CN102417482A - 一种奥扎格雷乙酯或奥扎格雷甲酯的合成方法 - Google Patents
一种奥扎格雷乙酯或奥扎格雷甲酯的合成方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN102417482A CN102417482A CN2011104557754A CN201110455775A CN102417482A CN 102417482 A CN102417482 A CN 102417482A CN 2011104557754 A CN2011104557754 A CN 2011104557754A CN 201110455775 A CN201110455775 A CN 201110455775A CN 102417482 A CN102417482 A CN 102417482A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- ozagrel
- brooethyl
- cinnamate
- ethyl ester
- preparation
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 229950003837 ozagrel Drugs 0.000 title claims abstract description 62
- 238000000034 method Methods 0.000 title abstract description 27
- FTLRFDGBBQSQMJ-VOTSOKGWSA-N methyl (e)-3-[4-(imidazol-1-ylmethyl)phenyl]prop-2-enoate Chemical compound C1=CC(/C=C/C(=O)OC)=CC=C1CN1C=NC=C1 FTLRFDGBBQSQMJ-VOTSOKGWSA-N 0.000 title abstract 3
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 title 1
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 27
- -1 ozagrel methyl esters Chemical class 0.000 claims description 46
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 45
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 45
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 claims description 39
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 39
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 34
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 34
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 31
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 28
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 26
- CCRCUPLGCSFEDV-UHFFFAOYSA-N cinnamic acid methyl ester Natural products COC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 CCRCUPLGCSFEDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- CCRCUPLGCSFEDV-BQYQJAHWSA-N methyl trans-cinnamate Chemical compound COC(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 CCRCUPLGCSFEDV-BQYQJAHWSA-N 0.000 claims description 24
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 claims description 24
- KBEBGUQPQBELIU-CMDGGOBGSA-N Ethyl cinnamate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 KBEBGUQPQBELIU-CMDGGOBGSA-N 0.000 claims description 23
- KBEBGUQPQBELIU-UHFFFAOYSA-N cinnamic acid ethyl ester Natural products CCOC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 KBEBGUQPQBELIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 claims description 22
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 22
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 claims description 20
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 18
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 17
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 16
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims description 16
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 claims description 15
- 235000007715 potassium iodide Nutrition 0.000 claims description 15
- 229960004839 potassium iodide Drugs 0.000 claims description 15
- VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)N=NC(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 15
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 claims description 13
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 claims description 13
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- SHZKQBHERIJWAO-AATRIKPKSA-N ozagrel Chemical compound C1=CC(/C=C/C(=O)O)=CC=C1CN1C=NC=C1 SHZKQBHERIJWAO-AATRIKPKSA-N 0.000 abstract description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 5
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 6
- ZIRVAUOPXCOSFU-BQYQJAHWSA-N ethyl (e)-3-[4-(bromomethyl)phenyl]prop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\C1=CC=C(CBr)C=C1 ZIRVAUOPXCOSFU-BQYQJAHWSA-N 0.000 abstract 2
- ZSRCGGBALFGALF-VOTSOKGWSA-N methyl (e)-3-[4-(bromomethyl)phenyl]prop-2-enoate Chemical compound COC(=O)\C=C\C1=CC=C(CBr)C=C1 ZSRCGGBALFGALF-VOTSOKGWSA-N 0.000 abstract 2
- CUBAAXZFAYBIAI-UHFFFAOYSA-N 2-(1,3-benzodioxol-5-yloxy)propanehydrazide Chemical compound NNC(=O)C(C)OC1=CC=C2OCOC2=C1 CUBAAXZFAYBIAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract 1
- 238000003912 environmental pollution Methods 0.000 abstract 1
- IMKVSWPEZCELRM-CMDGGOBGSA-N ethyl (e)-3-(4-methylphenyl)prop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\C1=CC=C(C)C=C1 IMKVSWPEZCELRM-CMDGGOBGSA-N 0.000 abstract 1
- IMKVSWPEZCELRM-UHFFFAOYSA-N ethyl p-methylcinnamate Natural products CCOC(=O)C=CC1=CC=C(C)C=C1 IMKVSWPEZCELRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000006837 decompression Effects 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- 102000011759 adducin Human genes 0.000 description 4
- 108010076723 adducin Proteins 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 3
- NQBWNECTZUOWID-UHFFFAOYSA-N (E)-cinnamyl (E)-cinnamate Natural products C=1C=CC=CC=1C=CC(=O)OCC=CC1=CC=CC=C1 NQBWNECTZUOWID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 210000003725 endotheliocyte Anatomy 0.000 description 2
- YIBNHAJFJUQSRA-YNNPMVKQSA-N prostaglandin H2 Chemical compound C1[C@@H]2OO[C@H]1[C@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)[C@H]2C\C=C/CCCC(O)=O YIBNHAJFJUQSRA-YNNPMVKQSA-N 0.000 description 2
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 2
- RZWIIPASKMUIAC-VQTJNVASSA-N thromboxane Chemical compound CCCCCCCC[C@H]1OCCC[C@@H]1CCCCCCC RZWIIPASKMUIAC-VQTJNVASSA-N 0.000 description 2
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006888 Agnosia Diseases 0.000 description 1
- 206010003062 Apraxia Diseases 0.000 description 1
- 206010013976 Dyspraxia Diseases 0.000 description 1
- JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acrylate Chemical compound CCOC(=O)C=C JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010067347 Thrombotic cerebral infarction Diseases 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 1
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 1
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 1
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- NQBWNECTZUOWID-QSYVVUFSSA-N cinnamyl cinnamate Chemical compound C=1C=CC=CC=1\C=C/C(=O)OC\C=C\C1=CC=CC=C1 NQBWNECTZUOWID-QSYVVUFSSA-N 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- DSNBHJFQCNUKMA-SCKDECHMSA-N thromboxane A2 Chemical compound OC(=O)CCC\C=C/C[C@@H]1[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)O[C@@H]2O[C@H]1C2 DSNBHJFQCNUKMA-SCKDECHMSA-N 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 1
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本发明属于医药技术领域，本发明公开了一种奥扎格雷中间体的制备方法，即奥扎格雷甲酯或奥扎格雷乙酯的制备方法；该方法将对甲基肉桂酸甲酯与NBS反应得到对溴甲基肉桂酸甲酯；对溴甲基肉桂酸甲酯与咪唑反应得到奥扎格雷甲酯；该方法将对甲基肉桂酸乙酯与NBS反应得到对溴甲基肉桂酸乙酯；对溴甲基肉桂酸乙酯与咪唑反应得到奥扎格雷乙酯；本发明制备方法具有得率高、对环境污染小的优点，更加适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种奥扎格雷甲酯或奥扎格雷乙酯的合成方法。
背景技术
奥扎格雷为血栓烷(TX)合酶抑制剂，能阻碍前列腺素H2(PGH2)生成血栓烷A2(TXA2)，促使血小板所衍生的PGH2转向内皮细胞，内皮细胞用以合成PGI2，从而改善TXA2与前列腺素PGI2的平衡异常。奥扎格雷具有抑制血小板的聚集和扩张血管作用。在临床上，以奥扎格雷为原料制备的奥扎格雷钠主要用于治疗急性血栓性脑梗死和脑梗死所伴随的运动障碍。
奥扎格雷的合成工艺路线有几种，但常用的是将对甲基肉桂酸脂类溴化得到对溴甲基肉桂酸脂类，对溴甲基肉桂酸脂与咪唑反应得到奥扎格雷酯类，水解后得到奥扎格雷，该方法比较成熟，适合工业化生产，但该合成方法存在收率较低等缺陷，因此，研究一种收率较高的合成方法，将能够减少生产成本，降低患者的负担。
发明内容
基于上述原因，申请人在研究奥扎格雷合成工艺过程中，意外的发现，反应时溶剂系统、催化剂系统对合成反应收率有着很大的影响，研究确定了一种新的奥扎格雷甲酯或奥扎格雷乙酯的合成方法，该制备方法更加适合工业化生产，对环境影响更小，总得率可以达到70％以上
本发明通过下述技术方案实现的。
一种奥扎格雷甲酯的制备方法，将对甲基肉桂酸甲酯与N-溴代丁二酰亚胺反应得到对溴甲基肉桂酸甲酯；对溴甲基肉桂酸甲酯与咪唑反应得到奥扎格雷甲酯。
一种奥扎格雷乙酯的制备方法，将对甲基肉桂酸乙酯与N-溴代丁二酰亚胺反应得到对溴甲基肉桂酸乙酯；对溴甲基肉桂酸乙酯与咪唑反应得到奥扎格雷乙酯。
上述所述的对溴甲基肉桂酸甲酯的制备方法为：
取对甲基肉桂酸甲酯、N-溴代丁二酰亚胺、偶氮二异丁腈和乙腈，加热回流反应，过滤，滤液浓缩，得油状物，用95％乙醇重结晶，干燥，得到对溴甲基肉桂酸甲酯。
上述所述的对溴甲基肉桂酸乙酯的制备方法为：
取对甲基肉桂酸乙酯、N-溴代丁二酰亚胺、偶氮二异丁腈和乙腈，加热回流反应，过滤，滤液浓缩，得油状物，用95％乙醇重结晶，干燥，得到对溴甲基肉桂酸乙酯。
上述所述奥扎格雷甲酯的制备方法为：
取对溴甲基肉桂酸甲酯，咪唑，无水碳酸钾，碘化钾和丙酮混合完全，混合物加热回流14-18小时，过滤，将滤液浓缩回收有机溶剂至尽，剩余物溶解于乙酸乙酯中，用水洗涤，有机相用MgSO4干燥，过滤，滤液浓缩至有机溶剂至尽，干燥得到固体，用体积比为1∶1乙酸乙酯-石油醚重结晶，浓缩，干燥，得到奥扎格雷甲酯。
上述所述奥扎格雷乙酯的制备方法为：
取对溴甲基肉桂酸乙酯，咪唑，无水碳酸钾，碘化钾和丙酮混合完全，混合物加热回流14-18小时，过滤，将滤液浓缩回收有机溶剂至尽，剩余物溶解于乙酸乙酯中，用水洗涤，有机相用MgSO4干燥，过滤，滤液浓缩至有机溶剂至尽，干燥得到固体，用体积比为1∶1乙酸乙酯-石油醚重结晶，浓缩，干燥，得到奥扎格雷乙酯。
一、中间体奥扎格雷乙酯的合成工艺研究
下述试验研究是在多次试验基础上，针对本发明保护的技术方案进行的结论性论证试验。
1、对溴甲基肉桂酸乙酯合成方法研究
方法一：取对甲基肉桂酸乙酯190g、N-溴代丁二酰亚胺(NBS)214g、偶氮二异丁腈9.5g、乙酸乙酯2000ml，混合完全，加热回流反应6h，降温静置过夜，过滤，滤液减压浓缩，得油状物，加入95％乙醇500ml，静置，过滤，滤饼干燥，得到对溴甲基肉桂酸乙酯204g，熔点43-45℃。收率75.8％。
方法二：取对甲基肉桂酸乙酯190g、N-溴代丁二酰亚胺(NBS)214g、偶氮二异丁腈9.5g、乙腈500ml，混合完全，加热回流反应5h，过滤，滤液减压浓缩，得油状物，加入95％乙醇500ml，静置，过滤，滤饼干燥，得到对溴甲基肉桂酸乙酯237g，熔点43-45℃。收率88.1％。
2、奥扎格雷乙酯合成工艺研究
方法一：取对溴甲基肉桂酸乙酯134g，68g咪唑、106g无水碳酸钠和530ml无水乙醚，混合完全，搅拌升温，回流6h，得到黄色浑浊液，静置过夜，过滤，滤液减压浓缩至干，加入正己烷300ml，结晶，抽滤，正己烷洗涤，干燥得到奥扎格雷乙酯57.6g，熔点88-90℃。收率45.0％。
方法二：取对溴甲基肉桂酸乙酯134g，68g咪唑、106g无水碳酸钠、138g无水碳酸钾和530ml无水乙醚，混合完全，搅拌升温，回流6h，得到黄色浑浊液，静置过夜，过滤，滤液减压浓缩至干，加入正己烷300ml，结晶，抽滤，正己烷洗涤，干燥得到奥扎格雷乙酯52.1g，熔点88-90℃。收率40.7％。
方法三：取134g对溴甲基肉桂酸乙酯，68g咪唑，207g无水碳酸钾，1.66g碘化钾和800mL丙酮，混合完全，混合物加热回流16h，反应完毕后，过滤，将滤液减压浓缩，剩余物溶解于乙酸乙酯(1500mL)中，用水洗涤(500mL*3)，有机相用MgSO4干燥，浓缩后得到固体用乙酸乙酯-石油醚(1∶1)重结晶，浓缩干燥得到奥扎格雷乙酯119.7g，熔点88-90℃。收率93.5％。
试验结论：上述试验表明，对溴甲基肉桂酸乙酯合成反应过程中，溶剂系统对得率有影响，选择乙腈为反应溶剂得率提高至85％以上；奥扎格雷乙酯合成反应过程中，溶剂系统和催化剂系统是影响得率的直接因素，选择丙酮作为反应溶剂，选择无水碳酸钾和碘化钾作为催化系统，奥扎格雷乙酯收率显著提高；在上述结论性试验基础上，申请人确定奥扎格雷乙酯的合成工艺为：取对甲基肉桂酸乙酯、NBS、偶氮二异丁腈、和乙腈，加热回流反应，过滤，滤液浓缩，得油状物，用95％乙醇重结晶，干燥，得到对溴甲基肉桂酸乙酯。取对溴甲基肉桂酸乙酯，咪唑，无水碳酸钾，碘化钾和丙酮混合完全，混合物加热回流14-18小时，过滤，将滤液浓缩回收有机溶剂至尽，剩余物溶解于乙酸乙酯中，用水洗涤，有机相用MgSO4干燥，过滤，滤液浓缩至有机溶剂至尽，干燥得到固体，用体积比为1∶1乙酸乙酯-石油醚重结晶，浓缩，干燥，得到奥扎格雷乙酯。
二、中间体奥扎格雷甲酯的研究
1、对溴甲基肉桂酸甲酯合成方法研究
方法一：取对甲基肉桂酸甲酯176g、N-溴代丁二酰亚胺(NBS)214g、偶氮二异丁腈9.5g、乙酸乙酯2000ml，混合完全，加热回流反应6h，降温静置过夜，过滤，滤液减压浓缩，得油状物，加入95％乙醇500ml，静置，过滤，滤饼干燥，得到对溴甲基肉桂酸甲酯191.3g，熔点60-62℃。收率75.0％。
方法二：取对甲基肉桂酸甲酯176g、N-溴代丁二酰亚胺(NBS)214g、偶氮二异丁腈9.5g、乙腈500ml，混合完全，加热回流反应5h，过滤，滤液减压浓缩，得油状物，加入95％乙醇500ml，静置，过滤，滤饼干燥，得到对溴甲基肉桂酸甲酯220.4g，熔点60-62℃。收率86.4％。
2、奥扎格雷甲酯合成工艺研究
方法一：取对溴甲基肉桂酸甲酯183.6g，52g咪唑、56.1g氢氧化钾和200mlDMF，混合完全，搅拌升温，回流6h，得到黄色浑浊液，减压浓缩至干，加入乙酸乙酯∶石油醚体积比为1∶1的溶剂200ml，干燥得到奥扎格雷甲酯68.2g，熔点116-118℃。收率39.1％。
方法二：取对溴甲基肉桂酸甲酯183.6g，52g咪唑、76.3g无水碳酸钠、100.7g无水碳酸钾和380ml无水乙醚，混合完全，搅拌升温，回流6h，得到浑浊液，静置过夜，过滤，滤液减压浓缩至干，加入正己烷220ml，结晶，抽滤，正己烷洗涤，干燥得到奥扎格雷甲酯76.7g，熔点116-118℃。收率44.0％。
方法三：取183.6g对溴甲基肉桂酸甲酯，52g咪唑，149g无水碳酸钾，1.20g碘化钾和580mL丙酮，混合完全，混合物加热回流15h，反应完毕后，过滤，将滤液减压浓缩，剩余物溶解于乙酸乙酯(1100mL)中，用水洗涤(360mL*3)，有机相用MgSO4干燥，浓缩后得到固体用乙酸乙酯-石油醚(1∶1)重结晶，浓缩干燥得到奥扎格雷甲酯161.7g，熔点116-118℃。收率92.8％。
试验结论：上述试验表明，对溴甲基肉桂酸甲酯合成反应过程中，溶剂系统对得率有影响，选择乙腈为反应溶剂得率提高至85％以上；奥扎格雷甲酯合成反应过程中，溶剂系统和催化剂系统是影响得率的直接因素，选择丙酮作为反应溶剂，选择无水碳酸钾和碘化钾作为催化系统，奥扎格雷甲酯收率显著提高；在上述结论性试验基础上，申请人确定奥扎格雷甲酯的合成工艺为：取对甲基肉桂酸甲酯、NBS、偶氮二异丁腈、和乙腈，加热回流反应，过滤，滤液浓缩，得油状物，用95％乙醇重结晶，干燥，得到对溴甲基肉桂酸甲酯。取对溴甲基肉桂酸甲酯，咪唑，无水碳酸钾，碘化钾和丙酮混合完全，混合物加热回流14-18小时，过滤，将滤液浓缩回收有机溶剂至尽，剩余物溶解于乙酸乙酯中，用水洗涤，有机相用MgSO4干燥，过滤，滤液浓缩至有机溶剂至尽，干燥得到固体，用体积比为1∶1乙酸乙酯-石油醚重结晶，浓缩，干燥，得到奥扎格雷甲酯。
具体实施方式
实施例1
取380g的对甲基肉桂酸乙酯、708gNBS、6.56g偶氮二异丁腈、和1000ml乙腈，加热回流反应5h，过滤，滤液浓缩，得油状物，用95％乙醇800ml重结晶，干燥，得到对溴甲基肉桂酸乙酯461.3g，熔点43-45℃。收率85.5％。
取461.3g的对溴甲基肉桂酸乙酯，122g咪唑，373g无水碳酸钾，3.0g碘化钾和1450ml丙酮混合完全，混合物加热回流15小时，过滤，将滤液浓缩回收有机溶剂至尽，剩余物溶解于乙酸乙酯2600ml中，用水洗涤3次，每次900ml，有机相用MgSO4干燥，过滤，滤液浓缩至有机溶剂至尽，干燥得到固体，用体积比为1∶1乙酸乙酯-石油醚重结晶，浓缩，干燥，得到奥扎格雷乙酯410.2g，熔点88-90℃。收率93.5％。
实施例2
取1900g的对甲基肉桂酸乙酯、3540gNBS、32.8g偶氮二异丁腈、和5L乙腈，加热回流反应6h，过滤，滤液浓缩，得油状物，用95％乙醇5L重结晶，干燥，得到对溴甲基肉桂酸乙酯2290g，熔点43-45℃。收率85.1％。
取2290g的对溴甲基肉桂酸乙酯，609.3g咪唑，1855g无水碳酸钾，14.9g碘化钾和7.2L丙酮混合完全，混合物加热回流16小时，过滤，将滤液浓缩回收有机溶剂至尽，剩余物溶解于乙酸乙酯13.5L中，用水洗涤3次，每次4L，有机相用MgSO4干燥，过滤，滤液浓缩至有机溶剂至尽，干燥得到固体，用体积比为1∶1乙酸乙酯-石油醚重结晶，浓缩，干燥，得到奥扎格雷乙酯2023.9g，熔点88-90℃。收率92.9％。。
实施例3
取352g的对甲基肉桂酸甲酯、708gNBS、6.56g偶氮二异丁腈、和1000ml乙腈，加热回流反应5h，过滤，滤液浓缩，得油状物，用95％乙醇800ml重结晶，干燥，得到对溴甲基肉桂酸甲酯440.4g，熔点60-62℃。收率86.3％。
取440.4g的对溴甲基肉桂酸甲酯，122.8g咪唑，375.6g无水碳酸钾，3.0g碘化钾和1460ml丙酮混合完全，混合物加热回流16小时，过滤，将滤液浓缩回收有机溶剂至尽，剩余物溶解于乙酸乙酯2620ml中，用水洗涤3次，每次910ml，有机相用MgSO4干燥，过滤，滤液浓缩至有机溶剂至尽，干燥得到固体，用体积比为1∶1乙酸乙酯-石油醚重结晶，浓缩，干燥，得到奥扎格雷甲酯388g，熔点116-118℃。收率92.9％。
实施例4
取1760g的对甲基肉桂酸甲酯、3540gNBS、32.8g偶氮二异丁腈、和5L乙腈，加热回流反应6h，过滤，滤液浓缩，得油状物，用95％乙醇5L重结晶，干燥，得到对溴甲基肉桂酸甲酯2204.3g，熔点60-62℃。收率86.4％。
取2200g的对溴甲基肉桂酸甲酯，618.4g咪唑，1883g无水碳酸钾，15.1g碘化钾和7.3L丙酮混合完全，混合物加热回流16小时，过滤，将滤液浓缩回收有机溶剂至尽，剩余物溶解于乙酸乙酯13.7L中，用水洗涤3次，每次4L，有机相用MgSO4干燥，过滤，滤液浓缩至有机溶剂至尽，干燥得到固体，用体积比为1∶1乙酸乙酯-石油醚重结晶，浓缩，干燥，得到奥扎格雷甲酯1944.2g，熔点116-118℃。收率93.2％。
实施例5
取528g的对甲基肉桂酸甲酯、1062gNBS、9.8g偶氮二异丁腈、和1.5L乙腈，加热回流反应6h，过滤，滤液浓缩，得油状物，用95％乙醇1.5L重结晶，干燥，得到对溴甲基肉桂酸甲酯656.7g，熔点60-62℃。收率85.8％。
取656g的对溴甲基肉桂酸甲酯，184.3g咪唑，561g无水碳酸钾，4.5g碘化钾和2.2L丙酮混合完全，混合物加热回流16小时，过滤，将滤液浓缩回收有机溶剂至尽，剩余物溶解于乙酸乙酯4L中，用水洗涤3次，每次1.2L，有机相用MgSO4干燥，过滤，滤液浓缩至有机溶剂至尽，干燥得到固体，用体积比为1∶1乙酸乙酯-石油醚重结晶，浓缩，干燥，得到奥扎格雷甲酯575.3g，熔点116-118℃。收率92.5％。
制备实施例包括但不限于上述。
Claims (6)
1.一种奥扎格雷甲酯的制备方法，其特征在于将对甲基肉桂酸甲酯与N-溴代丁二酰亚胺反应得到对溴甲基肉桂酸甲酯；对溴甲基肉桂酸甲酯与咪唑反应得到奥扎格雷甲酯。
2.一种奥扎格雷乙酯的制备方法，其特征在于将对甲基肉桂酸乙酯与N-溴代丁二酰亚胺反应得到对溴甲基肉桂酸乙酯；对溴甲基肉桂酸乙酯与咪唑反应得到奥扎格雷乙酯。
3.根据权利要求1所述的一种奥扎格雷甲酯的制备方法，其中对溴甲基肉桂酸甲酯的制备方法为：
取对甲基肉桂酸甲酯、N-溴代丁二酰亚胺、偶氮二异丁腈和乙腈，加热回流反应，过滤，滤液浓缩，得油状物，用95％乙醇重结晶，干燥，得到对溴甲基肉桂酸甲酯。
4.根据权利要求2所述的一种奥扎格雷乙酯的制备方法，其中对溴甲基肉桂酸乙酯的制备方法为：
取对甲基肉桂酸乙酯、N-溴代丁二酰亚胺、偶氮二异丁腈和乙腈，加热回流反应，过滤，滤液浓缩，得油状物，用95％乙醇重结晶，干燥，得到对溴甲基肉桂酸乙酯。
5.根据权利要求1所述的一种奥扎格雷甲酯的制备方法，其中奥扎格雷甲酯的制备方法为：
取对溴甲基肉桂酸甲酯，咪唑，无水碳酸钾，碘化钾和丙酮混合完全，混合物加热回流14-18小时，过滤，将滤液浓缩回收有机溶剂至尽，剩余物溶解于乙酸乙酯中，用水洗涤，有机相用MgSO4干燥，过滤，滤液浓缩至有机溶剂至尽，干燥得到固体，用体积比为1∶1乙酸乙酯-石油醚重结晶，浓缩，干燥，得到奥扎格雷甲酯。
6.根据权利要求1所述的一种奥扎格雷乙酯的制备方法，其中奥扎格雷乙酯的制备方法为：
取对溴甲基肉桂酸乙酯，咪唑，无水碳酸钾，碘化钾和丙酮混合完全，混合物加热回流14-18小时，过滤，将滤液浓缩回收有机溶剂至尽，剩余物溶解于乙酸乙酯中，用水洗涤，有机相用MgSO4干燥，过滤，滤液浓缩至有机溶剂至尽，干燥得到固体，用体积比为1∶1乙酸乙酯-石油醚重结晶，浓缩，干燥，得到奥扎格雷乙酯。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN 201110455775 CN102417482B (zh) | 2011-12-31 | 2011-12-31 | 一种奥扎格雷乙酯或奥扎格雷甲酯的合成方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN 201110455775 CN102417482B (zh) | 2011-12-31 | 2011-12-31 | 一种奥扎格雷乙酯或奥扎格雷甲酯的合成方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN102417482A true CN102417482A (zh) | 2012-04-18 |
| CN102417482B CN102417482B (zh) | 2013-03-27 |
Family
ID=45942147
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN 201110455775 Expired - Fee Related CN102417482B (zh) | 2011-12-31 | 2011-12-31 | 一种奥扎格雷乙酯或奥扎格雷甲酯的合成方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN102417482B (zh) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104761500A (zh) * | 2014-01-08 | 2015-07-08 | 济南大成医药发展有限公司 | (e)-4-(1-咪唑甲基)肉桂酸甲酯的制备方法 |
| CN105418510A (zh) * | 2015-12-29 | 2016-03-23 | 济南诚汇双达化工有限公司 | 一种(e)-4-(咪唑基甲基)肉桂酸甲酯的制备方法 |
| CN105481771A (zh) * | 2015-12-29 | 2016-04-13 | 济南诚汇双达化工有限公司 | 一种奥扎格雷中间体(e)-4-(咪唑基甲基)肉桂酸甲酯的制备工艺 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102241632A (zh) * | 2010-05-10 | 2011-11-16 | 辽宁诺康医药有限公司 | 一种奥扎格雷原料药的制备方法 |
-
2011
- 2011-12-31 CN CN 201110455775 patent/CN102417482B/zh not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102241632A (zh) * | 2010-05-10 | 2011-11-16 | 辽宁诺康医药有限公司 | 一种奥扎格雷原料药的制备方法 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| 王道林等: "奥扎格雷钠的合成", 《中国医药工业杂志》 * |
| 薛叙明等: "奥扎格雷的合成工艺", 《化工进展》 * |
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104761500A (zh) * | 2014-01-08 | 2015-07-08 | 济南大成医药发展有限公司 | (e)-4-(1-咪唑甲基)肉桂酸甲酯的制备方法 |
| CN104761500B (zh) * | 2014-01-08 | 2017-11-21 | 济南大成医药发展有限公司 | (e)‑4‑(1‑咪唑甲基)肉桂酸甲酯的制备方法 |
| CN105418510A (zh) * | 2015-12-29 | 2016-03-23 | 济南诚汇双达化工有限公司 | 一种(e)-4-(咪唑基甲基)肉桂酸甲酯的制备方法 |
| CN105481771A (zh) * | 2015-12-29 | 2016-04-13 | 济南诚汇双达化工有限公司 | 一种奥扎格雷中间体(e)-4-(咪唑基甲基)肉桂酸甲酯的制备工艺 |
| CN105418510B (zh) * | 2015-12-29 | 2018-05-15 | 济南诚汇双达化工有限公司 | 一种(e)-4-(咪唑基甲基)肉桂酸甲酯的制备方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN102417482B (zh) | 2013-03-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5395908B2 (ja) | ４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−プロピルイミダゾール−５−カルボン酸エステルの製造方法 | |
| CN107602372B (zh) | 制备脂肪酸的方法 | |
| CN105254603A (zh) | 呋喃铵盐的合成工艺 | |
| EP1924574A2 (en) | Process for the syntesis of 5-(methyl-1h-imidazol-1-yl)-3-(tri fluorome th yl)-benzeneamine | |
| EP0841063A1 (en) | Ketone derivatives and medicinal use thereof | |
| CN104130258A (zh) | 一种二聚体的转化方法 | |
| CN102558061A (zh) | 一种奥扎格雷合成方法 | |
| CN102417482A (zh) | 一种奥扎格雷乙酯或奥扎格雷甲酯的合成方法 | |
| CN102351691B (zh) | 一种己二酸单乙酯的合成方法 | |
| CN102127060B (zh) | 一种阿托伐他汀钙中间体的制备方法 | |
| CN102911128A (zh) | 一种缬沙坦的合成方法 | |
| CN103304550B (zh) | 一种奥美沙坦酯的制备方法 | |
| CN102702191A (zh) | 长春西汀的合成方法 | |
| CN101845070B (zh) | 抗肿瘤药物卡培他滨的合成方法 | |
| EA027565B1 (ru) | Способ переэтерификации эфиров ретинола | |
| CN101007760A (zh) | 一种不饱和酸酯化方法 | |
| CN105693587A (zh) | 一种阿托伐他汀钙的生产工艺 | |
| CN101514154A (zh) | 脂肪族α-酮酸钙的合成方法 | |
| JP2012524044A (ja) | ２，４，６−オクタトリエン−１−酸及び２，４，６−オクタトリエン−１−オールの調製方法 | |
| CN104402745A (zh) | 一种3-氨基巴豆酸异丙酯的合成方法 | |
| CN113121354A (zh) | 一种取代联苯化合物的合成方法 | |
| CN104276979B (zh) | 阿戈美拉汀中间体的制备方法 | |
| CN101781311A (zh) | 一种抗血小板聚集化合物的新型制备方法 | |
| WO2011002090A1 (ja) | 脂肪酸低級アルキルエステル、グリセリン及びステリルグリコシドの製造法 | |
| CN101434533B (zh) | 一种新型的索法酮制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| ASS | Succession or assignment of patent right |
Owner name: BEIJING YMKY PHARMACEUTICAL TECHNOLOGY CO. LTD. Free format text: FORMER OWNER: TIBET YIMING XIYA BIOPHARMACEUTICAL TECHNOLOGY CO., LTD. Effective date: 20120515 |
|
| C41 | Transfer of patent application or patent right or utility model | ||
| TA01 | Transfer of patent application right |
Effective date of registration: 20120515 Address after: 100098 Beijing city Haidian District Beijing Haidian District No. 48 Zhichun Road Yingdu building B block 22 layer Applicant after: BEIJING YMKY PHARMACEUTICAL TECHNOLOGY Co.,Ltd. Address before: 100098 Beijing city Haidian District No. 48 Zhichun Road Yingdu building B block 22 layer Applicant before: TIBET YIMING XIYA BIOLOGICAL MEDICAL TECHNOLOGY Co.,Ltd. |
|
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| C56 | Change in the name or address of the patentee | ||
| CP02 | Change in the address of a patent holder |
Address after: 100098 Beijing city Haidian District No. 48 Zhichun Road Yingdu building C-4-15A Patentee after: BEIJING YMKY PHARMACEUTICAL TECHNOLOGY Co.,Ltd. Address before: 100098 Beijing city Haidian District No. 48 Zhichun Road Yingdu building B block 22 layer Patentee before: BEIJING YMKY PHARMACEUTICAL TECHNOLOGY Co.,Ltd. |
|
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20130327 |