CN102408331A - 一种二乙酰大黄酸的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种从大黄总提取物直接制备二乙酰大黄酸的方法，该方法是以大黄总提取物，即大黄酸、大黄酚、大黄素、芦荟大黄素、和大黄素甲醚等混合物，经过乙酰化、水解、酸化、干燥、分离等工艺步骤，可制得淡黄色的二乙酰大黄酸产品。二乙酰大黄酸是一种新的对IL-1β的合成和下游信号传导途径具有较好的抑制作用的新型化合物，是治疗骨性关节炎的特异性药物。本发明制备方法可减少传统生产工艺步骤，产品得率高，生产成本低。
Description
技术领域
本发明涉及一种由大黄提取物制备二乙酰大黄酸的方法，具体是一种以大黄总提取物，即大黄酸、大黄酚、大黄素、芦荟大黄素、和大黄素甲醚等混合物为原料直接制备分离二乙酰大黄酸的方法。
技术背景
二乙酰大黄酸又称双醋瑞因(Diacerein)，为大黄酸的1，8-二羟基乙酰化衍生物，本品为骨关节炎IL-1的重要抑制剂，可诱导软骨生成、具有止痛、抗炎及退热作用；对骨关节炎有延缓疾病进程的作用。双醋瑞因于1994年由法国尼格玛公司(Laboratoires.Negma)上市，其商品名为“安必丁”(Artodar)。但国内至今尚无厂家生产此产品，使用的“安必丁”均为进口产品。
二乙酰大黄酸由于各国的资源不同，但是主要途径为化学合成和以天然提取物为原料的半合成。人工化学合成，但由于路线长，成本过高而未能实现工业化生产。大黄是我国经常使用的一种来源广泛的中药材，采用大黄作为二乙酰大黄酸的起始原料，有利于我国现有资源的开发利用。传统的半合成生成工艺目前大多是将大黄提取分离纯化后得到大黄酸单体，然后以大黄酸为原料，利用多种化学方法合成得到二乙酰大黄酸，再一次经过纯化分离得到二乙酰大黄酸。本生产工艺路线存在两次分离纯化过程，溶剂使用量大，劳动强度高，污染严重。
发明内容
本发明的目的在于提供一种由大黄提取物直接制备二乙酰大黄酸的方法，充分利用我国丰富的大黄为起始原料来生产二乙酰大黄酸。大黄所含有的大黄酸类蒽醌化合物中主要以大黄酸及其甙类为主要形式存在，本制备方法具体是：将大黄提取粗品直接和乙酰化试剂反应，大黄酸转化为乙酰化大黄酸；大黄酸甙类化合物在本条件下甙水解，水解产物大黄酸直接同时转化为二乙酰大黄酸，在本生产工艺条件下可减少二乙酰大黄酸生产过程分离纯化工艺，减小劳动强度，提高二乙酰大黄酸的综合产率，可作为二乙酰大黄酸的新的生产工艺。
本发明的技术方案：
一种二乙酰大黄酸的制备方法，其特征在于该方法是以大黄总提取物，即大黄酸、大黄酚、大黄素、芦荟大黄素、和大黄素甲醚等混合物为原料，直接经过乙酰化、水解、酸化、分离、干燥等工艺步骤，可制得淡黄色的二乙酰大黄酸产品。
一种二乙酰大黄酸的制备方法，其特征在于大黄总提取物为中药大黄或含有以大黄酸为主要活性成分中药经提取得到的总提取物或经过初步纯化的粗提物。
一种二乙酰大黄酸的制备方法，其特征在于：乙酰化过程使用醋酐作为乙酰化剂，三氯化铁、氯化铜、三氯化铝、硫酸、无水醋酸钾、无水醋酸钠、吡啶或甲基吡啶作为催化剂，原料与醋酐的重量比为1∶0.1～20，乙酰化反应温度为40～150℃，时间为0.5h～5.0h，催化剂用量为原料的0.01～1倍。
一种二乙酰大黄酸的制备方法，其特征在于：酸化过程使用无机酸，包括硫酸、盐酸，优选盐酸。
一种二乙酰大黄酸的制备方法，其特征在于乙酰化反应使用的溶剂为非水有机溶媒包括：石油醚、丙酮、乙酸乙酯、三氯甲烷、二氯甲烷、四氢呋喃、环己烷、吡啶中的一种或多种的混合物。
本发明的化合物可以作为药物用于治疗或预防与T-细胞增殖有关或由促炎细胞因子介导的疾病，如：类风湿性关节炎、骨关节炎或骨质疏松症、慢性脱髓鞘性疾病、溃疡性结肠炎或克罗恩氏病等疾病的的治疗，具有相当高的实用价值。
本发明的优点是：
(1)直接使用中药总提取物为原料合成目标单一化合物，改变了原来以中药提取物先纯化分离单体再进行目标合成的生产工艺。该工艺简单，溶剂使用剂量小，劳动强度低更容易工业化生产。
(2)生产过程中大黄酸的甙类化合物为经过水解转化为大黄酸参与乙酰化反应，因此本制备工艺可以将二乙酰化大黄酸的总收率提高。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围并不仅限于此：
实施例1
向1000mL的反应容器中投入大黄粗提物80g、二氯甲烷200ml、三氯化铁2g(25mmol)和乙酸酐12.25g(531mmol)，在搅拌状态下升温至130℃反应2h。反应结束后，将反应液温度降至室温，加入冰水100ml水解未反应乙酸酐，分液回收有机相，浓缩得固体，经硅胶柱分离(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶10)得二乙酰大黄酸(7.05g)。HPLC纯度为99.5％，收率为95.2％。
实施例2
向1000mL的反应容器中投入大黄粗提物80g、二氯甲烷200ml、三氯化铝4g和乙酸酐12.25g(531mmol)，在搅拌状态下升温至130℃反应2h。反应结束后，将反应液温度降至室温，加入冰水100ml水解未反应乙酸酐，分液回收有机相，浓缩得固体，经硅胶柱分离(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶10)得二乙酰大黄酸(7.14g)。HPLC纯度为99.4％，收率为96.3％。
实施例3
向1000mL的反应容器中投入大黄粗提物80g、二氯甲烷200ml、氯化铜6g和乙酸酐12.25g(531mmol)，在搅拌状态下升温至130℃反应2h。反应结束后，将反应液温度降至室温，加入冰水100ml水解未反应乙酸酐，分液回收有机相，浓缩得固体，经硅胶柱分离(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶10)得二乙酰大黄酸(7.02g)。HPLC纯度为99.4％，收率为93.1％。
实施例4
向1000mL的反应容器中投入大黄粗提物80g、二氯甲烷200ml、浓硫酸5ml和乙酸酐12.25g(531mmol)，在搅拌状态下升温至130℃反应2h。反应结束后，将反应液温度降至室温，加入冰水100ml水解未反应乙酸酐，分液回收有机相，浓缩得固体，经硅胶柱分离(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶10)得二乙酰大黄酸(7.12g)。HPLC纯度为99.4％，收率为93.4％。
实施例5
向1000mL的反应容器中投入大黄粗提物80g、二氯甲烷200ml、吡啶5ml和乙酸酐12.25g(531mmol)，在搅拌状态下升温至130℃反应2h。反应结束后，将反应液温度降至室温，加入冰水100ml水解未反应乙酸酐，分液回收有机相，浓缩得固体，经硅胶柱分离(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶10)得二乙酰大黄酸(7.17g)。HPLC纯度为99.4％，收率为93.8％。
实施例6
向1000mL的反应容器中投入大黄粗提物80g、二氯甲烷200ml、无水醋酸钠5g和乙酸酐49.0g(2124mmol)，在搅拌状态下升温至130℃反应2h。反应结束后，将反应液温度降至室温，加入冰水100ml水解未反应乙酸酐，分液回收有机相，浓缩得固体，经硅胶柱分离(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶10)得二乙酰大黄酸(7.37g)。HPLC纯度为99.4％，收率为94.8％。
实施例7
向1000mL的反应容器中投入大黄粗提物80g、二氯甲烷200ml、吡啶5ml和乙酸酐12.25g(531mmol)，在搅拌状态下升温至80℃反应2h。反应结束后，将反应液温度降至室温，加入冰水100ml水解未反应乙酸酐，分液回收有机相，浓缩得固体，经硅胶柱分离(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶10)得二乙酰大黄酸(6.17g)。HPLC纯度为99.4％，收率为83.8％。
实施例8
向1000mL的反应容器中投入大黄粗提物80g、二氯甲烷200ml、三氯化铁4g(25mmol)和乙酸酐12.25g(531mmol)，在搅拌状态下升温至80℃反应2h。反应结束后，将反应液温度降至室温，加入冰水100ml水解未反应乙酸酐，分液回收有机相，浓缩得固体，经硅胶柱分离(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶10)得二乙酰大黄酸(6.05g)。HPLC纯度为99.5％，收率为85.2％。
实施例9
向1000mL的反应容器中投入大黄粗提物80g、二氯甲烷200ml、三氯化铝4g和乙酸酐12.25g(531mmol)，在搅拌状态下升温至60℃反应2h。反应结束后，将反应液温度降至室温，加入冰水100ml水解未反应乙酸酐，分液回收有机相，浓缩得固体，经硅胶柱分离(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶10)得二乙酰大黄酸(6.14g)。HPLC纯度为99.4％，收率为86.3％。
实施例10
向1000mL的反应容器中投入大黄粗提物80g、二氯甲烷200ml、氯化铜4g和乙酸酐12.25g(531mmol)，在搅拌状态下升温至130℃反应2h。反应结束后，将反应液温度降至室温，加入冰水100ml水解未反应乙酸酐，分液回收有机相，浓缩得固体，经硅胶柱分离(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶10)得二乙酰大黄酸(6.72g)。HPLC纯度为99.4％，收率为89.1％。
实施例11
向1000mL的反应容器中投入大黄粗提物80g、二氯甲烷200ml、浓硫酸5ml和乙酸酐24.5g(1062mmol)，在搅拌状态下升温至90℃反应2h。反应结束后，将反应液温度降至室温，加入冰水100ml水解未反应乙酸酐，分液回收有机相，浓缩得固体，经硅胶柱分离(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶10)得二乙酰大黄酸(7.22g)。HPLC纯度为99.4％，收率为93.9％。
Claims (5)
1.一种二乙酰大黄酸的制备方法，其特征在于该方法是以大黄总提取物，即大黄酸、大黄酚、大黄素、芦荟大黄素、和大黄素甲醚等混合物为原料，直接经过乙酰化、水解、酸化、分离、干燥等工艺步骤，可制得淡黄色的二乙酰大黄酸产品。
2.根据权利要求1所述的一种二乙酰大黄酸的制备方法，其特征在于大黄总提取物为中药大黄或含有以大黄酸为主要活性成分中药经提取得到的总提取物或经过初步纯化的粗提物。
3.根据权利要求1所述的一种二乙酰大黄酸的制备方法，其特征在于：乙酰化过程使用醋酐作为乙酰化剂，三氯化铁、氯化铜、三氯化铝、硫酸、无水醋酸钾、无水醋酸钠、吡啶或甲基吡啶作为催化剂，原料与醋酐的重量比为1∶0.1～20，乙酰化反应温度为40～150℃，时间为0.5h～5.0h，催化剂用量为原料的0.01～1倍。
4.根据权利要求1所述的一种二乙酰大黄酸的制备方法，其特征在于：酸化过程使用无机酸，包括硫酸、盐酸，优选盐酸。
5.根据权利要求1所述的一种二乙酰大黄酸的制备方法，其特征在于乙酰化反应使用的溶剂为非水有机溶媒包括：石油醚、丙酮、乙酸乙酯、三氯甲烷、二氯甲烷、四氢呋喃、环己烷、吡啶中的一种或多种的混合物。
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