CN102416023A

CN102416023A - 美洲大蠊凝胶外用药组合物、其制备方法及其在制备治疗烫伤外用药方面的应用

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Publication number: CN102416023A
Application number: CN2011104078228A
Authority: CN
Inventors: 王光强; 马鹏程; 张利峰; 徐小军; 沈永年
Original assignee: Zhejiang Jingxin Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Inner Mongolia Jingxin pharmaceutical Limited by Share Ltd; Zhejiang Jingxin Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2011-12-09
Filing date: 2011-12-09
Publication date: 2012-04-18
Anticipated expiration: 2031-12-09
Also published as: CN102416023B

Abstract

美洲大蠊凝胶外用药组合物、其制备方法及其在制备治疗烫伤外用药方面的应用：美洲大蠊干燥虫体的乙醇提取物与水溶性凝胶基质，美洲大蠊干燥虫体的乙醇提取物：水溶性凝胶基质的重量比为0.1~2.5：100。优化方案的重量比为0.5：100。制备方法：美洲大蠊干燥虫体粉碎成粗粉或不粉碎；用70%～95%乙醇对美洲大蠊进行数次提取；合并提取液，回收乙醇，加纯化水脱脂，脱脂液浓缩至相对密度1.35的稠膏；制备水溶性凝胶基质；按比例将提取物稠膏均匀地加入到水溶性凝胶基质中。本发明作为治疗烫伤的外用药时，给药剂量为：2.0g/kg·d，用法每日两次。本发明烫伤有效，是一种较好的剂型，有开发价值。

Description

美洲大蠊凝胶外用药组合物、其制备方法及其在制备治疗烫伤外用药方面的应用

技术领域

本发明涉及一种美洲大蠊凝胶外用药组合物、这种美洲大蠊凝胶外用药组合物的制备方法，以及这种美洲大蠊凝胶外用药组合物在制备治疗烫伤外用药方面的应用。

背景技术

烧烫伤（下简称“烫伤”）是指燃烧物及灼热的液体、固体、气体以及电流等直接作用于人体，引起肌肤烫伤或烧伤，甚至火毒内攻脏腑，常伴潮红水肿，表面大量渗出，以伤处红肿灼痛、起泡、结焦痂为主要表现的损伤类疾病。轻者损及皮毛，甚则伤及肌肉筋内，严重者，火毒炽盛。伤津耗液，邪毒侵入营血，内攻脏腑而生诸症。

烫伤一般分为一度烫伤，二度烫伤，三度烫伤；一度烫伤为皮肤起红斑，无水泡，不破皮，有灼痛感。二度烫伤起水泡，掉皮，红肿，二度烫伤分为浅二度和深二度。三度烫伤，有焦痂，如牛皮状，皮革样。

现有技术中有大量治疗烫伤的药物，例如：芦荟汁、蓝油烃、绿药膏、红花油、獾油等传统药物；再如：中医的传统外用药：生大黄、黄柏、黄芩、生地榆各等份，加白凡士林。目前临床常用的烫伤治疗药物还有康复新液（内蒙古京新药业有限公司生产）。但是，现有技术的这些药物治疗烫伤时的不足之处是治愈率不够理想。

发明内容

本发明的目的是提供一种美洲大蠊凝胶外用药组合物、这种美洲大蠊凝胶外用药组合物的制备方法，以及这种美洲大蠊凝胶外用药组合物在制备治疗烫伤外用药方面的应用。这种美洲大蠊凝胶外用药组合物在治疗烫伤发明（？）能够得到更理想的治愈率。

完成上述发明任务的方案是：一种美洲大蠊凝胶外用药组合物，其特征在于，该组合物的组成是：美洲大蠊干燥虫体的乙醇提取物与水溶性凝胶基质，其中美洲大蠊干燥虫体的乙醇提取物：水溶性凝胶基质的重量比为 0.1~2.5 ：100。

本发明推荐的美洲大蠊干燥虫体的乙醇提取物：水溶性凝胶基质的重量比为0.5 ：100。

其中，所述的美洲大蠊干燥虫体的乙醇提取物是指，采用以下方法制备得到的提取物：

⑴. 美洲大蠊干燥虫体粉碎成粗粉或不粉碎；

⑵. 用70%～95%乙醇对步骤⑴得到的美洲大蠊粗粉进行数次提取；

⑶. 合并提取液，回收乙醇，加纯化水脱脂，脱脂液浓缩至相对密度1.35的稠膏；

⑷. 制备水溶性凝胶基质；

⑸. 按比例将步骤⑶得到的提取物稠膏均匀地加入到水溶性凝胶基质中。

以上所说的水溶性凝胶基质可以采用现有技术中的各种水溶性凝胶。水性水性凝胶基质一般由水、甘油或丙二醇与纤维素衍生物、卡波姆和海藻酸盐、西黄蓍胶、明胶、淀粉等构成；本发明推荐以下水溶性凝胶：山波姆980NF10g，在蒸馏水中溶胀后，加入山梨酸、甘油；加入三乙醇胺，加蒸馏水至1000mL。

完成本申请第二个发明任务的方案是，上述美洲大蠊凝胶外用药组合物的制备方法，其特征在于，步骤如下：

⑴. 美洲大蠊干燥虫体粉碎成粗粉或不粉碎；

⑷. 制备水溶性凝胶基质；

以上步骤⑷所说的水溶性凝胶基质的制备步骤是：山波姆980NF10g，在蒸馏水中溶胀后，加入山梨酸、甘油；加入三乙醇胺，加蒸馏水至1000mL。

完成本申请第三个发明任务的方案是：上述美洲大蠊凝胶外用药组合物在制备治疗烫伤外用药方面的应用。

更具体地说，上述美洲大蠊凝胶外用药组合物作为治疗烫伤的外用药时，给药剂量为：2.0 g/kg·d，用法每日两次。

为证明本发明的组合物在治疗烫伤方面的有益效果，本申请提供以下实验报告。

治疗SD大鼠Ⅲ度烫伤模型的药效学研究报告

目的：观察新药美洲大蠊凝胶及阳性对照药康复新液对大鼠烫伤模型的治疗作用的对比研究。样品

受试药：新药美洲大蠊凝胶，由美洲大蠊干燥虫体的乙醇提取物（简称“美洲大蠊”）凝胶基质配制而成，含美洲大蠊干燥虫体乙醇提取物0.5%（重量比）。

高浓度：含 2.5％美洲大蠊凝胶；中国医学科学院皮肤病研究所配制。

低浓度：含0.1％美洲大蠊凝胶；中国医学科学院皮肤病研究所配制。

阳性对照性药：康复新液规格10ML，内蒙古京新药业有限公司产品，批号：091210.

基质对照：凝胶基质由中国医学科学院皮肤病研究所配制。

一、材料和方法

1．实验动物：清洁级SD大鼠共60只，由扬州大学比较医学院实验动物中心提供（动物合格证编号SCXK（苏2007-0001）），平均体重240±20g，在实验室饲养7天后称重编号随机分组。

2．器材：剪毛剪、烧杯、压舌板，一次性注射器等。

3．试剂：BaS糊：BaS滑石粉：淀粉＝1:1:1，再加入适量洗衣粉，用水调成稀糊状。10%乌来糖溶液（自行配制），配制后高压灭菌备用。

二、实验分组

A 受试药：含0.5％美洲大蠊凝胶治疗组10只；

B 高浓度：含2.5％美洲大蠊凝胶治疗组10只；

C 低浓度：含0.1％美洲大蠊凝胶治疗组10只；

D 阳性对照药：康复新液治疗对照组10只；

E 基质对照：凝胶基质治疗对照组10只；

F 空白对照:烫伤不治疗对照组10只。

三、实验方法

1．备皮：烫伤实验前24小时，SD大鼠背部实验区5×6cm大小区域，先剪短毛再用配制的BaS糊脱毛洗净，避免BaS造成皮肤刺激。分笼饲养。

2．烫伤模型的制作：实验前用10%乌来糖溶液麻醉后，剂量按10ml/kg给药方法，腹腔注射，给药约5分钟后，SD大鼠出现行动迟缓，进而进入嗜睡，麻醉成功后，将其固定在木板上，使背部脱毛区皮肤充分展开，用50ml三角烧瓶，内装有40ml橄榄油，置于电磁炉上的沸水锅内（油保温效果较水好，温度较恒定），取出测温前用干纱布擦多余水渍，以免造成瓶底接触温度误差。实验前先测油温再确定三角烧瓶底接触皮肤时间（100℃ 10～12s，95～97℃ 15s，90～91℃ 20s）均可造成Ⅲ度烫伤。

3．治疗方法、剂量和疗程：

烫伤0.5h后开始治疗，凝胶剂量2.0 g/kg·d，用法每日两次，用棉签均匀涂布整个创面复盖上一样层无菌纱布保护创面；阳性对照药康复新液剂量10ml/kg/d，用法每日两次，用无菌纱布先覆盖创面再用注射器将药液均匀喷洒在纱布上，全部浸湿，湿敷创面自然干燥，疗程14天。

四、实验结果

SD大鼠局部深度烫伤后，伤后局部即刻出现血管痉挛，圆形创面色泽苍白，继而又血管扩张，创面转红，伤后约8小时，创面呈浅绿色，24h呈灰白色，随后先出现痂皮，不治疗和治疗无效（凝胶基质）最终形成焦痂。6个实验组的结痂时间基本一致，大约在3～5天以内；但受试药和高浓度组的临床症状改善明显，几乎没有形成焦痂，阳性对照药康复新液由于是液体，易风干，故治疗烫伤效果略逊于凝胶基质。部分仍有焦痂形成，但均不太厚，延长观察时间后可自行脱落痊愈。而凝胶基质组大多数鼠和烫伤不治疗对照组均形成厚的焦痂，且不易脱落，治疗结束时均未愈，延长观察时间仍未自愈，为便于计量统计，将最长时间定为28天。具体实验结果见表1、表2。数据统计采用SPSS(17.0版软件)。

表1 受试药美洲大蠊凝胶等治疗SD大鼠Ⅲ度烫伤治愈率的比较

组别	动物数（只）	痊愈数（只）	痊愈率（%）
				受试药0.5%美洲大蠊凝胶	10	9	90
高浓度2.5%美洲大蠊凝胶	10	10	100
				低浓度0.1%美洲大蠊凝胶	10	5	50
阳性对照药康复新液	10	6	60
				凝胶基质对照组	10	3	30
烫伤不治疗对照组	10	0	0

表2 受试药美洲大蠊凝胶等治疗对SD大鼠Ⅲ度烫伤修复影响组件比较（计量资料）

组别	动物数（只）	结痂天数（ +SD）	脱痂天数（ +SD）	痊愈天数（ +SD）
					受试药0.5%美洲大蠊凝胶	10	2.7±0.483	10.7±1.889	15.5±2.718
高浓度2.5%美洲大蠊凝胶	10	2.6±0.516	9.5±1.080	14.0±1.333
					低浓度0.1%美洲大蠊凝胶	10	2.7±0.483	13.7±3.234	19.4±4.858
阳性对照药康复新液	10	2.7±0.483	13.1±3.665	20.2±3.967
					凝胶基质对照组	10	2.8±0.422	18.5±5.191	24.4±4.087
烫伤不治疗对照组	10	2.9±0.316	27.0±2.160	28.0±0.000

肉眼观察到大鼠背部烫伤后，不形成肉眼可见的水疱，只是创面呈现不同程度的水肿及色泽苍白，继而烫伤部位充血，是创面颜色逐渐加深，约48～72小时形成痂皮样物。痂皮的色泽进一步加深变厚、变干。受试药组和高浓度组的动物不形成厚痂；低浓度组及阳性对照组大部分不形成厚痂，但表面极干燥；而凝胶基质组部分不形成厚痂，临床情况较低浓度组及阳性对照组差。烫伤不治疗组全形成厚痂直至观察结束时无改善。

组织病理学检查所见：图1-1、图1-2示正常SD大鼠脱毛后28小时标本组织病理显示：表皮完整，真皮内可见毛囊完整，无明显炎症细胞浸润；图2-1～图2-3示烫伤后不治疗对照组48小时的标本组织病理所示：表皮剥脱，浅表结痂，真皮内胶原增生，大部分毛囊被破坏，真皮血管周围可见炎症细胞浸润；图3-1～图3-3示烫伤后不治疗对照组观察结束时的标本组织病理所示：表皮剥脱，浅表结痂，真皮中部可见大量胶原纤维增生，毛囊大部分被破坏，血管周围及间质有炎症细胞浸润；图4-1、图4-2示受试药0.5%美洲大蠊凝胶治疗后标本组织病理所示：表皮完整，毛囊完整，无炎症；图5-1、图5-2示高浓度2.5%美洲大蠊凝胶治疗后标本组织病理所示：表皮完整，毛囊正常，真皮浅层胶原纤维轻度增生；图6-1～图6-3示低浓度0.1%美洲大蠊凝胶治疗后标本组织病理所示：表皮完整，真皮浅层有胶原纤维轻度增生，部分区域可见毛囊数目稍减少，真皮深部血管周围有少许炎症细胞浸润；图7-1、图7-2示阳性对照药康复新液治疗后标本组织病理所示：表皮完整，可见毛囊，血管周围轻度炎症细胞浸润。

由此可见，受试药0.5%美洲大蠊凝胶，高浓度（2.5%），低浓度（0.1%）和阳性对照药一样对SD大鼠Ⅲ度烫伤治疗均有效。

受试药0.5%美洲大蠊凝胶属于一种水性凝胶，易于涂布和去除，无油腻感，粘稠度小，局部皮损滞留时间长，有利于药物的释放，且能保持一定湿度，而不至于干燥，因此含美洲大蠊凝胶对烫伤形成的痂皮较薄。而阳性对照药康复新液属于水剂，不易滞留，在治疗时为了避免这一缺点我们采用了纱布湿敷的办法，即使这样，后者所形成的痂比美洲大蠊凝胶形成的痂要厚，所以在脱痂愈合上不如受试药。

五、实验数据统计分析

SD大鼠Ⅲ度烫伤模型的6个实验组经规定疗程的治疗后：

6个实验组烫伤治愈率进行卡方检验，χ²=28.081，P＜0.01，证明至少有两组有统计学意义。两两比较结果显示：受试药0.5%美洲大蠊凝胶与高浓度组（2.5%）（p=1.00）、低浓度组（0.1%）（p =0.143）以及阳性对照药康复新液（p=0.032）分别比较，治愈率无显著性差异；而与凝胶基质对照组（p =0.022）和烫伤不治疗对照组（p =0.001）比较，有显著性差异，治愈率较这两组为高。

高浓度（2.5%）凝胶组的治愈率高于低浓度（0.1%）凝胶组（p =0.039），但与阳性对照药康复新液组相比，两组的治愈率无显著性差异（p =0.094）；高浓度（2.5%）凝胶组的治愈率高于凝胶基质组（p =0.005）和与烫伤不治疗对照组（p =0.01）。

低浓度（0.5%）凝胶组与阳性对照药康复新液（p=1.000）以及凝胶基质对照组（p =0.648）治愈率相当，无统计学差异；而与烫伤不治疗对照组（p =0.039）比较，治愈率较高。

阳性对照药康复新液组的治愈率和凝胶基质对照相比，无显著性差异（ p =0.369），而高于烫伤不治疗对照组（p =0.015）；凝胶基质组与烫伤不治疗对照组两组的治愈率无显著性差异（p =0.210）。

由于参与各组观察的动物数量的限制，单纯用计数资料不能完全客观地反映研究结果；我们又针对烫伤修复过程中的结痂、脱痂、愈合三个指标延长观察时间至28天。未脱痂和未愈合的动物均按28天为限，纳入数据分析。用方差分析进行统计分析。

结痂天数：6个实验组的结痂天数无差别（F=0.514，p =0.764）。

脱痂天数：6个实验组间总的比较，至少有2组以上存在着统计学差异（F=4.668，p =0.005）。受试药0.5%美洲大蠊凝胶组的脱痂天数与高浓度组（p=0.401）和阳性对照组（p=0.096）无显著性差异，大于低浓度凝胶组（p =0.039）；小于凝胶基质对照组（p<0.001）和烫伤不治疗对照组（p<0.001）。

高浓度组的脱痂天数与受试药组脱痂天数无显著性差异（P=0.401）；但均小于低浓度组（p=0.005）、阳性对照药组（p =0.014），基质对照组(p<0.001)和烫伤不治疗对照组(p<0.001)。

低浓度组的脱痂天数与阳性对照药组（p =0.674）无显著性差异，大于受试药组（p =0.039）与高浓度组（p =0.05）；小于基质对照组（p =0.001）和烫伤不治疗对照组（p＜0.001）。

阳性对照药组的脱痂天数与受试药组（p =0.096）和低浓度组（p =0.674）相比，均无显著性差异；与高浓度组比较（p =0.014），脱痂天数较长；与基质对照组和烫伤不治疗对照组比较（均P＜0.001)，脱痂天数较两组短。

愈合天数：6个实验组间的总比较F=25.695，p =0.005，说明至少有2组以上存在统计学差异。

受试药组与高浓度组比较，愈合天数无显著性差异（p=0.314）；但受试药组的愈合天数少于低浓度组（p=0.011）、阳性对照药组（p =0.002）、基质对照组（p＜0.0005）和烫伤不治疗对照组（p＜0.0005）。

高浓度组的愈合天数和受试药组无统计学差别，较低浓度组（p=0.001）、阳性对照组（p＜0.001）、基质对照组（p＜0.001）和烫伤不治疗对照组（p＜0.001）均低。

阳性对照药组与低浓度组的愈合天数间无统计学差（p=0.590）；长于受试药组（p=0.002）和高浓度组（p＜0.001）；但短于基质对照组P=0.006和烫伤不治疗组（p＜0.001）。

基质对照组的愈合天数长于受试药组（p＜0.001）、高浓度组（p＜0.001）、低浓度组（p=0.011）和阳性对照药（p=0.006），但短于烫伤不治疗组（p=0.018）。

烫伤不治疗对照组的愈合天数除与基质组（p =0.018）无统计学差异外，均长于各实验组均存在显著性差异均（P＜0.001）。

六、实验结论

由美洲大蠊干燥虫体乙醇提取物配制新药0.5%美洲大蠊凝胶经SD大鼠Ⅲ度烫伤模型的治疗试验的体内药效学研究结果表明：受试药0.5%美洲大蠊凝胶和阳性对照药康复新液对SD大鼠Ⅲ度烫伤有较好的治疗作用，在脱痂天数比较，无显著性差异（p=0.096），但在愈合天数明显优于阳性对照药康复新液（p=0.002），证明美洲大蠊的凝制剂对烫伤的治疗优于水溶液制剂。

根据以上统计资料，可以看出受试药美洲大蠊凝胶治疗SD大鼠Ⅲ度烫伤与高浓度组，低浓度组和阳性对照药康复新液组比较，在治愈率方面，χ²检验，P＞0.05，无显著性差异；但与基质对照组和烫伤不治疗对照组比较，P＜0.005，有显著性差异。实验证明受试药美洲大蠊凝胶治疗烫伤有效。

依据计量资料显示美洲大蠊凝胶高、中、低三个浓度在治疗SD大鼠Ⅲ度烫伤后的结痂天数、脱痂天数和愈合天数三个指标的比较，高浓度（2.5%）和中浓度（0.5%受试药）均无显著性差异（P＞0.05），而在脱痂天数和愈合天数上，均与低浓度有显著性差异（P＜0.05），因此，经筛选受试药0.5%美洲大蠊凝胶的主要美洲大蠊干燥虫体乙醇提取物的最佳浓度，该处方的浓度估计符合预计结果。

七、结论

本发明的美洲大蠊凝胶及阳性对照药康复新液治疗SD大鼠Ⅲ度烫伤模型均治疗有效（P＜0.005）。病理证实受试药和阳性对照药对SD大鼠的Ⅲ度烫伤均有较好的修复作用，而凝胶基质、烫伤不治疗组及对照组均不能修复。

因此受试药0.5%美洲大蠊凝胶治疗烫伤有效，是一种较好的剂型，有开发价值。

附图说明

图1-1、图1-2示正常SD大鼠脱毛后28小时标本组织病理显示：表皮完整，真皮内可见毛囊完整，无明显炎症细胞浸润（图1-1 100倍、图1-2 400倍）。

图2-1～图2-3示烫伤后不治疗对照组48小时的标本组织病理所示：表皮剥脱，浅表结痂，真皮内胶原增生，大部分毛囊被破坏，真皮血管周围可见炎症细胞浸润（图2-1 100倍、图2-2 400倍、图2-3 400倍）。

图3-1～图3-3示烫伤后不治疗对照组观察结束时的标本组织病理所示：表皮剥脱，浅表结痂，真皮中部可见大量胶原纤维增生，毛囊大部分被破坏，血管周围及间质有炎症细胞浸润（图3-1 100倍、图3-2 100倍、图3-3 400倍）。

图4-1、图4-2示受试药0.5%美洲大蠊凝胶治疗后标本组织病理所示：表皮完整，毛囊，炎症（图4-1 100倍、图4-2 400倍）。

图5-1、图5-2示高浓度2.5%美洲大蠊凝胶治疗后标本组织病理所示：表皮完整，毛囊正常，真皮浅层胶原纤维轻度增生（图5-1 100倍、图5-2 400倍）。

图6-1～图6-3示低浓度0.1%美洲大蠊凝胶治疗后标本组织病理所示：表皮完整，真皮浅层有胶原纤维轻度增生，部分区域可见毛囊数目稍减少，真皮深部血管周围有少许炎症细胞浸润（图6-1 100倍、图6-2 400倍、图6-3 400倍）。

图7-1、图7-2示阳性对照药康复新液治疗后标本组织病理所示：表皮完整，可见毛囊，血管周围轻度炎症细胞浸润（图7-1 100倍、图7-2 400倍）。

具体实施方式

实施例1，美洲大蠊凝胶外用药组合物，组合物中美洲大蠊干燥虫体的乙醇提取物与凝胶基质的重量比为0.5 ：100。

⑴. 美洲大蠊干燥虫体粉碎成粗粉或不粉碎；

⑷. 制备水溶性凝胶基质；

实施例2，与实施例1基本相同，但组合物中美洲大蠊干燥虫体的乙醇提取物与凝胶基质的重量比为 0.1 ：100。

实施例3，与实施例1基本相同，但组合物中美洲大蠊干燥虫体的乙醇提取物与凝胶基质的重量比为2.5 ：100。

Claims

1.一种美洲大蠊凝胶外用药组合物，其特征在于，该组合物的组成是：美洲大蠊干燥虫体的乙醇提取物与水溶性凝胶基质，其中美洲大蠊干燥虫体的乙醇提取物：水溶性凝胶基质的重量比为 0.1~2.5 ：100。

2.根据权利要求1所述的美洲大蠊凝胶外用药组合物，其特征在于，所述美洲大蠊干燥虫体的乙醇提取物：凝胶基质的重量比为0.5 ：100。

3.根据权利要求1或2所述的美洲大蠊凝胶外用药组合物，其特征在于，所述的美洲大蠊干燥虫体的乙醇提取物是指，采用以下方法制备得到的提取物：

⑴. 美洲大蠊干燥虫体粉碎成粗粉或不粉碎；

⑷. 制备水溶性凝胶基质；

4.根据权利要求3所述的美洲大蠊凝胶外用药组合物，其特征在于，步骤⑷所述的水溶性凝胶基质采用以下水溶性凝胶：山波姆980NF10g，在蒸馏水中溶胀后，加入山梨酸、甘油；加入三乙醇胺，加蒸馏水至1000mL。

5.一种权利要求1所述的美洲大蠊凝胶外用药组合物的制备方法，其特征在于，步骤如下：（以下是“方法”部分，与上面的“物质”部分的主语不同，从法律的角度看不是重复）

⑴. 美洲大蠊干燥虫体粉碎成粗粉或不粉碎；

⑷. 制备水溶性凝胶基质；

6.根据权利要求5所述的美洲大蠊凝胶外用药组合物的制备方法，其特征在于，步骤⑷所说的水溶性凝胶基质的制备步骤是：山波姆980NF10g，在蒸馏水中溶胀后，加入山梨酸、甘油；加入三乙醇胺，加蒸馏水至1000mL。

7.权利要求1所述的美洲大蠊凝胶外用药组合物在制备治疗烫伤外用药方面的应用。

8.根据权利要求7所述的美洲大蠊凝胶外用药组合物在制备治疗烫伤外用药方面的应用，其特征在于，所述美洲大蠊凝胶外用药组合物作为治疗烫伤的外用药时，给药剂量为：2.0 g/kg·d，用法每日两次。