CN102397416B - 一种治疗阳痿的药物组合物的制备方法 - Google Patents
一种治疗阳痿的药物组合物的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种治疗阳痿的药物组合物及其制备方法。针对现有壮阳药物组合物制备工艺的不足,对蒺藜、柴胡、远志使用乙醇加热回流后,提取物再经过大孔吸附树脂柱,进一步分离药物有效成分,有效去除药物中大量的鞣质、蛋白质等杂质,同时还可减少药物中有效成分生物碱的损失率,纯化精制更充分,提取更精练。将巴戟天、菟丝子、肉苁蓉、蜂房、地龙这五味药材采用乙醇提取后,对药渣再进行水煎煮提取,有效地提取药材中的糖类等极性大的有效成分,药材提取率提高,节约成本,增加药效;对九香虫、紫梢花、石菖蒲、蜈蚣四味药材采用乙醇浸渍后,渗漉提取,有效地避免了药材直接入药引入杂质的缺点。采用本发明所述的提取方法制备而成的治疗阳痿的药物组合物,提取工艺稳定,步骤简单,适合工业化大生产,有效成分含量较高,生物利用度更高,疗效显著。本发明还公开了含有上述药物组合物的治疗阳痿的药物制剂及其制备方法。
Description
技术领域
本发明涉及一种治疗阳痿的药物组合物及其制备方法与制剂,属于中药领域。
背景技术
男性性功能障碍是一种常见的疾病,多发于中老年。近年来,随着社会生活节奏的加快,人们的压力越来越大,对男性的性功能影响越来越明显,男性性功能障碍有年轻化的趋势。调查数据显示:我国40岁以上的男性人群中约有8000万人患有不同程度的男性勃起功能障碍症,30到40岁的男性患病率比十年前增加了10%。另一方面,男性壮阳是男性追求更高生活质量的一种表现。
西医的观点认为,阳痿(ED)是指男性阴茎勃起功能障碍,造成的原因涉及各方面,诸如神经、精神因素、内分泌功能、性器官等。我国传统中医认为,壮阳,主要是通过药物等因素来提高男子阳性气息,达到提高肾阳、强阳健体、提升性能力、增强性欲的目的,治疗阳痿、早泄等性功能障碍。目前市面上壮阳中药的成分一般都是补肾之品,但是,阳痿并不都是因为肾虚造成的,淤血、肝气郁结、湿热等都可以造成ED。现有技术中,中国专利CN1058170C(申请号96109801.5)公开了一种以“从肝论治”为治疗原则而发明的药物,原料为:蒺藜、柴胡、地龙、蜂房、水蛭、九香虫、紫梢花、蛇床子、远志、肉苁蓉、菟丝子、五味子、巴戟天、蜈蚣、石菖蒲共15中药材,经特定工艺提取分离有效成分后,制成胶囊剂。该药物经多年临床验证,发现其对阳痿、早泄的治疗有一定效果。
现有技术中,该药物的制备工艺为:(1)蒺藜、柴胡、远志、五味子、水蛭干燥后粉碎成粗粉;(2)蒺藜、柴胡、远志70%乙醇加热回流3次,合并,回收乙醇,浓缩成稠膏;(3)水蛭、蛇床子、五味子60%乙醇渗漉,回收渗漉液浓缩成稠膏;(4)地龙、蜂房、肉苁蓉、巴戟天、菟丝子水煎煮三次,合并,浓缩成稠膏;(5)合并(2)、(3)、(4)稠膏干燥得干膏;(6)九香虫、紫梢花、石菖蒲、蜈蚣75%乙醇湿润,晾干,干燥,粉碎成细粉;(7)混合(5)干膏与(6)细粉,粉碎,85%乙醇制软材,制粒、整粒、装胶囊。但是,经研究发现,上述剂型制备工艺中,蒺藜、柴胡、远志使用乙醇加热回流的提取方法,药物有效成分提取不完全;治疗阳痿遗精的巴戟天、补肝肾的菟丝子这两味药均以水煎煮来提取,在提取过程中其有效成分糖类等极性大的分子不易被有效的提出,药材利用率低,造成浪费,影响药品疗效。 另外,九香虫、紫梢花、石菖蒲、蜈蚣四味药材都是以醇润湿后干燥粉碎成细粉入药,极易造成杂质含量过高,不利于产品的质量控制。所以,上述工艺均不够完善,没有给出一套整体有效的制备方法,从获得高有效成分的药物提取物。如何改进这种壮阳药物的制备提取工艺,使得工艺利于控制,降低生产成本适合于工业化大生产,且得到的壮阳药物有效成分含量高,临床效果好,是目前急需解决的问题。
发明内容
本发明的目的之一提供一种治疗阳痿的药物组合物。
本发明的另外一个目的是提供一种治疗阳痿的药物组合物的制备方法。
本发明又一个目的是提供一种治疗阳痿的药物制剂及其制备方法。
本发明针对现有壮阳药物组合物制备工艺的不足,对蒺藜、柴胡、远志使用乙醇加热回流后,提取物再经过大孔吸附树脂柱,进一步分离药物有效成分,有效去除药物中大量的鞣质、蛋白质等杂质,同时还可减少药物中有效成分生物碱的损失率,纯化精制更充分,提取更精练。将巴戟天、菟丝子、肉苁蓉、蜂房、地龙这五味药材采用乙醇提取后,对药渣再进行水煎煮提取,有效地提取药材中的糖类等极性大的有效成分,药材提取率提高,节约成本,增加药效;对九香虫、紫梢花、石菖蒲、蜈蚣四味药材采用乙醇浸渍后,渗漉提取,有效地避免了药材直接入药引入杂质的缺点。采用本发明所述的提取方法制备而成的治疗阳痿的药物组合物,提取工艺稳定,步骤简单,适合工业化大生产,有效成分含量较高,生物利用度更高,疗效显著。
本发明治疗阳痿的药物组合物,按照重量份计算,由下述原料药制备而成:
蒺藜400~950份,柴胡10~80份,地龙10~80份,蜂房10~80份,水蛭10~60份,九香虫10~50份,紫梢花5~30份,蛇床子100~200份,远志40~90份,肉苁蓉10~80份,菟丝子10~80份,五味子10~50份,巴戟天10~50份,蜈蚣20~80份,石菖蒲10~50份。
准确的说,按照重量份计算,由下述原料药制备而成:
蒺藜725份,柴胡45份,地龙45份,蜂房46份,水蛭30份,九香虫25份,紫梢花10份,蛇床子150份,远志75份,肉苁蓉50份,菟丝子50份,五味子30份,巴戟天20份,蜈蚣30份,石菖蒲30份。
本发明所述治疗阳痿的药物组合物的制备工艺为:
(1)称取原料,备用;
(2)分别将蒺藜、柴胡、远志、五味子、水蛭在干燥后粉碎成粗粉;
(3)蒺藜、柴胡、远志用乙醇加热回流,合并,回收乙醇,浓缩成稠膏,浓缩液加水溶解,上大孔吸附树脂,用乙醇洗脱,洗脱液回收乙醇,浓缩,滤过,备用;
(4)水蛭、蛇床子、五味子、九香虫、紫梢花、石菖蒲、蜈蚣用乙醇浸渍后,渗漉,回收渗漉液浓缩成稠膏;
(5)地龙、蜂房、肉苁蓉、巴戟天、菟丝子用乙醇沉淀,上清液加热回流,回收乙醇,浓缩成稠膏;沉淀后的药渣用水煎煮提取,提取液滤过,浓缩成稠膏;将醇沉稠膏及药渣水煮后的稠膏合并,备用;
(6)合并(3)提取液及(4)、(5)稠膏,混合制得。
具体地说,本发明所述治疗阳痿的药物组合物的制备工艺为:
步骤(2)分别将蒺藜、柴胡、远志、五味子、水蛭在40~80℃下,干燥5~8小时,打碎成粗粉,过20~60目筛,备用;
步骤(3)将蒺藜、柴胡、远志粗粉混合均匀,加入5~15倍量60~80%乙醇浸泡1~3小时,加热回流3~4次,每次提取时间为2~5小时,第2次及以后次数的乙醇用量为药材重量的5~15倍,过滤,合并滤液,滤液浓缩至在50~70℃条件下相对密度为1.10~1.30,加乙醇使含醇量为50~80%,静置24~60小时,使沉淀,合并,回收乙醇,浓缩成稠膏,浓缩液加水至体积每毫升与药材量每克之比为1-5∶5-1,上大孔吸附树脂,用20~80%乙醇洗脱,收集洗脱液,回收乙醇,浓缩,滤过,备用;
步骤(4)水蛭、五味子、蛇床子、九香虫、紫梢花、石菖蒲、蜈蚣用5~15倍量60~80%乙醇作溶剂,浸渍12~36小时,以每分钟1~3毫升的速度缓缓渗漉,至漉液接近无色,停止渗漉,收集渗漉液相当于原药材的5~15倍量,减压回收漉液,滤液浓缩至在50~70℃条件下相对密度为1.10~1.30的稠膏;
步骤(5)地龙、蜂房、肉苁蓉、巴戟天、菟丝子加入60~80%乙醇使醇含量为40~60%,放置36~60小时,使沉淀,过滤,取上清液,回收乙醇,并于60~70℃条件下浓缩至相对密度为1.10~1.30,浓缩至稠膏;沉淀后的药渣加入5~15倍重量的水浸泡1~3小时,水煎煮提取2~4次,每次提取时间为1~5小时,第2次及以后次数的煎煮用水量为药材重量的5~8倍,过滤,合并滤液,滤液浓缩至在50~70℃条件下相对密度为1.10~1.30的稠膏;将醇沉稠膏及药渣水煮后的稠膏合并,备用。
更具体地说,本发明所述治疗阳痿的药物组合物的制备工艺为:
步骤(2)分别将蒺藜、柴胡、远志、五味子、水蛭在60~80℃下,干燥6小时,打碎成粗粉,过24目筛,备用;
步骤(3)将蒺藜、柴胡、远志粗粉混合均匀,加入10倍量70%乙醇浸泡2小时,加热回流3次,每次提取时间为3小时,第2次及以后次数的乙醇用量为药材重量的10倍,过滤,合并滤液,滤液浓缩至在50~70℃条件下相对密度为1.15~1.20,加乙醇使含醇量为60%,静置48小时,使沉淀,合并,回收乙醇,浓缩成稠膏,浓缩液加水至体积每毫升与药材量每克之比为1-3∶3-1,上大孔吸附树脂,用60%乙醇洗脱8倍柱体积洗脱,收集洗脱液,回收乙醇,浓缩,滤过,备用;
步骤(4)水蛭、五味子、蛇床子、九香虫、紫梢花、石菖蒲、蜈蚣用10倍量70%乙醇作溶剂,浸渍24小时,以每分钟1~3毫升的速度缓缓渗漉,至漉液接近无色,停止渗漉,收集渗漉液相当于原药材的10倍量,减压回收漉液,滤液浓缩至在50~70℃条件下相对密度为1.20~1.25的稠膏;
步骤(5)地龙、蜂房、肉苁蓉、巴戟天、菟丝子加入70%乙醇使醇含量为50%,放置48小时,使沉淀,过滤,取上清液,回收乙醇,并于70℃条件下浓缩至相对密度为1.15~1.20,浓缩至稠膏;将沉淀后的药渣加入10倍重量的水浸泡2小时,水煎煮提取3次,每次提取时间为2小时,第2次及以后次数的煎煮用水量为药材重量的6倍,过滤,合并滤液,滤液浓缩至在70℃条件下相对密度为1.20~1.25的稠膏;将醇沉稠膏及药渣水煮后的稠膏合并,备用。
本发明制得的药效组分可采用常规共知的相应制剂方法,加入常规辅料,如崩解剂、润滑剂、粘合剂等,制成各种口服制剂,包括,胶囊、片、颗粒、滴丸等,优选为胶囊剂。
本发明治疗阳痿的药物制剂的制备方法是在上述制备治疗阳痿药物组合物的基础上将最后的组合物干燥得干膏,粉碎,然后添加适当的辅料,用常规方法制备成需要的制剂剂型。其中的干燥可以减压干燥得干膏。
胶囊的制备:将上述治疗阳痿的药物组合物减压干燥得干膏,粉碎,过100目筛,混匀,再过100目筛,用80%乙醇制成软材,过14目筛,制粒,于60℃左右干燥,整粒,装胶囊。
片剂的制备:将上述治疗阳痿的药物组合物减压干燥得干膏,粉碎,充分混匀,干燥,粉碎,喷挥发油,混匀,制粒,用16目筛整粒,加药物提取物0.5-2%重量的硬脂酸镁为润滑剂,加药物提取物5-20%重量的微晶纤维素、可压性淀粉充分混匀,压制成1000片,包薄膜衣,即得片剂。
颗粒的制备:将上述治疗阳痿的药物组合物减压干燥得干膏,粉碎,混匀,再加入糊精 至总量为1000g,粉碎,混匀,制粒,干燥,整粒,包装。
滴丸的制备:将上述治疗阳痿的药物组合物减压干燥得干膏,粉碎,混匀,加入熔融状态的聚乙二醇M6000中,搅拌,使其分散均匀,保温备用;将混合均匀的熔融基质至于保温装置滴丸机中并保持基质于搅拌状态,开机滴注,用液体石蜡或硅油做滴丸成型的冷却剂。将制成的滴丸从冷却剂中取出,用少量无水乙醇进行快速清洗后置于摊盘中于30~40℃条件下鼓风干燥,拣丸,上光,包装。
本发明使用的十五味药材中,蒺藜,为蒺藜科蒺藜属植物,别名刺蒺藜、硬蒺藜、白蒺藜,其果实、花及根在我国有悠久的用药历史,其果实始载于《神农本草经》,列为上品。具平肝解郁,活血祛风,明目,止痒的功效,为历版药典所收载。蒺藜化学成分的研究始于20世纪60年代,迄今以证实蒺藜主要含有皂苷类、黄酮类、生物碱、多糖类等化合物,其它尚含甾醇类、氨基酸类、萜类、脂肪酸、无机盐等成分。现代药理学研究表明,甾体皂苷有增强性功能,抗衰老和治疗心血管病的作用。
柴胡,伞形科植物柴胡或狭叶柴胡的干燥根,具有疏散退热、疏肝解郁、升阳举陷之功效,为中医治疗少阳症的首选要药。其主要化学成分为柴胡皂苷和挥发油类。
远志,远志科植物的干燥根。现代研究证明远志具有镇咳祛痰、镇静催眠、降压、改善脑功能、促进体力和智力、抗炎、抗诱变等作用,临床应用于心肾不交,失眠多梦,吐痰不爽,健忘,惊悸,乳房肿痛等。远志中主要化学成分有皂苷类、咕吨酮类、寡聚糖类、生物碱类、挥发油类以及金属元素等。
蛇床子,为伞形科植物蛇床的干燥成熟果实。夏、秋二季果实成熟时采收,除去杂质,晒干。其别名为:野茴香、野胡萝卜子、蛇米、蛇栗。气香,味辛凉,有麻舌感。性味归经:辛、苦,温:有小毒,归肾经。功能主治:温肾壮阳,燥湿,祛风,杀虫。用于阳痿,宫冷,寒湿带下,湿痹腰痛;主要化学成分为挥发油和香豆素类成分。挥发油中的主要有蛇床子素、亚油酸和油酸等,香豆索类成分含量主要是佛手柑内酯、异虎耳草素、欧山芹素、哥伦比亚内酯等。
巴戟天,始载于《神农本草经》,列为上品,历代本草都有记载。味甘、辛,性微温,具有补肾阳、强筋骨、祛风湿之功效,在临床上主要用于治疗阳痿遗精,宫冷不孕,月经不调,少腹冷痛,风湿痹痛,筋骨痿软等症。现代中药研究发现,其有效成分主要为:蒽醌类化合物、环烯醚萜苷类、糖类、有机酸类、有机酸类等。
菟丝子,系旋花科菟丝子属植物菟丝子的干燥成熟种子,具有补肝肾、益精明目、固精缩尿、安胎明目等功效,现代药理研究表明,菟丝子提取物具有壮阳、调节内分泌、抗衰老 等活性。其主要化学成分为黄酮类、多糖类、生物碱类、萜类、甾体类、挥发油以及木质素等化合物。
肉苁蓉,是列当科肉苁蓉属植物肉苁蓉干燥带鳞叶的肉质茎,又名地精、金笋、苁蓉、大芸,始载于《神农本草经》,列为上品,其后古典《本草经疏》、《本草汇言》、《月华子本草》等多有记载。李时珍日:“此物补而不峻,故有从容之兮”。肉苁蓉味甘、咸,性温,具有补肾壮阳,填精补髓,养血润燥,悦色延年等功效,主治男子阳痿、女子不孕、带下、血崩、腰膝冷痛、血枯便秘等,其主要化学成分为苯乙醇苷类、环烯醚萜类及其苷类、木脂素类及其苷类、酚苷、单萜苷、生物碱、糖类、糖醇、甾醇等。
蜂房,为胡蜂科昆虫果马蜂、日本长脚胡蜂或异腹胡蜂的巢,又名露蜂房、蜂肠、野蜂房、马蜂窝等。气微,性平味甘辛淡,归胃经,具有祛风、攻毒、杀虫、止痛之功效。化学成分主要为小分子化合物和大分子化合物。一般认为小分子化合物主要有蜂蜡、蜂胶(树脂)和蜂房油3种,大分子化合物目前研究推测认为它可能降解为不易分辩的小分子或糖基化为更大的分子。
地龙,具有清热定惊、通络、平喘、利尿之功效,主治高热狂躁、惊风抽搐、风热头痛、目赤、中风半身不遂、喘息、喉痛、关节疼痛等疾病。化学成分主要为多种酶类和蛋白质,此外还有蚯蚓解热碱、蚯蚓素、蚯蚓毒素、次黄嘌呤、琥珀酸等。
由于上述药材含有的成分不单一,仅用单一的方法提取,有效成分不易溶出。本发明采用更为有效的提取工艺,从药材本身所含成分出发,对蒺藜、柴胡、远志采用乙醇加热回流后,提取物再经过大孔吸附树脂柱,进一步分离药物有效成分,有效去除药物中大量的鞣质、蛋白质等杂质,同时还可减少药物中有效成分生物碱的损失率,纯化精制更充分,提取更精练。对这巴戟天、菟丝子、肉苁蓉、蜂房、地龙这几味药材采用乙醇提取,可以较好的提取苷类物质,再对药渣进行水煎煮提取,有效地提取药材中的糖类等极性大的有效成分,使得药材提取率提高,从而节约成本,提高药材利用率,有效成分含量较高,生物利用度更高,疗效更加显著。
另外,对九香虫、紫梢花、石菖蒲、蜈蚣四味药材,以醇润湿后干燥粉碎成细粉入药,原药材中混入的杂质较多,极易造成杂质含量过高,不利于产品的质量控制;采用乙醇浸渍后,渗漉提取,有效地避免了药材直接入药引入杂质的缺点。
用本发明方法制得的治疗阳痿的药物组合物制剂,经临床验证,结果显示本发明药物组合物对治疗阳痿、早泄等性功能障碍疗效确切,安全性好,质量可控性高,提取工艺稳定,步骤简单,适合工业化大生产,有效成分含量较高,生物利用度更高,疗效显著。
为了使本领域普通技术人员更好的理解本发明,本申请人进行了一系列实验研究,以证明本发明的效果:
一、药效学研究
实验例1对成熟雄小鼠交配射精能力的影响
1.1材料:
1.1.1药品:
本发明制剂:按照本发明的制备方法制备成胶囊(按实施例1制备),规格:每粒0.25g。
对照药品:按照国家药品标准WS3-265(Z-034)-2003(Z)制法项下的制备工艺制成胶囊剂,规格:每粒0.25g。
1.1.2试验对象:
动物昆明种小白鼠,清洁级;Wistar大白鼠,SPF级,由贵阳医学院实验动物中心提供
1.2试验方法及结果
1.2.1试验方法
雄性小鼠30只,体重25~27g;雌性小鼠若干,体重23~27g。将雄鼠随机分为3组,每组10只。治疗组(使用本发明胶囊剂,给药剂量0.6g/kg)、对照组(使用对照药品,给药剂量0.6g/kg)空白对照组(给予同体积蒸馏水),每日灌胃给药1次,胶囊取内容物加蒸馏水调匀,三组的饮食相同,连续给药28天。末次给药后将雄小鼠独笼饲养,当天下午5时各随机搭配雌小鼠一只,第二天早上分离雌小鼠并检查阴栓,连续7天。若雌小鼠出现阴栓,调出不再参加试验,以7天阴栓出现次数总和为指标进行统计,结果见表1。
表1对雄小鼠交配射精能力的影响
注:治疗组与空白对照组比较P<0.01,治疗组与对照组比较P>0.05
阴栓:在交配后(公母鼠同笼)观察母鼠阴道部位,如果交配了,次日上午会在母鼠阴道口留下白色的公鼠精液,一般鼠在半夜交配,早上起来检查时精液结固,呈白色或黄色黏附在阴道口,形成阴栓。
结果显示,使用本发明的胶囊可使正常雄小鼠交配射精次数明显增多,其产生的效果优于对照组,表明本药物在治疗阳痿、早泄等性功能障碍中疗效确切。
实验例2对去势大鼠阴茎勃起时间的影响
雄性大鼠40只,体重80-100g,乙醚麻醉后行双侧睾丸切除术,术后每天肌注青霉素钠2万U/kg预防感染,共3天。术后7天随机分4组,每组10只,治疗组(使用本发明制剂,给药剂量1g/kg)、对照组(使用对照药品,给药剂量1g/kg),甲睾酮组(使用甲睾酮,给药剂量20mg/kg),空白对照组(给予同体积蒸馏水),每日灌胃给药1次,胶囊取内容物研细加蒸馏水调匀,连续给药28天。末次给药1h后,YSD一5药理生理多用仪(蚌埠无线电二厂)给予大鼠阴茎部位表面部电刺激,电流强度4mA、周期50ms、波宽1ms,从开始刺激到阴茎勃起时间记为勃起潜伏期,结果见附表2。
表2对去势大鼠阴茎勃起时间的影响
注:治疗组与空白对照组比较P<0.01,治疗组与对照组比较P>0.05
结果显示,使用本发明的胶囊可明显缩短去势大鼠阴茎勃起潜伏期,效果优于对照组。
实验例3安全性试验
3.1急性毒性试验:取健康小鼠进行预试验后另取40只小白鼠进行正式试验,试验前将动物禁食16小时,不限制饮水,给药剂量为,1000g(生药)/kg,观察7天,正常饮食,饮水,观察指标为动物死亡数。结果,该浓度一次给药(小鼠)观察7天,无一小鼠死亡。
3.2连续给药毒性试验:取健康小鼠80只,随机分成4组,试验药小剂量组每天给药1次;中剂量组每天给药3次;大剂量(成人剂量的100倍)组每天给药6次;空白对照组给等量的N.S;根据急性口服毒性试验,试验药小、中、大剂量组给药量均为3mg/g,连续给药14天,正常饮食饮水,连续观察,对照组同。观察指标为动物体重增长情况、活动情况、饮食情况、粪便情况和死亡情况。结果,各组小鼠均无中毒情况,活动、饮食饮水、粪便情况均正常,无一死亡,体重情况以空白对照组进行统计学处理,p值均大于0.05,无显著性差异。试验结果见表3。
表3连续给药毒性试验结果
试验总结:试验表明本发明所述制剂无毒,安全性好。
二、工艺研究
实验例4纯化精制研究
4.1树脂种类的初选
取蒺藜400g、柴胡10g、远志10g粗粉混合均匀,加入15倍量70%乙醇浸泡2小时,加热回流3次,每次提取时间为3小时,第2次及以后次数的乙醇用量为药材重量的10倍,过滤,合并滤液,滤液浓缩至在50~70℃条件下相对密度为1.20,加乙醇使含醇量为60%,静置48小时,使沉淀,合并,回收乙醇,浓缩成稠膏,加水后分别过树脂:D101、DA201、D390、CD180、CAD45、AB-8大孔吸附树脂,LSA-14树脂、ADS系列树脂、聚酰胺树脂、活性炭等。以海柯皂苷元Re含量为指标考察树脂的吸附效果,见表4。
表4树脂种类选择表
树脂名称 | 海柯皂苷元Re(g/100g) | 树脂名称 | 海柯皂苷元Re(g/100g) |
DA201 | 2.57 | D390 | 0.66 |
D101 | 1.86 | CD180 | 2.31 |
AB-8 | 0.53 | LSA-14 | 0.92 |
ADS系列 | 0.84 | 活性碳 | 0.73 |
聚酰胺树脂 | 0.95 | CAD45 | 0.85 |
结果表明,采用CD180、DA201、D101比较适合。
4.2选择纯化树脂
对初选出来的三种树脂作全面的测试,结果见下表5。
表5三种树脂纯化结果对照
测定项目 | CD180 | DA201 | D101 |
海柯皂苷元Re含量(%) | 2.52 | 2.86 | 1.93 |
提取物颜色 | 较浅 | 深 | 浅 |
树脂比重 | 大 | 小 | 小 |
树脂吸附量(mg/mL) | 8.0 | 10.5 | 14.0 |
树脂粒度(目) | 80-100 | 20-50 | 20-50 |
以上结果显示,上述三种树脂无论在有效成分含量、提取物颜色及吸附量等方面均较好,均可用于蒺藜、柴胡、远志三味药材醇沉后的纯化树脂,优选DA201作为纯化树脂。
实验例5提取方法选择
取地龙270g、蜂房276g、肉苁蓉300g、巴戟天120g、菟丝子300g分别采用水煎煮、醇提静置、醇沉后药渣水煎煮三种方法进行提取,以提取液中黄酮、萜类、总皂苷、糖含量,以及提取液的色泽、澄明度、过滤难易程度为指标,考察三种方法的提取率,结果见下表6。
表6提取方法选择
实验结果表明,三种方法提取液均比较透明,采用水煎煮、醇沉后药渣煎煮的方法过滤较容易,其中以醇沉后药渣水煮的方法得到的药物有效成分最高,提取较完全。故优选醇沉后药渣水煎煮的提取方法。
实验例6质量对比研究
本发明人针对工艺的改进,对改进前后的药品质量做了全面的比较研究。
6.1试验药品:将市售的同一批药材蒺藜725g,柴胡45g,地龙45g,蜂房46g,水蛭30g,九香虫25g,紫梢花10g,蛇床子150g,远志75g,肉苁蓉50g,菟丝子50g,五味子30g,巴戟天20g,蜈蚣30g,石菖蒲30g,按照国家药品标准WS3-265(Z-034)-2003(Z)制法项下的制备工艺制成胶囊剂(1号药物);再按本发明实施例1的制备方法制备成胶囊剂(2号药物)。
6.2方法及结果:将1、2号药物各取2份,按照已有质量标准分别对外观性状进行检测,用石菖蒲、蛇床子对照品进行鉴别检查,用海柯皂苷元等指标进行含量测定。结果见表7。
表7本发明工艺与市售产品工艺比较结果
由以上数据可知,使用本发明所述的制备方法制得的胶囊剂在成品含量上有较大的改善,同时其他指标均符合质量标准的要求,说明本发明制备工艺路线设计合理,工艺条件符合工厂生产要求,成品质量可控。
下面,举出实施例对本发明进一步描述,但本发明并不限于下述的实施例。
具体实施方式:
实施例1:胶囊剂的制备
蒺藜725g,柴胡45g,地龙45g,蜂房46g,水蛭30g,九香虫25g,紫梢花10g,蛇床子150g,远志75g,肉苁蓉50g,菟丝子50g,五味子30g,巴戟天20g,蜈蚣30g,石菖蒲30g
制备工艺为:
(1)分别将蒺藜、柴胡、远志、五味子、水蛭在60~80℃下,干燥6小时,打碎成粗粉,过24目筛,备用;
(2)将蒺藜、柴胡、远志粗粉混合均匀,加入10倍量70%乙醇浸泡2小时,加热回流3次,每次提取时间为3小时,第2次及以后次数的乙醇用量为药材重量的10倍,过滤,合并滤液,滤液浓缩至在50~70℃条件下相对密度为1.15~1.20,加乙醇使含醇量为60%,静置48小时,使沉淀,合并,回收乙醇,浓缩成稠膏,浓缩液加水至体积每毫升与药材量每克之比为1-3∶3-1,上大孔吸附树脂,用60%乙醇8倍柱体积洗脱,收集洗脱液,回收乙醇,浓缩,滤过,备用;
(3)水蛭、五味子、蛇床子、九香虫、紫梢花、石菖蒲、蜈蚣用10倍量70%乙醇作溶剂,浸渍24小时,以每分钟1~3毫升的速度缓缓渗漉,至漉液接近无色,停止渗漉,收集渗漉液相当于原药材的10倍量,减压回收漉液,滤液浓缩至在50~70℃条件下相对密度为1.20~1.25的稠膏;
(4)地龙、蜂房、肉苁蓉、巴戟天、菟丝子加入70%乙醇使醇含量为50%,放置48小时,使沉淀,过滤,取上清液,回收乙醇,并于70℃条件下浓缩至相对密度为1.15~1.20,浓缩至稠膏;沉淀后的药渣加入10倍重量的水浸泡2小时,水煎煮提取3次,每次提取时间为2 小时,第2次及以后次数的煎煮用水量为药材重量的6倍,过滤,合并滤液,滤液浓缩至在70℃条件下相对密度为1.20~1.25的稠膏;将醇沉稠膏及药渣水煮后的稠膏合并,备用;
(5)合并(2)提取液及(3)、(4)稠膏,减压干燥得干膏,粉碎,过100目筛,混匀,再过100目筛,用80%乙醇制成软材,过14目筛,制粒,于60℃左右干燥,整粒,装胶囊。即得胶囊剂1000粒。
用法用量:一日3次,每次4粒。
实施例2:片剂的制备(最高量)
蒺藜950g,柴胡80g,地龙80g,蜂房80g,水蛭60g,九香虫50g,紫梢花30g,蛇床子200g,远志90g,肉苁蓉80g,菟丝子80g,五味子50g,巴戟天50g,蜈蚣80g,石菖蒲50g;
制备工艺为:
(1)分别将蒺藜、柴胡、远志、五味子、水蛭在70℃下,干燥6小时,打碎成粗粉,过50目筛,备用;
(2)将蒺藜、柴胡、远志粗粉混合均匀,加入15倍量60%乙醇浸泡2小时,加热回流4次,每次提取时间为2小时,第2次及以后次数的乙醇用量为药材重量的8倍,过滤,合并滤液,滤液浓缩至在50℃条件下相对密度为1.10~1.15,加乙醇使含醇量为50%,静置60小时,使沉淀,合并,回收乙醇,浓缩成稠膏,浓缩液加水至体积每毫升与药材量每克之比为2-3∶3-2,上大孔吸附树脂,用80%乙醇6倍柱体积洗脱,收集洗脱液,回收乙醇,浓缩,滤过,备用;
(3)水蛭、五味子、蛇床子、九香虫、紫梢花、石菖蒲、蜈蚣用15倍量60乙醇作溶剂,浸渍36小时,以每分钟1~3毫升的速度缓缓渗漉,至漉液接近无色,停止渗漉,收集渗漉液相当于原药材的15倍量,减压回收漉液,滤液浓缩至在50~70℃条件下相对密度为1.20~1.30的稠膏;
(4)地龙、蜂房、肉苁蓉、巴戟天、菟丝子加入80%乙醇使醇含量为40%,放置60小时,使沉淀,过滤,取上清液,回收乙醇,并于60~70℃条件下浓缩至相对密度为1.10~1.30,浓缩至稠膏;药渣加入12倍重量的水浸泡3小时,水煎煮提取2次,每次提取时间为2小时,第2次及以后次数的煎煮用水量为药材重量的8倍,过滤,合并滤液,滤液浓缩至在50~70℃条件下相对密度为1.25~1.30的稠膏;将醇沉稠膏及药渣水煮后的稠膏合并,备用;
(5)合并(2)提取液及(3)、(4)稠膏,减压干燥得干膏,粉碎,充分混匀,干燥,粉 碎,喷挥发油,混匀,制粒,用16目筛整粒,加药物提取物0.5-2%重量的硬脂酸镁为润滑剂,加药物提取物5-20%重量的微晶纤维素、可压性淀粉充分混匀,压制成1000片,包薄膜衣,即得片剂。
用法用量:一日3次,每次4片。
实施例3:颗粒剂(最低量)
蒺藜400g,柴胡10g,地龙10g,蜂房10g,水蛭10g,九香虫10g,紫梢花5g,蛇床子100g,远志40g,肉苁蓉10g,菟丝子10g,五味子10g,巴戟天10g,蜈蚣20g,石菖蒲10g
制备工艺为:
(1)分别将蒺藜、柴胡、远志、五味子、水蛭在40~80℃下,干燥5小时,打碎成粗粉,过24目筛,备用;
(2)将蒺藜、柴胡、远志粗粉混合均匀,加入5倍量80%乙醇浸泡1小时,加热回流4次,每次提取时间为5小时,第2次及以后次数的乙醇用量为药材重量的8倍,过滤,合并滤液,滤液浓缩至在50~70℃条件下相对密度为1.10~1.30,加乙醇使含醇量为60%,静置24小时,使沉淀,合并,回收乙醇,浓缩成稠膏,浓缩液加水至体积每毫升与药材量每克之比为1-2∶2-1,上大孔吸附树脂,用20%乙醇10倍柱体积洗脱,收集洗脱液,回收乙醇,浓缩,滤过,备用;
(3)水蛭、五味子、蛇床子、九香虫、紫梢花、石菖蒲、蜈蚣用5倍量60%乙醇作溶剂,浸渍12小时,以每分钟1~3毫升的速度缓缓渗漉,至漉液接近无色,停止渗漉,收集渗漉液相当于原药材的5倍量,减压回收漉液,滤液浓缩至在50~70℃条件下相对密度为1.10~1.20的稠膏;
(4)地龙、蜂房、肉苁蓉、巴戟天、菟丝子加入60%乙醇使醇含量为40%,放置36小时,使沉淀,过滤。取上清液,回收乙醇,并于60~70℃条件下浓缩至相对密度为1.10~1.30,浓缩至稠膏。药渣加入5倍重量的水浸泡1小时,水煎煮提取4次,每次提取时间为3小时,第2次及以后次数的煎煮用水量为药材重量的5倍,过滤,合并滤液,滤液浓缩至在50~70℃条件下相对密度为1.10~1.20的稠膏;将醇沉稠膏及药渣水煮后的稠膏合并,备用;
(5)合并(2)提取液及(3)、(4)稠膏,减压干燥得干膏,粉碎,混匀,再加入糊精至总量为1000g,粉碎,混匀,制粒,干燥,整粒,包装。
用法用量:一日3次,每次4袋,开水冲服。
实施例4滴丸剂的制备
蒺藜500g,柴胡31g,地龙31g,蜂房31g,水蛭20g,九香虫17g,紫梢花7g,蛇床子102g,远志51g,肉苁蓉34g,菟丝子34g,五味子20g,巴戟天14g,蜈蚣20g,石菖蒲20g
制备工艺为:
(1)分别将蒺藜、柴胡、远志、五味子、水蛭在40~80℃下,干燥5小时,打碎成粗粉,过24目筛,备用;
(2)将蒺藜、柴胡、远志粗粉混合均匀,加入12倍量70%乙醇浸泡1小时,加热回流4次,每次提取时间为4小时,第2次及以后次数的乙醇用量为药材重量的10倍,过滤,合并滤液,滤液浓缩至在50~70℃条件下相对密度为1.10~1.30,加乙醇使含醇量为50%,静置48小时,使沉淀,合并,回收乙醇,浓缩成稠膏,浓缩液加水至体积每毫升与药材量每克之比为3∶1,上大孔吸附树脂,用50%乙醇7倍柱体积洗脱,收集洗脱液,回收乙醇,浓缩,滤过,备用;
(3)水蛭、五味子、蛇床子、九香虫、紫梢花、石菖蒲、蜈蚣用10倍量70%乙醇作溶剂,浸渍12小时,以每分钟1~3毫升的速度缓缓渗漉,至漉液接近无色,停止渗漉,收集渗漉液相当于原药材的13倍量,减压回收漉液,滤液浓缩至在50~70℃条件下相对密度为1.10~1.30的稠膏;
(4)地龙、蜂房、肉苁蓉、巴戟天、菟丝子加入70%乙醇使醇含量为50%,放置60小时,使沉淀,过滤。取上清液,回收乙醇,并于60~70℃条件下浓缩至相对密度为1.10~1.30,浓缩至稠膏。药渣加入5~10倍重量的水浸泡1小时,水煎煮提取3次,每次提取时间为4小时,第2次及以后次数的煎煮用水量为药材重量的8倍,过滤,合并滤液,滤液浓缩至在50~70℃条件下相对密度为1.20~1.25的稠膏;将醇沉稠膏及药渣水煮后的稠膏合并,备用;
(5)合并(2)提取液及(3)、(4)稠膏,减压干燥得干膏,粉碎,混匀,加入熔融状态的聚乙二醇M6000中,搅拌,使其分散均匀,保温备用;将混合均匀的熔融基质至于保温装置滴丸机中并保持基质于搅拌状态,开机滴注,用液体石蜡或硅油做滴丸成型的冷却剂。将制成的滴丸从冷却剂中取出,用少量无水乙醇进行快速清洗后置于摊盘中于30~40℃条件下鼓风干燥,拣丸,上光,包装。即得滴丸剂1000粒。
用法用量:一日3次,每次4粒 。
Claims (9)
1.一种治疗阳痿的药物组合物的制备方法,它是由下述步骤组成:
(1)按重量份称取蒺藜400~950份,柴胡10~80份,地龙10~80份,蜂房10~80份,水蛭10~60份,九香虫10~50份,紫梢花5~30份,蛇床子100~200份,远志40~90份,肉苁蓉10~80份,菟丝子10~80份,五味子10~50份,巴戟天10~50份,蜈蚣20~80份,石菖蒲10~50份,备用;
(2)分别将蒺藜、柴胡、远志、五味子、水蛭在40~80℃下,干燥5~8小时,打碎成粗粉,过20~60目筛,备用;
(3)将蒺藜、柴胡、远志粗粉混合均匀,加入5~15倍量60~80%乙醇浸泡1~3小时,加热回流3~4次,每次提取时间为2~5小时,第2次及以后次数的乙醇用量为药材重量的5~15倍,过滤,合并滤液,滤液浓缩至在50~70℃条件下相对密度为1.10~1.30,加乙醇使含醇量为50~80%,静置24~60小时,使沉淀,合并,回收乙醇,浓缩成稠膏,浓缩液加水至体积每毫升与药材量每克之比为1-5:5-1,上大孔吸附树脂,用20~80%7醇洗脱,收集洗脱液,回收乙醇,浓缩,滤过,备用;
(4)水蛭、五味子、蛇床子、九香虫、紫梢花、石菖蒲、蜈蚣用5~15倍量60~80%乙醇作溶剂,浸渍12~36小时,以每分钟1~3毫升的速度缓缓渗漉,至漉液接近无色,停止渗漉,收集渗漉液相当于原药材的5~15倍量,减压回收漉液,滤液浓缩至在50~70℃条件下相对密度为1.10~1.30的稠膏;
(5)地龙、蜂房、肉苁蓉、巴戟天、菟丝子加入60~80%乙醇使醇含量为40~60%,放置36~60小时,使沉淀,过滤,取上清液,回收乙醇,并于60~70℃条件下浓缩至相对密度为1.10~1.30,浓缩至稠膏;沉淀后的药渣加入5~15倍重量的水浸泡1~3小时,水煎煮提取2~4次,每次提取时间为1~5小时,第2次及以后次数的煎煮用水量为药材重量的5~8倍,过滤,合并滤液,滤液浓缩至在50~70℃条件下相对密度为1.10~1.30的稠膏;将醇沉稠膏及药渣水煮后的稠膏合并,备用;
(6)合并(3)提取液及(4)、(5)稠膏,混合制得。
2.按照权利要求1所述的药物组合物的制备方法,其中步骤(1)的原料为:
蒺藜725份,柴胡45份,地龙45份,蜂房46份,水蛭30份,九香虫25份,紫梢花10份,蛇床子150份,远志75份,肉苁蓉50份,菟丝子50份,五味子30份,巴戟天20份,蜈蚣30份,石菖蒲30份。
3.按照权利要求1所述的药物组合物的制备方法,其中:
步骤(2)分别将蒺藜、柴胡、远志、五味子、水蛭在60~80℃下,干燥6小时,打碎成粗粉,过24目筛,备用;
步骤(3)将蒺藜、柴胡、远志粗粉混合均匀,加入10倍量70%乙醇浸泡2小时,加热回流3次,每次提取时间为3小时,第2次及以后次数的乙醇用量为药材重量的10倍,过滤,合并滤液,滤液浓缩至在50~70℃条件下相对密度为1.15~1.20,加乙醇使含醇量为60%,静置48小时,使沉淀,合并,回收乙醇,浓缩成稠膏,浓缩液加水至体积每毫升与药材量每克之比为1-3:3-1,上大孔吸附树脂,用60%乙醇洗脱8倍柱体积洗脱,收集洗脱液,回收乙醇,浓缩,滤过,备用;
步骤(4)水蛭、五味子、蛇床子、九香虫、紫梢花、石菖蒲、蜈蚣用10倍量70%乙醇作溶剂,浸渍24小时,以每分钟1~3毫升的速度缓缓渗漉,至漉液接近无色,停止渗漉,收集渗漉液相当于原药材的10倍量,减压回收漉液,滤液浓缩至在50~70℃条件下相对密度为1.20~1.25的稠膏;
步骤(5)地龙、蜂房、肉苁蓉、巴戟天、菟丝子加入70%乙醇使醇含量为50%,放置48小时,使沉淀,过滤,取上清液,回收乙醇,并于70℃条件下浓缩至相对密度为1.15~1.20,浓缩至稠膏;将沉淀后的药渣加入10倍重量的水浸泡2小时,水煎煮提取3次,每次提取时间为2小时,第2次及以后次数的煎煮用水量为药材重量的6倍,过滤,合并滤液,滤液浓缩至在70℃条件下相对密度为1.20~1.25的稠膏;将醇沉稠膏及药渣水煮后的稠膏合并,备用。
4.权利要求1-3任一所述的治疗阳痿的药物组合物的制备方法,其特征在于:在权利要求1-3任一所述的步骤基础上,将制得的药物组合物减压干燥得干膏,粉碎,然后添加药学上可接受的辅料,制成口服剂型。
5.按照权利要求4所述的制备方法,其特征在于所述口服剂型为胶囊、片剂、颗粒或滴丸。
6.按照权利要求4所述的制备方法,其特征在于胶囊的制备方法为:在权利要求1-3任一所述的步骤基础上,将制得的药物组合物减压干燥得干膏,粉碎,过100目筛,混匀,再过100目筛,用80%乙醇制成软材,过14目筛,制粒,于60℃左右干燥,整粒,装胶囊。
7.按照权利要求4所述的制各方法,其特征在于片剂的制备方法为:在权利要求1-3任一所述的步骤基础上,将制得的药物组合物减压干燥得干膏,粉碎,充分混匀,干燥,粉碎,喷挥发油,混匀,制粒,用16目筛整粒,加药物提取物0.5-2%重量的硬脂酸镁为润滑剂,加药物提取物5-20%重量的微晶纤维素、可压性淀粉充分混匀,压制成1000片,包薄膜衣,即得片剂。
8.按照权利要求4所述的制备方法,其特征在于颗粒的制备方法为:在权利要求1-3任一所述的步骤基础上,将制得的药物组合物减压干燥得干膏,粉碎,混匀,再加入糊精至总量为1000g,粉碎,混匀,制粒,干燥,整粒,包装。
9.按照权利要求4所述的制备方法,其特征在于滴丸的制备方法为:在权利要求1-3任一所述的步骤基础上,将制得的药物组合物减压干燥得干膏,粉碎,混匀,加入熔融状态的聚乙二醇M6000中,搅拌,使其分散均匀,保温备用;将混合均匀的熔融基质至于保温装置滴丸机中并保持基质于搅拌状态,开机滴注,用液体石蜡或硅油做滴丸成型的冷却剂,将制成的滴丸从冷却剂中取出,用少量无水乙醇进行快速清洗后置于摊盘中于30~40℃条件下鼓风干燥,拣丸,上光,包装。
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