，其中所述组合物含有基于所述组合物总重量的0.01-99.9重量％的L-精氨酸。
5.权利要求1的用途，其中所述组合物提高血管内皮细胞中一氧化氮(NO)的生成。
6.权利要求1的用途，其中所述组合物改善阴茎勃起。
7.权利要求1的用途，其中所述组合物为片剂、丸剂、弹丸剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、软膏剂、饮料或注射剂的制剂形式。
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