CN102406620A - 一种骨架型洛伐他汀缓释微丸及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种骨架型洛伐他汀缓释微丸及其制备方法，属医药技术领域。骨架型洛伐他汀缓释微丸，它主要是由下述原料按所述重量份数制备而成：洛伐他汀5-25份，亲水性载体和粘合剂0.1-5份，骨架材料10-80份，致孔剂20-60份，抗氧化剂0.2-1.5份，蒸馏水15-70份。本发明的骨架型洛伐他汀缓释微丸为每日口服一次的缓释制剂，体外释放试验表明微丸释药可达12小时。本发明工艺简便，血药浓度平稳，具有安全、高效、低毒、服用方便等特点，可用于高胆固醇血症和混合型高脂血症的治疗，对动脉粥样硬化和冠心病有预防和治疗的作用。

Description

一种骨架型洛伐他汀缓释微丸及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种口服医药缓释制剂及其制备方法，特别涉及一种骨架型洛伐他汀缓释微丸及其制备方法，属医药技术领域。

背景技术

他汀类药物作为羟甲基戊二酸单酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂可降低血胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇水平，降低血清甘油三酯水平以及增高血高密度脂蛋白胆固醇水平等，由此对动脉粥样硬化和冠心病的防治产生作用。洛伐他汀在1987年被FDA批准成为第一个上市的HMG-CoA还原酶的抑制剂，此后陆续在德国、加拿大、丹麦等十几个国家投入市场，并于90年代初迅速跻身全球十大畅销药行列。我国于1996年批准此药上市，其制剂类型目前已有片剂、胶囊剂、颗粒剂、分散片等。

洛伐他汀是一种体外无活性前药，在体内水解为β-羟基酸衍生物，成为羟甲基戊二酸单酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶的有效抑制剂。动物试验中，口服洛伐他汀对肝有高选择性，洛伐他汀在肝中的浓度明显高于在其它非靶向组织中的浓度。由于肝脏的首过效应，进入血液循环的药物利用度很低而且不定。鉴于以上特点，将药物分制成小计量单位的缓释制剂服用，将大大增加疗效。由于洛伐他汀为难溶性药物，为提高其生物利用度，需对洛伐他汀进行前处理，通常的方法为降低药物粒径，改善药物润湿性等。国内已有报道将其制成β环糊精包合物或固体分散体的研究。近年来，国内在洛伐他汀缓释制剂领域也已有研究报道，如采用羟丙甲基纤维素为骨架材料制备的缓释片以及采用渗透泵技术研制的洛伐他汀渗透泵片。

中国专利 CN 1732925A（公开号）公开了天津药物研究院发明的“一种洛伐他汀缓释微丸及其制备方法”。其中涉及发明了一种洛伐他汀缓释微丸及其制备方法，它是由载有洛伐他汀及药物辅料的载药核心和包裹在其外的缓释衣层构成，其剂型为膜控型缓释制剂，采用流化工艺上药和包衣。该工艺缺点是包衣速度慢，生产能力小，不能满足工业化生产的需求。

中国专利 CN 101129355A（公开号）公开了山东华信制药有限公司发明的“一种洛伐他汀缓释片及其制备方法”。其中涉及发明了一种洛伐他汀缓释片，选取合适的骨架材料，通过湿法制粒压片，即得。该工艺将药物与辅料直接混合，混合效率低，不易混合均匀，影响药物释放，不适合工业化生产。

虽然现有技术已经致力于洛伐他汀缓释剂型的研究，仍然存在对新的缓释剂型和工艺的需求。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是克服现有技术之缺陷提供一种骨架型洛伐他汀缓释微丸，该骨架型洛伐他汀缓释微丸具有不易发生突释，重现性、一致性好，生物利用度高等特点。此外，本发明进一步提供实现本发明所述骨架型洛伐他汀缓释微丸的制备方法，其包衣速度快，混合均匀，适合工业化生产。

 本发明所述技术问题是由以下技术方案实现的。

一种骨架型洛伐他汀缓释微丸，它主要是由下述原料按所述重量份数制备而成：洛伐他汀5-25份，亲水性载体和粘合剂0.1-5份，骨架材料10-80份，致孔剂20-60份，抗氧化剂0.2-1.5份，蒸馏水15-70份。

所述的骨架型洛伐他汀缓释微丸，优选的它主要是由下述原料按所述重量份数制备而成：洛伐他汀5-25份，羟丙甲基纤维素0.1-5份，微晶纤维素8-80份，交联羧甲基纤维素钠与乳糖20-60份，偏重亚硫酸钠0.2-1.5份，蒸馏水15-70份。

所述的亲水性载体和粘合剂为羟丙甲基纤维素或聚乙烯吡咯烷酮。

所述的抗氧化剂为偏重亚硫酸钠或二叔丁基对羟基甲苯。

所述的骨架材料为微晶纤维素、十八醇、硬脂酸、卡波姆中的一种或几种。

所述的致孔剂为乳糖、甘露醇、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠中的一种或几种。

一种所述骨架型洛伐他汀缓释微丸的制备方法，包括如下步骤：将符合所述重量份数的亲水性载体和粘合剂、抗氧化剂溶解于5-20份的水中制成溶液，并与符合所述重量份数的洛伐他汀混合均匀，得洛伐他汀混合物；将洛伐他汀混合物置于篮式研磨机的研磨缸中研磨，制成洛伐他汀微晶分散体；将洛伐他汀微晶分散体用与符合所述重量份数的骨架材料和致孔剂混合均匀，加10-50份的水制成软材；将得到的软材置于离心式制丸机中，挤出成饱满的条状后置于滚圆机中，送风条件下滚圆，圆整后取16-24目间微丸并干燥，制得骨架型洛伐他汀缓释微丸。

所述的离心式制丸机的挤出转速30转/分钟，风机送风频率20-40Hz；滚圆机的转速100转/分钟，滚圆时间10~30分钟。

所述的篮式研磨机的工作参数为：主机转动频率1500转/分钟；研磨时间2~4小时；经研磨后，洛伐他汀粒径范围为0.1μm ~100μm，亲水性载体和粘合剂、抗氧化剂的粒径范围为0.1μm ~180μm。

所述的干燥是使得制成的骨架型洛伐他汀缓释微丸中含有的水分与洛伐他汀的质量比为1：1。

本发明的洛伐他汀微晶分散体中洛伐他汀粒径≤100μm，亲水性载体和粘合剂、骨架材料、致孔剂1-7份和抗氧化剂的粒径≤180μm。

由于采用上述技术方案，使得本发明具有如下优点和效果：

本发明特点在于采用微晶分散技术对药物进行前处理，通过此技术使洛伐他汀形成微小的晶体单元并稳定分散于液体环境中。在固体分散体系中，残留水分可使分子迁移率增加，降低玻璃转化温度，加速微晶聚集，影响药物溶出。区别于固体分散体的分子分散状态或无定形状态，本发明通过将药物与一定黏度的亲水性载体和粘合剂共研磨，使药物与溶出介质的接触面积增加，提高其润湿性，降低分子迁移率，从而阻滞微晶的聚集，更有利于药物的溶出，避免了在固体分散体中常见的老化现象发生。本发明所提供的洛伐他汀缓释微丸属于骨架型缓释制剂，即通过具有骨架作用的药用辅料来控制和调节剂型中药物释放速率和行为的一类释药系统。通常骨架材料包括难溶型骨架、溶蚀型骨架以及凝胶骨架等，本发明中涉及的微晶纤维素、十八醇、硬脂酸属于溶蚀型骨架材料，卡波姆属于凝胶骨架材料。本发明采用一种或数种骨架材料联用。由于溶蚀型骨架材料，自身难溶于水，因此需与致孔剂联合使用，从而调节释放速率以及保证完全释放。乳糖、甘露醇与羟丙甲基纤维素都具有亲水性效果，交联羧甲基纤维素钠或羧甲基淀粉钠具有崩解效果，微丸干燥后这些辅料分散于骨架材料中，遇水溶解或溶胀后可形成孔道，微丸内部的药物通过这些孔道释放。因此通过调整致孔剂与骨架材料的配比就可以调节释放速率。为防止洛伐他汀被氧化，处方中还需加入少量抗氧化剂。这样各原料之间产生协同作用，使得本发明药物具有不易发生突释，重现性、一致性好，生物利用度高的特点。

洛伐他汀在体外无抑制活性，是内服显效的药物，停药后血脂会逐渐恢复到服药前水平，通常需要长期服用药物。某些先天性缺陷所致的脂质代谢异常者可能需要终身服药。由于人体内胆固醇的生物合成具有昼夜节律性的特征，在凌晨1时前后合成最旺盛，服用洛伐他汀缓释胶囊可以确保在此时间段有足够的有效血药浓度。

本发明骨架型洛伐他汀缓释微丸，其体外释放特征为0.5小时释放不超过30%，2-4小时释放35-80%，8小时释放85%以上。

本发明所制得的洛伐他汀缓释胶囊为骨架型缓释制剂，采用缓释微丸制备工艺，与缓释片相比，其优势在于，释药不易发生突释，重现性、一致性更好；由于微丸使药物在胃肠道表面分布面积增大，使药物的生物利用度提高的同时，降低了常规制剂由于药物局部浓度过大造成的胃肠刺激；由于药物在肝脏的首过效应，将药物分制成小计量单位的缓释制剂服用吸收，将大大增加疗效。并且，微丸不受胃排空因素的影响，可减小用药人群的个体间差异。通过缓释技术，避免了峰谷大的波动，降低毒副作用。尤其是对于被动性服药不规律的患者（如夜班工作者，长期出差工作在外，或一些特殊职业）、需多餐的糖尿病人等，日口服一次，每次一粒洛伐他汀缓释胶囊，大大提高了患者的顺应性，提供了更有益的治疗效果。

本发明的骨架型洛伐他汀缓释微丸为每日口服一次的缓释制剂，体外释放试验表明微丸释药可达12小时。本发明工艺简便，血药浓度平稳，具有安全、高效、低毒、服用方便等特点，可用于高胆固醇血症和混合型高脂血症的治疗，对动脉粥样硬化和冠心病有预防和治疗的作用。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明进行进一步描述。以下实施例仅为本发明的几个具体实施例，但本发明的设计构思并不局限于此，凡利用此构思对本发明进行非实质性的改动，均应属于侵犯本发明保护范围的行为。

下述实施例中的方法，如无特别说明，均为常规方法。

下述的实施例中的百分含量如无特别说明，均为质量百分含量。

实施例1（制成300粒）：

骨架型洛伐他汀缓释微丸的原料如下：洛伐他汀5g、羟丙甲基纤维素E5为0.1g、偏重亚硫酸钠0. 5g、乳糖15g、微晶纤维素8g、硬脂酸2g、交联羧甲基纤维素钠5g、蒸馏水15g。骨架型洛伐他汀缓释微丸的制备方法：

1、洛伐他汀微晶分散体的制备：将0.1g羟丙甲基纤维素E5与5g蒸馏水制成水溶液，再加入0.5g偏重亚硫酸钠和5g洛伐他汀，混合均匀后投入到篮式研磨机的研磨缸中，篮式研磨机的工作参数为：主机转动频率1500转/分钟；研磨时间3小时，制成洛伐他汀微晶分散体。经研磨后，洛伐他汀粒径范围为0.1μm ~100μm，亲水性载体和粘合剂、抗氧化剂的粒径范围为0.1μm ~180μm。篮式研磨机为上海索维机电设备有限公司生产的SOWER实验室用篮式研磨机SMA-0.75型。

2、洛伐他汀缓释微丸的制备：取步骤1制得的洛伐他汀微晶分散体与8g微晶纤维素、15g乳糖、5g交联羧甲基纤维素钠和2g硬脂酸混合均匀，加入10g蒸馏水制得软材；将软材置于离心式制丸机中，将软材挤出两次成饱满的条状后，置于滚圆机中在送风条件下滚圆，圆整后取16-24目间微丸并干燥。干燥后骨架型洛伐他汀缓释微丸中含有的水分与洛伐他汀的质量比为1：1。

离心式制丸机的工作参数：离心式制丸机的挤出转速30转/分钟，筛网直径1.0mm，风机送风频率20-40HZ；滚圆机的转速100转/分钟，滚圆时间15分钟。离心式制丸机为温州市制药设备厂生产的WL-350型离心式制丸机。

实施例2（制成300粒）：

骨架型洛伐他汀缓释微丸的原料如下：洛伐他汀10g、聚乙烯吡咯烷酮K30为0.5g、偏重亚硫酸钠0. 2g、乳糖10g、微晶纤维素35g、硬脂酸5g、交联羧甲基纤维素钠10g、蒸馏

水25 g。

骨架型洛伐他汀缓释微丸的制备方法如下：

1、洛伐他汀微晶分散体的制备：将0.5g聚乙烯吡咯烷酮K30与10g蒸馏水配制成水溶液，再加入0.2g偏重亚硫酸钠和10g洛伐他汀，混合均匀后投入到篮式研磨机的研磨缸中，主机频率1500转/分钟，研磨3小时，制成洛伐他汀微晶分散体。

2、洛伐他汀缓释微丸的制备：取步骤1制得的洛伐他汀微晶分散体与35g微晶纤维素、10g乳糖、10g交联羧甲基纤维素钠和5g硬脂酸混合均匀，加入15g蒸馏水制得软材；将软材置于离心式制丸机中，将软材挤出两次成饱满的条状后，置于滚圆机中在送风条件下滚圆，圆整后取16-24目间微丸并干燥。

   篮式研磨机和离心式制丸机的型号和工作参数同实施例1。

实施例3（制成300粒）

骨架型洛伐他汀缓释微丸的原料如下：洛伐他汀20g、羟丙甲基纤维素E5为2g、偏重亚硫酸钠1.2g、微晶纤维素48g、十八醇17g、卡波姆15g、甘露醇45g、交联羧甲基纤维素钠15g、蒸馏水45g。

骨架型洛伐他汀缓释微丸的制备方法如下：

1、洛伐他汀微晶分散体的制备：将2g羟丙甲基纤维素E5与20g蒸馏水制成水溶液，再加入1.2g偏重亚硫酸钠和20g洛伐他汀，混合均匀后投入到篮式研磨机的研磨缸中，主机频率1500转/分钟；研磨3小时，制成洛伐他汀微晶分散体。

2、洛伐他汀缓释微丸的制备：取步骤1制得的洛伐他汀微晶分散体与48g微晶纤维素、17g十八醇、15g卡波姆、45g甘露醇和15g交联羧甲基纤维素钠混合均匀，加入25g蒸馏水制得软材；将软材置于离心式制丸机中，将软材挤出两次成饱满的条状后，置于滚圆机中在送风条件下滚圆，圆整后取16-24目间微丸并干燥。

实施例4（制成300粒）：

骨架型洛伐他汀缓释微丸的原料如下：洛伐他汀25g、羟丙甲基纤维素E5为3g、偏重亚硫酸钠1.5g、微晶纤维素40g、十八醇20g、甘露醇50g、羧甲基淀粉钠10g、蒸馏水65g。

骨架型洛伐他汀缓释微丸的制备：

1、洛伐他汀微晶分散体的制备：将3g羟丙甲基纤维素E5与25g蒸馏水制成水溶液，再加入1.5g偏重亚硫酸钠和25g洛伐他汀，混合均匀后投入到篮式研磨机的研磨缸中，主机频率1500转/分钟，研磨3小时，制成洛伐他汀微晶分散体。

2、洛伐他汀缓释微丸的制备：取步骤1制得的洛伐他汀微晶分散体与40g微晶纤维素、20g十八醇、50g甘露醇和10g羧甲基淀粉钠混合均匀，加入40g蒸馏水制得软材；将软材置于离心式制丸机中，将软材挤出两次成饱满的条状后，置于滚圆机中在送风条件下滚圆，圆整后取16-24目间微丸并干燥。

   篮式研磨机和离心式制丸机的型号和工作参数同实施例1。

实施例5（制成300粒）：

骨架型洛伐他汀缓释微丸的原料如下：洛伐他汀15g、羟丙甲基纤维素E5为5g、二叔丁基对羟基甲苯1g、乳糖40g、微晶纤维素80g、蒸馏水70g。

骨架型洛伐他汀缓释微丸的制备方法如下：

1、洛伐他汀微晶分散体的制备：将5g羟丙甲基纤维素E5与15g蒸馏水制成水溶液，再加入1g二叔丁基对羟基甲苯和15g洛伐他汀，混合均匀后投入到篮式研磨机的研磨缸中，主机频率1500转/分钟，研磨3小时，制成洛伐他汀微晶分散体。

2、洛伐他汀缓释微丸的制备：取步骤1制得的洛伐他汀微晶分散体与80g微晶纤维素和40g乳糖混合均匀，加入55g蒸馏水制得软材；将软材置于离心式制丸机中，将软材挤出两次成饱满的条状后，置于滚圆机中在送风条件下滚圆，圆整后取16-24目间微丸并干燥。

   篮式研磨机和离心式制丸机的型号和工作参数同实施例1。

实施例6（制成300粒）：

骨架型洛伐他汀缓释微丸的原料如下：洛伐他汀10g、羟丙甲基纤维素E5为1g、二叔丁偏重亚硫酸钠0.5g、乳糖25g、微晶纤维素40g、硬脂酸10g、交联羧甲基纤维素钠5g、蒸馏水30g。

骨架型洛伐他汀缓释微丸的制备方法，包括如下步骤：

1、洛伐他汀微晶分散体的制备：将1 g羟丙甲基纤维素E5与10g蒸馏水配制成水溶液，再加入0. 5g偏重亚硫酸钠和10g洛伐他汀，混合均匀后投入到篮式研磨机的研磨缸中，主机转动频率1500转/分钟,研磨3小时，制成洛伐他汀微晶分散体。经研磨后，洛伐他汀粒径范围为0.1μm ~100μm，亲水性载体和粘合剂、抗氧化剂的粒径范围为0.1μm ~180μm。

2、洛伐他汀缓释微丸的制备：取步骤1制得的洛伐他汀微晶分散体与40g微晶纤维素、25g乳糖、5g交联羧甲基纤维素钠和10g硬脂酸混合均匀，加入20g蒸馏水制得软材；将软材置于离心式制丸机中，将软材挤出两次成饱满的条状后，置于滚圆机中在送风条件下滚圆，圆整后取16-24目间微丸并干燥。干燥后骨架型洛伐他汀缓释微丸中含有的水分与洛伐他汀的质量比为1：1。

篮式研磨机和离心式制丸机的型号和工作参数同实施例1。

 

实施例7  体外累计释放度实验：

取实施例1，2，3，4，5，6中制得的缓释微丸，编号依次为样品1，2，3，4，5，6。参照美国药典中洛伐他汀片溶出度测试方法中的溶出介质，即pH为7.0±0.05的2%十二烷基硫酸钠水溶液900毫升，采用桨法（相当于2005年版中国药典二部附录XD第二法），转数为每分钟50转，温度为37℃，依法操作，经0.5，1，2，3，4，6，8，12，24小时分别取溶液测定，不同时间的洛伐他汀累积释放度（%）见表1。

本研究采用新型加液研磨前处理技术将洛伐他汀与亲水性辅料共研磨，以改善该药物的体外溶出行为。从释放度测定可知，6个实施例制备的洛伐他汀缓释胶囊均能在体外缓慢且完整释放，并且实施例6的缓释性与释放完全性最优。

Claims (10)

1. 一种骨架型洛伐他汀缓释微丸，其特征在于它主要是由下述原料按所述重量份数制备而成：洛伐他汀5-25份，亲水性载体和粘合剂0.1-5份，骨架材料10-80份，致孔剂20-60份，抗氧化剂0.2-1.5份，蒸馏水15-70份。

2.根据权利要求1所述的骨架型洛伐他汀缓释微丸，其特征在于它主要是由下述原料按所述重量份数制备而成：洛伐他汀5-25份，羟丙甲基纤维素0.1-5份，微晶纤维素8-80份，交联羧甲基纤维素钠与乳糖20-60份，偏重亚硫酸钠0.2-1.5份，蒸馏水15-70份。

3.根据权利要求1所述的骨架型洛伐他汀缓释微丸，其特征在于所述的亲水性载体和粘合剂为羟丙甲基纤维素或聚乙烯吡咯烷酮。

4.根据权利要求1所述的骨架型洛伐他汀缓释微丸，其特征在于所述的抗氧化剂为偏重亚硫酸钠或二叔丁基对羟基甲苯。

5.根据权利要求1所述的骨架型洛伐他汀缓释微丸，其特征在于所述的骨架材料为微晶纤维素、十八醇、硬脂酸、卡波姆中的一种或几种。

6.根据权利要求1所述的骨架型洛伐他汀缓释微丸，其特征在于所述的致孔剂为乳糖、甘露醇、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠中的一种或几种。

7.一种权利要求1所述骨架型洛伐他汀缓释微丸的制备方法，其特征在于包括如下步骤：将符合所述重量份数的亲水性载体和粘合剂、抗氧化剂溶解于5-20份的水中制成溶液，并与符合所述重量份数的洛伐他汀混合均匀，得洛伐他汀混合物；将洛伐他汀混合物置于篮式研磨机的研磨缸中研磨，制成洛伐他汀微晶分散体；将洛伐他汀微晶分散体用与符合所述重量份数的骨架材料和致孔剂混合均匀，加10-50份的水制成软材；将得到的软材置于离心式制丸机中，挤出成饱满的条状后置于滚圆机中，送风条件下滚圆，圆整后取16-24目间微丸并干燥，制得骨架型洛伐他汀缓释微丸。

8.根据权利要求7所述的骨架型洛伐他汀缓释微丸的制备方法，其特征在于所述的离心式制丸机的挤出转速30转/分钟，风机送风频率20-40HZ；滚圆机的转速100转/分钟，滚圆时间10~30分钟。

9.根据权利要求7所述的骨架型洛伐他汀缓释微丸的制备方法，其特征在于所述的篮式研磨机的工作参数为：主机转动频率1500转/分钟；研磨时间2~4小时；经研磨后，洛伐他汀粒径范围为0.1μm ~100μm，亲水性载体和粘合剂、抗氧化剂的粒径范围为0.1μm ~180μm。

10.根据权利要求7所述的骨架型洛伐他汀缓释微丸的制备方法，其特征在于所述的干燥是使得制成的骨架型洛伐他汀缓释微丸中含有的水分与洛伐他汀的质量比为1：1。