CN102395270A - 新型化合物、含有其的药物组合物、其使用方法及其制备方法 - Google Patents
新型化合物、含有其的药物组合物、其使用方法及其制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN102395270A CN102395270A CN2009801350921A CN200980135092A CN102395270A CN 102395270 A CN102395270 A CN 102395270A CN 2009801350921 A CN2009801350921 A CN 2009801350921A CN 200980135092 A CN200980135092 A CN 200980135092A CN 102395270 A CN102395270 A CN 102395270A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compound
- aryl
- alkyl
- alkylaryl
- residue
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 156
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 46
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 19
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 52
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 45
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 36
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 31
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 31
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 28
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 25
- 150000007942 carboxylates Chemical group 0.000 claims abstract description 22
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 claims abstract description 9
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 26
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 26
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 22
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 22
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 17
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 17
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 17
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims description 16
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 16
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims description 16
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 claims description 16
- 208000020442 loss of weight Diseases 0.000 claims description 16
- 125000002769 thiazolinyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- XLJMAIOERFSOGZ-UHFFFAOYSA-N cyanic acid Chemical compound OC#N XLJMAIOERFSOGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 claims description 13
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 7
- LXJXRIRHZLFYRP-VKHMYHEASA-L (R)-2-Hydroxy-3-(phosphonooxy)-propanal Natural products O=C[C@H](O)COP([O-])([O-])=O LXJXRIRHZLFYRP-VKHMYHEASA-L 0.000 claims description 6
- LXJXRIRHZLFYRP-VKHMYHEASA-N D-glyceraldehyde 3-phosphate Chemical compound O=C[C@H](O)COP(O)(O)=O LXJXRIRHZLFYRP-VKHMYHEASA-N 0.000 claims description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 6
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 108030002254 Phosphate acyltransferases Proteins 0.000 claims description 5
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims 4
- 150000001735 carboxylic acids Chemical group 0.000 claims 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims 1
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical group [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 abstract description 3
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 3
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 abstract 3
- 125000000027 (C1-C10) alkoxy group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000003837 (C1-C20) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000003860 C1-C20 alkoxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 abstract 1
- WNFXEGWGYFRRJC-UHFFFAOYSA-N 2-(nonylsulfonylamino)benzoic acid Chemical compound CCCCCCCCCS(=O)(=O)NC1=CC=CC=C1C(O)=O WNFXEGWGYFRRJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 118
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 116
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 115
- OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N methanol-d1 Chemical compound [2H]OC OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N 0.000 description 76
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 60
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 56
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 42
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 41
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 41
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 31
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 30
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 28
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 25
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 22
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 22
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 21
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 20
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 20
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 235000021050 feed intake Nutrition 0.000 description 17
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 17
- 239000000047 product Substances 0.000 description 17
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 16
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 15
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 14
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 14
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 13
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 13
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 13
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 12
- DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N tristearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 108010018763 Biotin carboxylase Proteins 0.000 description 11
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 11
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 11
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 11
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 11
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 11
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 10
- 210000001789 adipocyte Anatomy 0.000 description 10
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 10
- -1 glycerol ester Chemical class 0.000 description 10
- 230000004132 lipogenesis Effects 0.000 description 10
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 10
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 9
- 108090000189 Neuropeptides Proteins 0.000 description 9
- 102000003797 Neuropeptides Human genes 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 9
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 9
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 9
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 9
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 9
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 9
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 9
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 9
- 230000008569 process Effects 0.000 description 9
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 9
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 9
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 8
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 8
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 8
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 8
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 8
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 8
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 8
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 8
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 8
- 238000007738 vacuum evaporation Methods 0.000 description 8
- 102100039164 Acetyl-CoA carboxylase 1 Human genes 0.000 description 7
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 7
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 7
- 102400000064 Neuropeptide Y Human genes 0.000 description 7
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 7
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 7
- 210000000593 adipose tissue white Anatomy 0.000 description 7
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 7
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 7
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 7
- 239000000463 material Substances 0.000 description 7
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 7
- 0 *S(**C*C1=C=C=CCC1*=O)=O Chemical compound *S(**C*C1=C=C=CCC1*=O)=O 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 101710151321 Melanostatin Proteins 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 6
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- LXCYSACZTOKNNS-UHFFFAOYSA-N diethoxy(oxo)phosphanium Chemical compound CCO[P+](=O)OCC LXCYSACZTOKNNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- 210000003016 hypothalamus Anatomy 0.000 description 6
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 6
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 6
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 6
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 6
- 210000003470 mitochondria Anatomy 0.000 description 6
- URPYMXQQVHTUDU-OFGSCBOVSA-N nucleopeptide y Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=C(O)C=C1 URPYMXQQVHTUDU-OFGSCBOVSA-N 0.000 description 6
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 6
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 6
- 238000011160 research Methods 0.000 description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 6
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 6
- AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N sn-glycerol 3-phosphate Chemical compound OC[C@@H](O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000035126 Facies Diseases 0.000 description 5
- 108010069820 Pro-Opiomelanocortin Proteins 0.000 description 5
- 102100027467 Pro-opiomelanocortin Human genes 0.000 description 5
- 102000008219 Uncoupling Protein 2 Human genes 0.000 description 5
- 108010021111 Uncoupling Protein 2 Proteins 0.000 description 5
- IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N bromo(trimethyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)Br IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 5
- 238000013461 design Methods 0.000 description 5
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 5
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 5
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 5
- 238000003753 real-time PCR Methods 0.000 description 5
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 102000000452 Acetyl-CoA carboxylase Human genes 0.000 description 4
- 108010016219 Acetyl-CoA carboxylase Proteins 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000000536 PPAR gamma Human genes 0.000 description 4
- 108010016731 PPAR gamma Proteins 0.000 description 4
- 229920012196 Polyoxymethylene Copolymer Polymers 0.000 description 4
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 4
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 4
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 4
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 4
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 4
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical group CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 4
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 4
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 4
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 4
- WRGQSWVCFNIUNZ-GDCKJWNLSA-N 1-oleoyl-sn-glycerol 3-phosphate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)COP(O)(O)=O WRGQSWVCFNIUNZ-GDCKJWNLSA-N 0.000 description 3
- OGBVRMYSNSKIEF-UHFFFAOYSA-N Benzylphosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)CC1=CC=CC=C1 OGBVRMYSNSKIEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LTYOQGRJFJAKNA-KKIMTKSISA-N Malonyl CoA Natural products S(C(=O)CC(=O)O)CCNC(=O)CCNC(=O)[C@@H](O)C(CO[P@](=O)(O[P@](=O)(OC[C@H]1[C@@H](OP(=O)(O)O)[C@@H](O)[C@@H](n2c3ncnc(N)c3nc2)O1)O)O)(C)C LTYOQGRJFJAKNA-KKIMTKSISA-N 0.000 description 3
- QLZHNIAADXEJJP-UHFFFAOYSA-N Phenylphosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)C1=CC=CC=C1 QLZHNIAADXEJJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005864 Sulphur Substances 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WYJXFFFWDRMGRG-UHFFFAOYSA-M [Na+].BrN1C(=O)NC(=O)[N-]C1=O Chemical compound [Na+].BrN1C(=O)NC(=O)[N-]C1=O WYJXFFFWDRMGRG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N alpha-glycerophosphate Natural products OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000036528 appetite Effects 0.000 description 3
- 235000019789 appetite Nutrition 0.000 description 3
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000013339 cereals Nutrition 0.000 description 3
- 230000003750 conditioning effect Effects 0.000 description 3
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 3
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 3
- 150000001982 diacylglycerols Chemical class 0.000 description 3
- 238000010195 expression analysis Methods 0.000 description 3
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 3
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 3
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 3
- 230000002267 hypothalamic effect Effects 0.000 description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000020997 lean meat Nutrition 0.000 description 3
- LTYOQGRJFJAKNA-DVVLENMVSA-N malonyl-CoA Chemical compound O[C@@H]1[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(=O)NCCSC(=O)CC(O)=O)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 LTYOQGRJFJAKNA-DVVLENMVSA-N 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- AHLBNYSZXLDEJQ-FWEHEUNISA-N orlistat Chemical compound CCCCCCCCCCC[C@H](OC(=O)[C@H](CC(C)C)NC=O)C[C@@H]1OC(=O)[C@H]1CCCCCC AHLBNYSZXLDEJQ-FWEHEUNISA-N 0.000 description 3
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MNBKLUUYKPBKDU-BBECNAHFSA-N palmitoyl-CoA Chemical compound O[C@@H]1[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(=O)NCCSC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 MNBKLUUYKPBKDU-BBECNAHFSA-N 0.000 description 3
- 150000003009 phosphonic acids Chemical class 0.000 description 3
- 238000012755 real-time RT-PCR analysis Methods 0.000 description 3
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 3
- 230000007863 steatosis Effects 0.000 description 3
- 231100000240 steatosis hepatitis Toxicity 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000005420 sulfonamido group Chemical group S(=O)(=O)(N*)* 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 2
- PORPENFLTBBHSG-MGBGTMOVSA-N 1,2-dihexadecanoyl-sn-glycerol-3-phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PORPENFLTBBHSG-MGBGTMOVSA-N 0.000 description 2
- GVEZIHKRYBHEFX-MNOVXSKESA-N 13C-Cerulenin Natural products CC=CCC=CCCC(=O)[C@H]1O[C@@H]1C(N)=O GVEZIHKRYBHEFX-MNOVXSKESA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000054930 Agouti-Related Human genes 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 2
- 101000680845 Luffa aegyptiaca Ribosome-inactivating protein luffin P1 Proteins 0.000 description 2
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 2
- 241000978776 Senegalia senegal Species 0.000 description 2
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 2
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004656 alkyl sulfonylamino group Chemical group 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 230000001851 biosynthetic effect Effects 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- GVEZIHKRYBHEFX-UHFFFAOYSA-N caerulein A Natural products CC=CCC=CCCC(=O)C1OC1C(N)=O GVEZIHKRYBHEFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- GVEZIHKRYBHEFX-NQQPLRFYSA-N cerulenin Chemical compound C\C=C\C\C=C\CCC(=O)[C@H]1O[C@H]1C(N)=O GVEZIHKRYBHEFX-NQQPLRFYSA-N 0.000 description 2
- 229950005984 cerulenin Drugs 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 238000004043 dyeing Methods 0.000 description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 2
- 238000005286 illumination Methods 0.000 description 2
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 2
- FGFUBBNNYLNVLJ-UHFFFAOYSA-N indolone Natural products C1=CC=C2C(=O)C=NC2=C1 FGFUBBNNYLNVLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 2
- 238000007689 inspection Methods 0.000 description 2
- 238000007914 intraventricular administration Methods 0.000 description 2
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 2
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 2
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 2
- 229960001243 orlistat Drugs 0.000 description 2
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 2
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N phosphonic acid group Chemical group P(O)(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- UNAANXDKBXWMLN-UHFFFAOYSA-N sibutramine Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C1(C(N(C)C)CC(C)C)CCC1 UNAANXDKBXWMLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004425 sibutramine Drugs 0.000 description 2
- 125000005415 substituted alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 239000003760 tallow Substances 0.000 description 2
- FTLYMKDSHNWQKD-UHFFFAOYSA-N (2,4,5-trichlorophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC(Cl)=C(Cl)C=C1Cl FTLYMKDSHNWQKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHIQHXFUZVPYII-ZCFIWIBFSA-O (R)-carnitinium Chemical compound C[N+](C)(C)C[C@H](O)CC(O)=O PHIQHXFUZVPYII-ZCFIWIBFSA-O 0.000 description 1
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- MSTYKDCUOYZXAK-UHFFFAOYSA-N 2-(2-phenylethylsulfonylamino)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1NS(=O)(=O)CCC1=CC=CC=C1 MSTYKDCUOYZXAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KIAHUXDVSURYKM-UHFFFAOYSA-N 2-(benzenesulfonamido)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 KIAHUXDVSURYKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGEQJQSCWKQOOF-UHFFFAOYSA-N 2-(benzylsulfonylamino)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1NS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 WGEQJQSCWKQOOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSLMPDKYTNEMFQ-UHFFFAOYSA-N 2-(bromomethyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1CBr QSLMPDKYTNEMFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GZSCLHZCZQDVNG-UHFFFAOYSA-N 2-(hexadecylsulfonylamino)benzoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCS(=O)(=O)NC1=CC=CC=C1C(O)=O GZSCLHZCZQDVNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RHDJRAWRTFGBOB-UHFFFAOYSA-N 2-(tetradecylsulfonylamino)benzoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCS(=O)(=O)NC1=CC=CC=C1C(O)=O RHDJRAWRTFGBOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWHRRXDJMFQNDI-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-chlorophenyl)sulfonylamino]benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 OWHRRXDJMFQNDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGMXNNSYEFOBHQ-OWOJBTEDSA-N 2-[(e)-4-morpholin-4-ylbut-2-enyl]-1,1-dioxothieno[3,2-e]thiazine-6-sulfonamide Chemical compound O=S1(=O)C=2SC(S(=O)(=O)N)=CC=2C=CN1C\C=C\CN1CCOCC1 JGMXNNSYEFOBHQ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- AMJHGKMFDUBZCT-UHFFFAOYSA-N 2-[(nonylsulfonylamino)methyl]benzoic acid Chemical compound CCCCCCCCCS(=O)(=O)NCC1=CC=CC=C1C(O)=O AMJHGKMFDUBZCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VDEAMZDXUCYOQJ-UHFFFAOYSA-N 2-acetylbenzaldehyde Chemical group CC(=O)C1=CC=CC=C1C=O VDEAMZDXUCYOQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKFNLHZZPHHFEC-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)CCC1=CC=CC=C1 LKFNLHZZPHHFEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMCWIAAUCFVHEQ-UHFFFAOYSA-N 3-(2-phenylethylsulfonylamino)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(NS(=O)(=O)CCC=2C=CC=CC=2)=C1 NMCWIAAUCFVHEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RELBUFSHELNQKC-UHFFFAOYSA-N 3-(benzenesulfonamido)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(NS(=O)(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 RELBUFSHELNQKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIKUOKKSPSEHEY-UHFFFAOYSA-N 3-(benzylsulfonylamino)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(NS(=O)(=O)CC=2C=CC=CC=2)=C1 QIKUOKKSPSEHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZBBGWTTWNAIAX-UHFFFAOYSA-N 3-(nonylsulfonylamino)benzoic acid Chemical compound CCCCCCCCCS(=O)(=O)NC1=CC=CC(C(O)=O)=C1 JZBBGWTTWNAIAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QLZXSYFEOSMCSB-UHFFFAOYSA-N 3-[(4-chlorophenyl)sulfonylamino]benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(NS(=O)(=O)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 QLZXSYFEOSMCSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQSKFIJPOTWVSS-UHFFFAOYSA-N 3-[(nonylsulfonylamino)methyl]benzoic acid Chemical compound CCCCCCCCCS(=O)(=O)NCC1=CC=CC(C(O)=O)=C1 LQSKFIJPOTWVSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBCHJLKLZXSALP-UHFFFAOYSA-N 4-(2-phenylethylsulfonylamino)benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1NS(=O)(=O)CCC1=CC=CC=C1 LBCHJLKLZXSALP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YAGOYAVZOJQMRT-UHFFFAOYSA-N 4-(benzenesulfonamido)benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 YAGOYAVZOJQMRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOFLWJXPXAHZLI-UHFFFAOYSA-N 4-(benzylsulfonylamino)benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1NS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 ZOFLWJXPXAHZLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIVLVNDEPULRIG-UHFFFAOYSA-N 4-(nonylsulfonylamino)benzoic acid Chemical compound CCCCCCCCCS(=O)(=O)NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 NIVLVNDEPULRIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SKLUWKYNZNXSLX-UHFFFAOYSA-N 4-Acetamidobenzaldehyde Chemical group CC(=O)NC1=CC=C(C=O)C=C1 SKLUWKYNZNXSLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBRLPMYEEPGIAK-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-chlorophenyl)sulfonylamino]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 IBRLPMYEEPGIAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QFRHQRDJXCDHFE-UHFFFAOYSA-N 4-[(nonylsulfonylamino)methyl]benzoic acid Chemical compound CCCCCCCCCS(=O)(=O)NCC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 QFRHQRDJXCDHFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPTVYMLQUVFSSI-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-(nonylsulfonylamino)benzoic acid Chemical compound CCCCCCCCCS(=O)(=O)NC1=CC=C(Cl)C=C1C(O)=O UPTVYMLQUVFSSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000964894 Bos taurus 14-3-3 protein zeta/delta Proteins 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 101000785223 Crocosmia x crocosmiiflora Myricetin 3-O-glucosyl 1,2-rhamnoside 6'-O-caffeoyltransferase AT1 Proteins 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 101100391174 Dictyostelium discoideum forC gene Proteins 0.000 description 1
- 206010015548 Euthanasia Diseases 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100024008 Glycerol-3-phosphate acyltransferase 1, mitochondrial Human genes 0.000 description 1
- 102100024015 Glycerol-3-phosphate acyltransferase 2, mitochondrial Human genes 0.000 description 1
- 102100024017 Glycerol-3-phosphate acyltransferase 3 Human genes 0.000 description 1
- 102100025376 Glycerol-3-phosphate acyltransferase 4 Human genes 0.000 description 1
- 101710199766 Glycerol-3-phosphate acyltransferase 4 Proteins 0.000 description 1
- 206010019837 Hepatocellular injury Diseases 0.000 description 1
- 101000824278 Homo sapiens Acyl-[acyl-carrier-protein] hydrolase Proteins 0.000 description 1
- 101000904268 Homo sapiens Glycerol-3-phosphate acyltransferase 1, mitochondrial Proteins 0.000 description 1
- 101000904251 Homo sapiens Glycerol-3-phosphate acyltransferase 2, mitochondrial Proteins 0.000 description 1
- 101000904259 Homo sapiens Glycerol-3-phosphate acyltransferase 3 Proteins 0.000 description 1
- 101000611023 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 6 Proteins 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 108090000364 Ligases Proteins 0.000 description 1
- 102000003960 Ligases Human genes 0.000 description 1
- 238000005654 Michaelis-Arbuzov synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 101500025020 Mus musculus Neuropeptide Y Proteins 0.000 description 1
- ZNSPHKJFQDEABI-NZQKXSOJSA-N Nc1nc(O[C@H](c2ccc(Cl)cc2-c2ccccc2)C(F)(F)F)cc(n1)N1CCC2(CN[C@@H](C2)C(O)=O)CC1 Chemical compound Nc1nc(O[C@H](c2ccc(Cl)cc2-c2ccccc2)C(F)(F)F)cc(n1)N1CCC2(CN[C@@H](C2)C(O)=O)CC1 ZNSPHKJFQDEABI-NZQKXSOJSA-N 0.000 description 1
- 206010028851 Necrosis Diseases 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 101800003845 Neuropeptide Y Proteins 0.000 description 1
- 101000755720 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) Palmitoyltransferase akr1 Proteins 0.000 description 1
- NPGIHFRTRXVWOY-UHFFFAOYSA-N Oil red O Chemical compound Cc1ccc(C)c(c1)N=Nc1cc(C)c(cc1C)N=Nc1c(O)ccc2ccccc12 NPGIHFRTRXVWOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010033307 Overweight Diseases 0.000 description 1
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Natural products P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000683 Pro-Opiomelanocortin Substances 0.000 description 1
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 239000006146 Roswell Park Memorial Institute medium Substances 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000012479 Serine Proteases Human genes 0.000 description 1
- 108010022999 Serine Proteases Proteins 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 238000006069 Suzuki reaction reaction Methods 0.000 description 1
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 1
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 1
- CTQNLXWEQXSGSA-YBHXOQPNSA-N [(4s)-4-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-amino-3-sulfanylidenepropanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-5-[[2-[[(2s)-1-[(2s)-2-[[2-[[(2r)-2-amino-3-sulfanylpropanoyl]amino]acetyl]amin Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)OC(=O)CC[C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](N)C=S)C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)OC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CS)CC1=CC=CC=C1 CTQNLXWEQXSGSA-YBHXOQPNSA-N 0.000 description 1
- WZOKYUNRNUSPPJ-UHFFFAOYSA-N [2-(nonylsulfonylamino)phenyl]methylphosphonic acid Chemical compound CCCCCCCCCS(=O)(=O)NC1=CC=CC=C1CP(O)(O)=O WZOKYUNRNUSPPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJQDYPNXUZQPPR-UHFFFAOYSA-N [3-(nonylsulfonylamino)phenyl]methylphosphonic acid Chemical compound CCCCCCCCCS(=O)(=O)NC1=CC=CC(CP(O)(O)=O)=C1 VJQDYPNXUZQPPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHOQASIFZSEHKR-UHFFFAOYSA-N [4-(nonylsulfonylamino)phenyl]methylphosphonic acid Chemical compound CCCCCCCCCS(=O)(=O)NC1=CC=C(CP(O)(O)=O)C=C1 MHOQASIFZSEHKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 125000005600 alkyl phosphonate group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004422 alkyl sulphonamide group Chemical group 0.000 description 1
- 229940125528 allosteric inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940025084 amphetamine Drugs 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 208000022531 anorexia Diseases 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001499 aryl bromides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001502 aryl halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004657 aryl sulfonyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003143 atherosclerotic effect Effects 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- FFBHFFJDDLITSX-UHFFFAOYSA-N benzyl N-[2-hydroxy-4-(3-oxomorpholin-4-yl)phenyl]carbamate Chemical compound OC1=C(NC(=O)OCC2=CC=CC=C2)C=CC(=C1)N1CCOCC1=O FFBHFFJDDLITSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 230000037058 blood plasma level Effects 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000001175 calcium sulphate Substances 0.000 description 1
- 235000011132 calcium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 125000004452 carbocyclyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 229960004203 carnitine Drugs 0.000 description 1
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940125876 compound 15a Drugs 0.000 description 1
- 238000005336 cracking Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 210000004748 cultured cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 210000002472 endoplasmic reticulum Anatomy 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 150000002185 fatty acyl-CoAs Chemical class 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 235000014105 formulated food Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000005802 health problem Effects 0.000 description 1
- HLUCICHZHWJHLL-UHFFFAOYSA-N hematein Chemical compound C12=CC=C(O)C(O)=C2OCC2(O)C1=C1C=C(O)C(=O)C=C1C2 HLUCICHZHWJHLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000437 hepatocellular injury Toxicity 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-VPMSBSONSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCC[14C](O)=O IPCSVZSSVZVIGE-VPMSBSONSA-N 0.000 description 1
- 235000009200 high fat diet Nutrition 0.000 description 1
- 235000003642 hunger Nutrition 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- QNLOWBMKUIXCOW-UHFFFAOYSA-N indol-2-one Chemical compound C1=CC=CC2=NC(=O)C=C21 QNLOWBMKUIXCOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005624 indolones Chemical class 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000037356 lipid metabolism Effects 0.000 description 1
- 230000003908 liver function Effects 0.000 description 1
- 210000005228 liver tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000006680 metabolic alteration Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 210000001589 microsome Anatomy 0.000 description 1
- 210000001700 mitochondrial membrane Anatomy 0.000 description 1
- 238000000329 molecular dynamics simulation Methods 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- BPGXUIVWLQTVLZ-OFGSCBOVSA-N neuropeptide y(npy) Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=C(O)C=C1 BPGXUIVWLQTVLZ-OFGSCBOVSA-N 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 206010053219 non-alcoholic steatohepatitis Diseases 0.000 description 1
- 235000021590 normal diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 239000007764 o/w emulsion Substances 0.000 description 1
- 229940100688 oral solution Drugs 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 230000004768 organ dysfunction Effects 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 230000036284 oxygen consumption Effects 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 210000004303 peritoneum Anatomy 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 1
- OAHKWDDSKCRNFE-UHFFFAOYSA-N phenylmethanesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 OAHKWDDSKCRNFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- QVLTXCYWHPZMCA-UHFFFAOYSA-N po4-po4 Chemical compound OP(O)(O)=O.OP(O)(O)=O QVLTXCYWHPZMCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004382 potting Methods 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 1
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 1
- 230000005180 public health Effects 0.000 description 1
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 1
- 238000012207 quantitative assay Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 231100000272 reduced body weight Toxicity 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000001177 retroviral effect Effects 0.000 description 1
- 238000003757 reverse transcription PCR Methods 0.000 description 1
- 229940085605 saccharin sodium Drugs 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 150000003333 secondary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M sodium bromide Chemical compound [Na+].[Br-] JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical class ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 238000010257 thawing Methods 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 150000004992 toluidines Chemical class 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical class C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000007762 w/o emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 208000016261 weight loss Diseases 0.000 description 1
- 239000013585 weight reducing agent Substances 0.000 description 1
- 229940002552 xenical Drugs 0.000 description 1
- 150000003953 γ-lactams Chemical class 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
- C07C311/08—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/18—Sulfonamides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
- C07C311/03—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C311/06—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to acyclic carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C311/12—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing rings
- C07C311/13—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing rings the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
- C07C311/21—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/55—Acids; Esters
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
- C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/3804—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)] not used, see subgroups
- C07F9/3834—Aromatic acids (P-C aromatic linkage)
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/3804—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)] not used, see subgroups
- C07F9/3882—Arylalkanephosphonic acids
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Obesity (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
Abstract
本发明涉及一类具有式I的新型化合物，其中n为0或1；A为NR1、O或S，其中R1为H、羟基、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、烯基、芳基、烷基芳基或芳基烷基；X为羧酸酯、膦酸酯或磷酸酯残基或被羧酸酯、膦酸酯或磷酸酯残基任选取代的C1-C10烷基残基；Y为C1-C20烷基、烯基、卤基、羟基、C1-C20烷氧基、芳基、烷基芳基、芳基烷基、环烷基、环烯基或杂环，并且被一个或多个卤基任选取代；Z为H、羟基、卤基、芳基、烷基芳基、芳基烷基、环烷基、环烯基或杂环，并且被一个或多个以下基团任选取代：C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、羟基、氰基、羧酸酯基团、卤基、芳基、烷基芳基、芳基烷基、环烷基、环烯基或杂环。
Description
优先权文件
本申请要求于2008年7月7日提交的美国专利临时申请第61/129,578号的优先权，其通过引用结合到本文中。
发明领域
本发明涉及新型化合物、含有所述化合物的药物组合物、用于多种有治疗价值的用途的使用方法，包括但不限于通过抑制甘油3-磷酸酰基转移酶(GPAT)的活性来治疗肥胖症。
发明背景
越来越认识到肥胖症及与高三酰甘油物质有关联的其他疾病的发病率是重大的公共卫生问题。世界卫生组织估计目前肥胖症影响全世界至少4亿成年人。仅在美国就估计有大约三分之二的成年人超重或肥胖。多种疾病与肥胖有关联，所述疾病包括2型糖尿病、高血压、心血管病、非酒精性脂肪肝疾病和某些类型的癌症。
虽然明显需要有效及广泛可用的抗肥胖治疗，但在美国仅批准两种这样的药物可以长期使用：功能为阻止吸收饮食中的脂肪的奥利斯特(Orlistat)和影响中枢神经系统、减少能量摄入并增加能量利用的西布曲明(sibutramine)。这些药物尽管不是完全无效，但其中每一种表现出的功效都有限，并产生不期望的副作用。
目前开发中的抗肥胖药物利用多种机理，既涉及中枢靶标又涉及外周靶标。通过减少从头合成甘油三酯同时增加贮存脂肪的氧化来改变脂类代谢是外周机制。基于用化合物C75、浅蓝菌素(cerulenin)和hGH(177-191)观察到的减体重效果，该方法在开发抗肥胖药物中可能极有价值。
甘油3-磷酸酰基转移酶(GPAT)催化甘油酯类生物合成的速度限制步骤，该步骤为用饱和长链酰基-CoA酰化3-磷酸甘油。目前有四个已鉴别的GPAT家族成员：GPAT1，其为催化肝脏甘油三酯主体合成的线粒体同工型；GPAT2，其为合成甘油三酯但对饮食控制响应较小的第二种线粒体同工型；GPAT3，其位于内质网，负责脂肪细胞、小肠、肾脏和心脏中的甘油三酯主体合成；和GPAT4，其为功能尚未完全阐明的微粒体同工型。甘油3-磷酸酰基转移酶-1的线粒体同工型(mtGPAT)催化长链酰基-CoA与sn-3-磷酸甘油的酯化，以产生溶血磷脂酸(LPA)。认为该反应构成甘油脂生物合成的第一个受约束的速度限制步骤。该反应的要点机理与丝氨酸蛋白酶的机理相似，在催化三联体中，3-磷酸甘油的伯羟基代替丝氨酸。接下来进一步使LPA酯化，以产生磷脂酸，磷脂酸是包括三酰甘油(TAG)在内的各种磷脂的前体，是动物脂肪的主要组分。血流中高TAG水平除与肥胖症有关外，还与若干疾病有关联，值得注意的有动脉粥样硬化和胰腺炎。
业已显示mtGPAT1表现出对结合棕榈酰-CoA(16:0)有强烈偏好，藉此主要产生饱和磷脂，而另外的两种酶没有选择性。在GPAT的三种同工型中，只有mtGPAT1受到饮食变化或锻炼的影响。当从高碳水化合物饮食中可获得过量热量时，mtGPAT1 mRNA表达增加，产生更大的mtGPAT1活性。业已证明，与根本不运动的小鼠比较，遵循长运动方案养生后保持10小时静止的小鼠，其mtGPAT1活性增加，导致三酰甘油(TAG)合成显著过量。MtGPAT1缺陷小鼠比对照小鼠表现出更低的肝TAG水平，并分泌较少的极低密度脂蛋白(VLDL)。与此相反，mtGPAT1活性增加2.7倍的大鼠肝细胞显示从头合成的二酰甘油显著增加。如先前结果所预期，体内mtGPAT1的过表达导致在小鼠肝中积累的TAG和二酰甘油(DAG)水平急剧上升到正常水平的12倍和7倍。除了依赖所存在的活性酶的量产生某些量的TAG外，mtGPAT1活性对分隔脂肪-酰基CoA至β-氧化或甘油酯合成的控制也是必不可少的。
mtGPAT1和肉碱棕榈酰转移酶-1(CPT-1)二者都位于线粒体膜的外层，CPT-1为催化β-氧化速度限制步骤的酶。这提示这些酶之间对脂肪酰-CoA底物有竞争。通过磷酸化使乙酰-CoA羧化酶(ACC)失活的AMP-激活的蛋白激酶(AMPK)，似乎敏锐地调节这两种酶。通过AMPK使ACC失活防止形成丙二酰-CoA，丙二酰-CoA是CPT-1的变构抑制剂，这导致增加β-氧化。AMPK也抑制mtGPAT1，由此降低所产生的TAG的量。业已在体内证明了这两个过程之间的关系。给敲除mtGPAT1的小鼠饲喂高脂肪高糖饮食来诱导肥胖症，导致提高氧化作用，原因是将长链酰基-CoA底物从朝向CPT-1和β-氧化的TAG合成途径分隔。大鼠肝细胞的MtGPAT1过表达引起与增加磷脂生物合成相关的脂肪酸氧化降低80％。体内过表达也导致降低β-氧化。
该证据提示mtGPAT活性降低导致TAG水平降低以及β-氧化的量增加，这提示抑制该小分子酶可有效治疗肥胖症、糖尿病和与TAG合成增加有关联的其他健康问题。因此，需要可抑制mtGPAT和其他GPAT同工型的小分子。这类化合物可用于治疗肥胖症或诱导减重。
发明概述
本发明涉及一类具有式I的新型化合物：
其中n为0或1。A选自NR1、O和S，其中R1为H、羟基、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、烯基、芳基、烷基芳基或芳基烷基。X选自羧酸酯残基、膦酸酯残基、磷酸酯残基或被一个或多个羧酸酯、膦酸酯或磷酸酯残基任选取代的C1-C10烷基残基。Y选自C1-C20烷基、烯基、卤基、羟基、C1-C20烷氧基、芳基、烷基芳基、芳基烷基、环烷基、环烯基或杂环，并可在一个或多个位置被卤基任选取代。Z选自H、羟基、卤基、芳基、烷基芳基、芳基烷基、环烷基、环烯基或杂环。在其中Z为芳基、烷基芳基、芳基烷基、环烷基、环烯基或杂环的实施方案中，环部分可被一个或多个选自以下的取代基取代：C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、羟基、氰基、羧酸酯基团、卤基、芳基、烷基芳基、芳基烷基、环烷基、环烯基或杂环。
基于以上所述可合成一种或多种本发明化合物，所述化合物可单独或与另一种活性成分联用，并可将其作为治疗组合物用本文所涵盖或本领域另外所知的剂型及给药途径给予。给药及持续时间将进一步视本文提供的和本领域技术人员通常考虑的因素而定。为此目的，确定治疗有效量完全在本领域技术人员能力范围内，尤其是根据本文提供的详述及实施例来确定。
附图说明
图1阐明用于制备本发明化合物尤其是本文公开的化合物5a-5d的第一反应流程。
图2阐明用于制备本发明化合物尤其是本文公开的化合物5e-5f的第二反应流程。
图3阐明用于制备本发明化合物尤其是本文公开的化合物13a-13f的第三反应流程。
图4阐明用于制备本发明化合物尤其是本文公开的化合物15a-15i的第四反应流程。
图5阐明用于制备本发明化合物尤其是本文公开的化合物17a-17f的第五反应流程。
图6阐明用于制备本发明化合物尤其是本文公开的化合物21a-21c的第六反应流程。
图7阐明用于制备本发明化合物尤其是本文公开的化合物24a-24f的第一反应流程。
图8阐明用于制备本文公开的化合物4a-t的反应流程。
图9阐明用于制备化合物7a-t的反应流程。
图10阐明FSG67在3T3-L1脂肪细胞中抑制酰基甘油酯合成。在显示培养细胞中相应的脂滴聚积减少的相衬显微照相术(×400)中反映了甘油三酯的合成浓度依赖性减少。
图11阐明FSG67急性处理的瘦鼠和DIO小鼠降低体重并降低采食量而无条件性厌食症。在每组8只瘦鼠或DIO小鼠中单次腹膜内注射20mg/kg剂量的FSG67后测量体重和食物摄取：(a)FSG67处理的瘦小鼠(灰条)减重3.7±0.9％(1.0±0.2g)；禁食小鼠减重15.5±0.7％(3.9±0.2g)(黑条)。与增重2.5±0.5％(0.6±0.1g)的溶媒对照小鼠(白条)比较，经处理的和禁食的小鼠的体重降低均显著(p＜0.0001，双尾t-检验)；(b)FSG67处理降低采食量到溶媒对照的33％(1.4±0.2g灰条对4.2±0.2g白条，p＜0.0001，双尾t-检验)；(c)FSG67处理的DIO小鼠(灰条)减少4.3±0.5％(1.7±0.2g)的体重，禁食小鼠(黑条)减重5.3±0.4％(2.1±0.2g)，溶媒对照(白条)减重2.5±0.6％(1.0±0.2g)。与溶媒对照比较，FSG67处理的小鼠(p＝0.026，双尾t-检验)和禁食的小鼠(p＝0.002，双尾t-检验)二者减重均显著；(d)FSG67降低采食量到溶媒对照的41.6％(0.5±0.1g灰条对1.2±0.3g白条，p＝0.043，双尾t-检验)；(e)FSG67不引起小鼠的条件性厌食症。在8只瘦小鼠组中用双瓶选择范式(two bottle choice paradigm)进行的CAT测试在5mg/kg(p＝0.12)或20mg/kg(p＝0.10)(双尾t-检验)时不产生显著的糖精摄取降低。因此，FSG67对食物摄取的影响可能是对食欲的特定影响而不是诱导病态行为。所有数据表示为平均值±平均标准偏差。(*，p＜0.05；**，p＜0.01；***，p＜0.001)。
图12阐明FSG67长期处理DIO小鼠可逆地降低体重和食物摄取，同时提高脂肪酸氧化：(a)每日用FSG67 5mg/kg(红色)或溶媒对照(黑色)腹膜内注射处理每组4只DIO小鼠20天(黑箭头表明终止处理)，然后允许重新获得其重量。FSG67处理的小鼠在处理期间(0-19天)与溶媒对照增加4.0±0.5％比较，减少10.3±0.6％体重(p＞0.0001，双因素ANOVA分析)。处理动物的FSG67减重可逆，在第32天回到初始重量；(b)与溶媒对照(3.1±0.1g/天)比较，FSG67处理期间(2.6±0.1g/天)显著降低采食量(p＝0.0008，双因素ANOVA)。在第20天停止处理后，FSG67处理组的采食量提高到3.5±0.1g/天，这与溶媒对照的3.2±0.1g/天比较，表示食物摄取显著增加(p＝0.006，双因素ANOVA)；(c)在量热器中适应环境3天后，用FSG67 5mg/kg(红色)或溶媒对照(黑色)每日腹膜内注射16天处理每组8只DIO小鼠，另外还有FSG67处理的动物的成对饲养组(蓝色)。FSG67-处理的动物减少9.5±0.6％体重，成对饲养的动物减少5.5±0.9％体重，而溶媒对照增加3.5±1.3％体重。与溶媒对照及成对饲养的动物比较，FSG67处理的动物减重显著(p＜0.0001，双因素ANOVA)；(d)与溶媒对照(黑色)的3.1±0.1g/天比较，FSG67处理(红色)降低33％的日平均采食量(2.0±0.1g/天)(p＜0.0001，双因素ANOVA)；(e)与成对饲养组(蓝线)降低89.9±1.1％比较，FSG67处理增加平均VO2到处理前数值的106.5±1.1％(红线)(p＜0.0001，双因素ANOVA)，这与提高能量利用一致；(f)与此相反，FSG67处理的DIO小鼠(0.732±0.002)(红线)与成对饲养组(0.782±0.006)(蓝线)比较，平均RER更低(p＜0.0001，双因素ANOVA)，这表明提高了对脂肪酸用作养料的依赖。
图13阐明在DIO小鼠中药理学GPAT抑制降低了肥胖倾向并下调脂肪生成基因表达：(a)每组10只FSG67处理动物或溶媒对照动物的Q-NMR分析。FSG67处理的动物(格子条)与溶媒对照(白条)比较，表现出脂肪量显著降低(4.0g)，而瘦肉量和水量不受影响(p＜0.0001，双尾t-检验)。当该实验完成时，溶媒对照小鼠比FSG67对照小鼠重4.4g(p＝0.0014，双尾t-检验)；(b)在FSG67处理(格子条)、溶媒对照(白条)和成对饲养(黑条)的DIO小鼠中的脂肪生成基因表达的实时RT-PCR分析(来自图4c所示实验)。FSG67降低ACC1表达(与对照比较p＝0.0005，与成对饲养比较p＝0.0004)，在白色脂肪组织中均下调FAS(与对照比较p＝0.0001，与成对饲养比较p＝0.0007)、PPARγ(与对照比较p＝0.032，与成对饲养比较p＝0.0019)和GPAT(与对照比较p＝0.0034，与成对饲养比较p＝0.0002)。用双尾t-检验分析数据。(*，p＜0.05；**，p＜0.01；***，p＜0.001)。
图14阐明FSG67处理降低肝脂肪变性和血浆甘油三酯和葡萄糖水平。来自图4的16天处理实验的肝脏油红染色组织学切片：(a)溶媒对照；(b)成对饲养；和(c)FSG67-处理的DIO小鼠。注意在溶媒对照(a)中细胞质内的大滴和小滴脂肪聚积最显著。成对饲养中脂肪变性降低，而FSG67-处理的动物显示几乎完全改善脂肪聚积。(d)来自溶媒对照、FSG67-处理和成对饲养小鼠的同样动物的平均血浆甘油三酯、胆固醇和葡萄糖的测量。与成对饲养小鼠(189.0±20.3mg/dL，p＝0.047)和溶媒对照(200.6±22.2mg/dL，p＝0.031，双因素ANOVA)比较，FSG67-处理的动物显著降低血浆葡萄糖水平(153.3±10.5mg/dL)。甘油三酯水平降低统计学不显著；胆固醇水平不受影响。数据表示为平均±SEM。(*，p＜0.05；**，p＜0.01；***，p＜0.001)。
图15阐明脑室内注射(icv)FSG67处理降低采食量和体重：(a)将FSG67或溶媒icv给予6只瘦小鼠组。处理1天后，以100纳摩尔(竖条)和320纳摩尔(格子条)剂量的小鼠体重都显著降低(p＝0.016，p＝0.0003，双尾t-检验)；(b)仅320纳摩尔组(格子条)食物摄取出现显著降低(p＝0.005，双尾t-检验)。(*，p＜0.05；**，p＜0.01；***，p＜0.001)。
图16阐明急性和长期FSG67处理改变丘脑下部神经肽表达：(a)在用单个20mg/kg剂量FSG67处理的瘦小鼠中实施丘脑下部神经肽的实时RT-PCR分析(来自图3a)。与禁食小鼠(黑条)比较，FSG67处理组(灰条)的NPY显著降低(p＝0.016)，而与溶媒对照(白条)(p＝0.02)和禁食小鼠(p＝0.0009)二者比较，AGRP表达都减少。POMC和CART表达不受影响；(b)对处理16天的DIO小鼠的相似的分析(来自图4c)显示，在FSG67处理的(p＝0.0074)和成对饲养的对照小鼠(p＝0.0057)中NPY表达都降低。AGRP、POMC和CART表达不受影响。用双尾t-检验分析数据。(*，p＜0.05；**，p＜0.01；***，p＜0.001)。
图17阐明DIO小鼠的FSG67剂量应答。每日用所标示剂量的FSG67或溶媒腹膜内注射处理DIO小鼠组。经过5天疗程，与溶媒对照比较，5mg/kg是引起3.9％的显著减重的最小剂量(p＝0.008，双因素ANOVA)。(*p＜0.05；**，p＜0.01；***，p＜0.001)。
图18阐明FSG67处理DIO小鼠的Q-NMR分析。与溶媒对照比较(1.1g，2.4％)，用FSG67(5mg/kg)每日处理DIO小鼠(每组10只)10天显著减少体重(6.1g，13.1％)(p＜0.0001，双因素ANOVA)。
图19阐明FSG67处理提高在肝脏和WAT中的UCP2表达。在肝脏和白色脂肪组织中的LCPT-1和UCP2表达的实时RT-PCR表达分析。在用FSG67处理16天的DIO小鼠的(a)肝脏(与对照比较p＝0.043)和(b)WAT(与成对饲养比较p＝0.013)中UCP2表达增加(参见图4C)。L-CPT-1表达不受FSG67处理或成对饲养的影响。用双尾t-检验分析数据，p＜0.05；**，p＜0.01；***，p＜0.001。
图20阐明FSG67处理下调肝脂肪生成基因。在用FSG67处理16天的DIO小鼠的肝脏中脂肪生成基因表达的实时RT-PCR表达分析(参见图12C)。与溶媒和成对饲养动物二者比较，FAS表达降低(与对照比较p＝0.0016，与成对饲养比较p＝0.018)，而与成对饲养动物比较，ACC1降低(p＝0.037)。GPAT表达不受影响。用双尾t-检验分析数据，p＜0.05；**，p＜0.01；***，p＜0.001。
发明详述
定义
本文所用“烷基”表示具有一个或多个碳原子的直链及支链碳链二者，但就单独的基团例如“丙基”而言，仅包括直链基团，支链异构体例如“异丙基”特仅指支链基团。“取代的烷基”为其中烷基的一个或多个氢被本文另外所定义的一个或多个取代基取代的烷基。
本文所用“烷氧基”指式烷基-O-的基团，其中烷基如本文所定义。“取代的烷氧基”是其中一个或多个氢被本文另外所定义的一个或多个取代基取代的烷氧基。
本文所用“烯基”指通过从烷基链除去一个或多个氢原子使其含有至少一个碳碳双键而得到的部分不饱和的烷基。
本文所用“芳基”表示衍生自含有6个碳原子的芳环的结构。其实例包括但不限于苯基或苄基及其衍生物。
本文所用“芳基烷基(arylalkyl)”表示具有一个或多个不在芳基的连接点上的烷基的芳基。
本文所用“烷基芳基(alkylaryl)”表示具有在所述连接点上的烷基的芳基。
本文所用“羧酸酯(carboxylate)”表示含有基团-COOR的有机酸的盐或酯，其中R可为(但不限于)H、烷基、烯基或本领域已知的任何其他残基。
本文所用“羧酸”表示包含以下结构的有机官能团：-COOH或-CO2H。
本文所用“氰基”表示包含以下结构的有机官能团：-C≡N。
本文所用“环烷基”指单价或多环饱和或部分不饱和的环状非芳族基团，其环结构中全部为碳原子，其可被本文定义的一个或多个取代基取代。在某些非限制性实施方案中，构成环烷基的碳的个数可介于3和7之间。
本文所用“环烯基”指部分不饱和的环烷基，其通过从环烷基环系统除去一个或多个氢原子使其含有至少一个碳碳双键而得到。
本文所用“卤素”或“卤基”表示氟、氯、溴或碘原子中的任何一个或多个。
本文所用“杂环”指单价饱和或部分不饱和的环状芳族或非芳族碳环基，其含有至少一个杂原子，在某些实施方案中，含有1-4个杂原子，所述杂原子可为(但不限于)以下一种或多种：氮、氧、硫、磷、硼、氯、溴或碘。在另外的非限制性实施方案中，杂环可包括1-10个碳原子。
本文所用“羟基”表示包含以下结构的有机官能团：-OH。
本文所用“膦酸酯(phosphonate)”表示包含以下结构的有机官能团：-PO3H2或-PO(OH)2。
本文所用“磷酸酯(phosphate)”表示包含以下结构的有机官能团：-OPO3H2或-OPO(OH)2。
本发明涉及新型化合物、含有所述化合物的药物组合物和通过抑制甘油3-磷酸酰基转移酶(GPAT)的酶活性的使用方法。所述化合物、组合物和方法具有多种有治疗价值的用途，其包括但不限于治疗肥胖症。本发明化合物类别具有式I：
其中n为0或1。A选自NR1、O和S，其中R1为H、羟基、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、烯基、芳基、烷基芳基或芳基烷基。X选自羧酸酯残基、膦酸酯残基、磷酸酯残基或被一个或多个羧酸酯、膦酸酯或磷酸酯残基任选取代的C1-C10烷基残基。Y选自C1-C20烷基、烯基、卤基、羟基、C1-C20烷氧基、芳基、烷基芳基、芳基烷基、环烷基、环烯基或杂环。在其中Y为C1-C20烷基、烯基、C1-C20烷氧基、芳基、烷基芳基、芳基烷基、环烷基、环烯基或杂环的实施方案中，其在一个或多个位置被卤基任选取代。Z选自H、羟基、卤基、芳基、烷基芳基、芳基烷基、环烷基、环烯基或杂环。在其中Z为芳基、烷基芳基、芳基烷基、环烷基、环烯基或杂环的实施方案中，环部分可被一个或多个选自以下的取代基取代：C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、羟基、氰基、羧酸酯基团、卤基、芳基、烷基芳基、芳基烷基、环烷基、环烯基或杂环。
在某些实施方案中，X为羧酸残基或膦酸酯残基。在供选的实施方案中，X可包括在一个或多个位置被膦酸酯残基或羧酸酯取代的C1-C10烷基。在再一实施方案中，所述烷基可包含1-3个碳。在任何前述中，相对于苯环的磺酰基连接基，X可在邻位、间位或对位。如下所示，在某些非限制性的实施方案中，X占据邻位或间位。
在其他非限制性实施方案中，Y为C1-C20烷基，其可为CH3、C5H11、C8H17、C9H19、C14H29和C16H33。或者，Y可为芳基环系统，其可被一个或多个卤素原子任选取代。在再一备选实施方案中，Y为烷基芳基残基，其中烷基部分将芳基环与Y位置连接。烷基链可具有1-3个碳原子，对于某些实施方案，烷基链具有1个或2个碳原子。在后一实施方案中，芳基残基可被一个或多个卤素原子取代。
在再一非限制性实施方案中，Z为氢原子、羟基、卤素原子、任选取代的芳基或任选取代的杂环。在任何前述中，Z可在苯环上相对于磺酰基连接基的邻位、间位或对位。如下所示，在某些非限制性实施方案中，相对于苯环的磺酰基连接基，Z占据间位或对位。在再一实施方案中，相对于磺酰基连接基和X位置二者，Z占据间位或对位。
基于前述，本发明的一种化合物为C-67或FSG67，其具有以下结构：
在另一实施方案中，本发明化合物可具有以下结构：
在再一实施方案中，本发明化合物可具有以下结构中的一种或多种：
基于前述，在式I的某些非限制性实施方案中，A为NR1，其中R1为以上定义的实施方案中的任一种。在另外的实施方案中，R1为氢原子。为此目的，本发明化合物的某些实施方案可用式II表示：
其中n、X、Y和Z各自为以上定义的实施方案中的任一种。在式I的备选实施方案中，n为0。为此目的，本发明的某些化合物可用式III表示：
其中A、X、Y和Z各自为以上定义的实施方案中的任一种。
在式I的再一实施方案中，X为羧酸残基，相对于苯环的磺酰基连接基，X在邻位、间位或对位。因此，本发明的某些化合物可用式IVa表示：
其中n、A、Y和Z各自为以上定义的实施方案中的任一种。
尽管羧酸残基可占据邻位、间位或对位，但在某些实施方案中，相对于磺酰基连接基，其占据邻位。为此目的，本发明的某些化合物可用式IVb表示：
其中n、A、Y和Z各自为以上定义的实施方案中的任一种。
同样地，尽管Z可占据邻位、间位或对位，但在本发明的某些化合物中，相对于磺酰基连接基和X二者，Z占据间位或对位，如下式IVc和Ivd所示：
其中n、A、Y和Z各自为以上定义的实施方案中的任一种。
基于式IVc-d的前述结构，本发明化合物可具有以下结构中的一种或多种：
在式I的另外的实施方案中，X为磷酸酯基团或被膦酸酯基团取代的具有1-3个碳原子的烷基残基。所述本发明化合物可用式V表示：
其中m为0、1、2或3，并且n、A、Y和Z各自为以上定义的实施方案中的任一种。
因此，本发明化合物可具有以下结构中的一种或多种：
不寻求限制前述化合物的可能的使用范围，设想的临床治疗适应症包括但不限于治疗肥胖症或诱导减重。可合成本发明的一种或多种小分子或其药用盐，并作为用于通过靶向GPAT活性(尤其是mtGPAT活性)和/或通过刺激脂肪酸氧化来治疗和/或预防肥胖症的组合物给药。可用本领域已知的方法或本文另外指定的方法来合成本发明化合物。
除非另外说明，否则提及本发明特定化合物包括所述化合物的所有异构体形式，包括其所有非对映异构体、互变异构体、对映异构体、外消旋和/或其他混合物。除非另外说明，否则提及特定化合物亦包括其离子、盐、溶剂合物(例如水合物)、受保护的形式和前药。为此目的，可方便地或合意地制备、纯化和/或处理所述活性化合物的相应的盐(例如药学上可接受的盐)。药学上可接受的盐的实例阐述于Berge等，1977，″Pharmaceutically Acceptable Salts，″J.Pharm.ScL，第66卷，第1-19页，其内容在此引作参考。
基于前述，可合成一种或多种本发明化合物，所述化合物单独或与另一种活性成分联用作为治疗组合物给药。可作为单位剂型将本发明组合物给予人和其他动物，所述单位剂型例如含有适量的所述化合物的片剂、胶囊剂、丸剂、散剂、颗粒剂、无菌胃肠外溶液剂或混悬剂、口服溶液剂或混悬剂、水包油及油包水型乳剂、栓剂和液态混悬剂或溶液剂。为此目的，可将药物组合物调配为适合所选给药途径，并可含有针对该给药途径的特有的成分。所述药物组合物的给药途径通常分为5种一般种类：吸入、口服、经皮、胃肠外和栓剂。在一个实施方案中，本发明的药物组合物可适于经过注射胃肠外给予，例如静脉内注射、皮内注射、肌内注射、鞘内注射或皮下注射。或者，可如本文所提供或本领域另外已知的将本发明组合物调配为用于口服给药。
本说明书所用术语“药物稀释剂”和“药物载体”具有相同的含义。对于口服给药，可制备固态或液态单位剂型。为了制备固态组合物例如片剂，可将化合物与作为药物稀释剂或载体的常规成分混合，所述常规成分例如滑石、硬脂酸镁、磷酸二钙、硅酸铝镁、硫酸钙、淀粉、乳糖、阿拉伯树胶、甲基纤维素及功能相似的物质。通过将化合物与惰性药用稀释剂混合并将该混合物填入合适大小的硬明胶胶囊来制备胶囊剂。通过用机器封装化合物及可接受的植物油、轻质液体石油或其他惰性油的浆料来制备软明胶胶囊剂。
可制备液态单位剂型或口服给药例如糖浆剂、酏剂和混悬剂。可将所述形式与糖或另外的甜味剂、芳香矫味剂和防腐剂溶解于水性溶媒中以形成糖浆剂。可用水性溶媒借助于悬浮剂例如阿拉伯树胶、黄蓍胶、甲基纤维素等制备混悬剂。
可用所述化合物和无菌溶媒制备胃肠外给予的液态单位剂型。在制备溶液剂时，可将化合物溶解于注射用水中，在装入合适的小瓶或安瓿并密封之前过滤除菌。可将诸如局部麻醉剂、防腐剂和缓冲剂的辅助剂溶解于溶媒中。在将组合物装入小瓶中后可将其冷冻，真空下除去水。然后可将小瓶中冻干的粉末密封，在使用前再构成。
治疗的剂量和时间视多种因素而定，包括(1)患者年龄、体重和器官功能(例如肝功能和肾功能)；(2)待治疗疾病过程的性质和程度以及任何明显同时存在的疾病和同时给予的药物；和(3)与药物有关的参数，例如给药途径、实现治愈所需的给药频率和时间、及药物的治疗指数。一般而言，选择剂量以达到1ng/ml-100ng/ml的血浆水平，目标是在靶标位点获得大约1gg/ml-10μg/ml的有效浓度。利用诸如此类因素，可给予治疗有效量以便改善肥胖症或与其有关的疾病的靶向症状和/或治疗或预防肥胖症或与其有关的疾病。确定治疗有效量完全在本领域技术人员的能力范围内，尤其是根据本文提供的详述内容及实施例。
实施例
实施例1化合物5a-5d的化学合成
用本文图1所示的流程1进行化合物5a-5d的合成。
反应条件：(a)NBS，hv，CH3CN；(b)NaN3，EtOH，回流；(d)C9H19SO2Cl或C5H11SO2Cl、吡啶、CH2Cl2，0℃到室温；(e)K+O-t-Bu，乙醚，水，0℃到室温。
从各种取代的甲基苯甲酸甲酯得到第一系列化合物。根据文献方案制备间位胺和/对位胺。(Okada，Y.等，Bromination by means of sodium monobromoisocyanurate(SMBI)(用单溴代异氰尿酸钠(SMBI)进行溴化)。Org.Biomolec.Chem.2003，1，2506-2511)。在用NBS在CH3CN中将甲基自由基溴化后，通过与NaN3/EtOH回流置换溴。在Staudinger条件下，将叠氮化物还原为游离胺3，然后将其与如所述制备的1-戊磺酰氯或1-壬磺酰氯偶联。(Blotny，G.，A new，mild preparation of sulfonyl chlorides(磺酰氯的新的温和制备)，Tet.Lett.2003，44，1499-1501)。最后，通过与叔丁醇钾在存在水的乙醚中反应，将甲基酯4转化为羧酸酯产物5。
4a-d的通用程序。于0℃下，向合适的胺3a-c(1.2毫摩尔)在CH2Cl2(4mL)中的搅拌的溶液中逐滴加入磺酰氯(1.3毫摩尔)，接着加入Et3N(1.3毫摩尔)。让反应混合物升到室温，此时搅拌2-3小时。加入饱和NH4Cl溶液来淬灭反应，用3×10mL CH2Cl2萃取混合物。合并的有机层经MgSO4干燥，真空浓缩，通过快速层析法(20％EtOAc/己烷)纯化产物。
5a-d的通用程序。经由注射器向冷却到0℃的叔丁醇钾(5.88毫摩尔)在乙醚(15mL)中的搅拌的悬浮液中加入水(1.4毫摩尔)。将浆料搅拌5分钟，加入4a-d(0.67毫摩尔)。将混合物室温搅拌，直到通过TLC分析(20％EtOAc/己烷)原料已消失。加入冰水直到形成2个清晰层。将水层分离，用1M HCl酸化。然后用乙醚(3×20mL)萃取产物，真空蒸发，得到5a-d。
在下文关于HRMS数据的描述中，calcd for表示计算值，found表示实测值。
4-(戊基磺酰氨基甲基)苯甲酸5a。
mp＝188-189℃；1H NMR(MeOD)δ8.02(d，J＝8.4Hz，2H)，7.50(d，J＝8.1Hz，2H)，4.31(s，2H)，2.95(t，J＝8.1Hz，2H)，1.73(m，2H)，1.33(m，4H)，0.91(t，J＝6.9Hz，3H)；13C NMR(MeOD)δ169.5，145.0，131.1，131.0，128.8，53.6，47.2，31.4，24.3，23.2，14.0；HRMS(FAB)calcd for C13H20NO4S[M+H]+，286.11131；found，286.1111.
4-(壬基磺酰氨基甲基)苯甲酸5b。
mp＝178-180℃；1H NMR(MeOD)δ8.03(d，J＝8.4Hz，2H)，7.51(d，J＝8.1Hz，2H)，4.32(s，2H)，2.94(t，J＝7.8Hz，2H)，1.71(m，2H)，1.30(m，12H)，0.92(t，J＝6.9Hz，3H)；13C NMR(DMSO-d6)δ167.0，143.6，129.5，129.3，127.5，51.5，45.4，31.2，28.6，28.5，28.4，27.4，23.0，22.0，13.9；HRMS(FAB)calcdfor C17H28NO4S[M+H]+，342.17391；found，342.17447.
3-(戊基磺酰氨基甲基)苯甲酸5c。
mp＝160-161℃；1H NMR(MeOD)δ8.08(s，1H)，7.97(d，J＝7.8Hz，1H)，7.63(d，J＝7.8Hz，1H)，7.48(t，J＝7.8Hz，1H)，4.31(s，2H)，2.92(t，J＝8.1Hz，2H)，1.72(m，2H)，1.33(m，4H)，0.91(t，J＝6.9Hz，3H)；13C NMR(MeOD)δ169.5，140.2，133.5，132.3，130.1，129.8，129.7，53.6，47.1，31.4，24.3，23.1，14.0；HRMS(FAB)calcd for C13H18NO3S[M-OH]+，268.10074；found，268.09988.
3-(壬基磺酰氨基甲基)苯甲酸5d。
mp＝150-151℃；1H NMR(MeOD)δ8.08(s，1H)，7.97(d，J＝7.6Hz，1H)，7.63(d，J＝7.6Hz，1H)，7.48(t，J＝7.6Hz，1H)，4.31(s，2H)，2.91(t，J＝8.0Hz，2H)，1.70(m，2H)，1.28(m，12H)，0.92(t，J＝7.2Hz)；13CNMR(MeOD)δ169.5，140.2，133.5，132.3，130.1，129.9，129.7，53.7，47.2，32.9，30.4，30.3，30.1，29.2，24.6，23.6，14.4；HRMS(FAB)calcd for C17H28NO4S[M+H]+，342.17391；found，342.17333.
实施例2化合物5e和5f的合成
用本文图2所示的流程2进行化合物5e-5f的合成。
反应条件：(a)NH3，MeOH，回流；(b)NaH，RSO2Cl，DMF，0℃到室温；(c)NaOH，THF/水，0℃到室温。
邻位取代的羧酸酯需要与间位化合物和对位化合物不同的方法。在邻-溴化物与氨气/MeOH之间的反应中形成吲哚酮6(Kovtunenko，V.A.等；Condensation of o-(bromomethyl)benzoic acid with amines(邻-(溴代甲基)苯甲酸与胺缩合)，Ukrainskii Khimicheskii Zhurnal 1983，49，1099-1103)，将该吲哚酮6与链烷磺酰氯和NaH在DMF中偶联，所得到的γ-内酰胺键易于被NaOH在THF/水中裂解，以制备羧酸5e和5f。
7a-b的通用程序。将1.5毫摩尔6加入到DMF(8mL)中，将溶液冷却到0℃。加入NaH(1.65毫摩尔)，接着加入磺酰氯(1.8毫摩尔)，将混合物搅拌并使其升到室温。通过TLC(25％MeOH/CHCl3)监测反应进程。完成时加入饱和氯化铵溶液(80mL)，用EtOAc(3×20mL)萃取产物，经MgSO4干燥，真空蒸发。通过快速层析法(2％MeOH/CHCl3)纯化产物。
5e-f的通用程序。将7a-b(0.66毫摩尔)溶解于THF(3mL)中，让溶液冷却到0℃。然后加入1M NaOH(1mL，10当量)，将溶液搅拌并升到室温。通过TLC(1∶1 EtOAc∶己烷)监测反应进程。当原料完全反应时，加入饱和NaHCO3(30mL)，用EtOAc洗涤溶液。用1M HCl将水相酸化到pH 3，用EtOAc萃取产物，经MgSO4干燥，真空蒸发。
2-(戊基磺酰氨基甲基)苯甲酸5e。
mp＝100℃；1H NMR(DMSO-d6)δ13.0(s，1H)，7.87(d，J＝8.1Hz，1H)，7.60(m，2H)，7.39(m，2H)，4.51(d，J＝6.3Hz，2H)，2.92(t，J＝7.8Hz，2H)，1.61(m，2H)，1.25(m，4H)，0.84(t，J＝6.9Hz，3H)；13C NMR(MeOD)δ170.3，140.8，133.6，132.3，131.3，130.7，128.8，53.6，46.5，31.3，24.3，23.1，14.0；HRMS(FAB)calcd for C13H20NO4S[M+H]+，286.11131；found，286.11103.
2-(壬基磺酰氨基甲基)苯甲酸5f。
mp＝79-82℃；1H NMR(CDCl3)δ8.04(d，J＝7.2Hz，1H)，7.60(m，2H)，7.43(t，J＝6.8Hz，1H)，4.60(s，2H)，2.89(t，J＝8.0Hz，2H)，1.66(m，2H)，1.28(m，12H)，0.92(t，J ＝7.2Hz，3H)；13C NMR(DMSO-d6)δ168.3，139.7，132.1，130.4，129.8，129.0，127.2，51.7，44.1，31.3，28.7，28.6，28.5，27.6，23.1，22.1，14.0；HRMS(FAB)calcd for C17H28NO4S[M+H]+，342.17391；found，342.17478.
实施例3化合物13a-13f的合成
用本文图3所示流程3进行化合物13a-13f的合成
反应条件：(a)NBS，hv，CH3CN；(b)P(OEt)3，回流；(c)H2SO4，EtOH，回流；(d)C9H19SO2Cl或C5H11SO2Cl、吡啶、CH3CN，0℃到室温；(e)TMSBr，CH2Cl2，室温。
膦酸烷基酯13a-f的合成从将起始甲苯胺保护为二-酰化苯胺8开始(Brown，J.J.；Brown，R.K.Preparation of o-and p-acetamidobenzaldehydes(邻乙酰氨基苯甲醛和对乙酰氨基苯甲醛的制备)，Can.J.Chem.1955，33，1819-1823)。用NBS/CH3CN进行自由基溴化，得到苄基溴9，通过与亚磷酸三乙酯的Arbuzov反应将苄基溴9转化为膦酸酯10。通过暴露于回流的酸性EtOH溶液脱保护为苯胺。在胺与链烷磺酰氯偶联产生磺酰胺12后，用TMSBr/CH2Cl2处理，接着甲醇分解，显出膦酸部分。
9a-c的通用程序。将8a-c(31.3毫摩尔)溶解于CH3CN(150mL)中，加入NBS(31.3毫摩尔)。然后用275W太阳灯将溶液加热到回流。通过TLC(30％EtOAc/己烷)监测反应进程。然后将溶液冷却，真空蒸发，通过快速层析法(30％EtOAc/己烷)纯化混合物。
10a-c的通用程序。将9a-c(22.2毫摩尔)溶解于P(OEt)3(25mL，6.6当量)中，用回流冷凝器加热到50℃将溶液加热回流18小时。通过TLC(30％EtOAc/己烷)监测反应进程。然后将反应混合物冷却，真空除去P(OEt)3。然后通过快速层析法(2％MeOH/CHCl3)纯化产物。
11a-c的通用程序。将浓H2SO4(3mL)加入到10a-c(9.7毫摩尔)在EtOH(60mL)中的搅拌的溶液中。将溶液加热回流18小时。通过TLC(5％MeOH/CHCl3)监测反应进程。用水(100mL)稀释溶液，用EtOAc(30mL)洗涤，用饱和NaHCO3溶液使水相的pH为9。用EtOAc(3×30mL)萃取产物，合并的有机层经MgSO4干燥，真空除去溶剂。
12a-b的通用程序。将11a(1.36毫摩尔)溶解于CH3CN(3.3mL)中，然后加入吡啶(10.8毫摩尔)。将溶液冷却到0℃，通过注射器缓慢加入磺酰氯(1.63毫摩尔)。让溶液升到室温。通过TLC(5％MeOH/CHCl3)监测反应进程。完成时通过加入饱和NaHCO3溶液淬灭反应。用EtOAc(3×5mL)萃取产物，用1N HCl洗涤，合并的有机萃取物经MgSO4干燥，真空浓缩。通过快速层析法(2％MeOH/CHCl3)纯化产物。
12c-f的通用程序。于0℃下，将磺酰氯(4.9毫摩尔)逐滴加入到11b-c(3.3毫摩尔)的CH3CN(13mL)溶液中。逐滴加入Et3N(3.63毫摩尔)，将溶液搅拌并使其升到室温。通过TLC监测反应进程(10％MeOH/CHCl3)。完成(约2小时)时通过加入饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应。用EtOAc(3×10mL)萃取产物，合并的有机萃取物经MgSO4干燥，真空浓缩。快速层析法(2％MeOH/CHCl3)得到产物。
13a-f的通用程序。将TMSBr(8.6毫摩尔)加入到12a-f(0.277毫摩尔)的CH2Cl2(2mL)溶液中，将溶液于室温搅拌。24小时后，通过加入MeOH(3×1.6mL)淬灭反应。将溶液真空浓缩，溶解于饱和NaHCO3溶液(10mL)中。用乙醚(5mL)洗涤溶液，然后用1N HCl酸化。用乙醚(3×5mL)萃取产物，合并的有机萃取物经MgSO4干燥，真空干燥。
2-(戊基磺酰氨基)苄基膦酸13a。
1H NMR(DMSO-d6)δ9.73(s，1H)，7.38(d，J＝8.0Hz，1H)，7.25(m，2H)，7.13(t，J＝7.6Hz，1H)，3.14(t，J＝8.0Hz，2H)，3.10(d，J＝20.8Hz，2H)，1.71(m，2H)，1.32(m，4H)，0.85(t，J＝7.2Hz，3H)；13C NMR(DMSO-d6)δ136.2(d，J＝5.8Hz)，131.6(d，J＝6.4Hz)，127.6(d，J＝10.0Hz)，127.1(d，J＝3.4Hz)，125.0(d，J＝2.8Hz)，123.7(d，J＝3.0Hz)，52.3，32.5(d，J＝130.3Hz)，29.4，22.7，21.3，13.3.
2-(壬基磺酰氨基)苄基膦酸13b。
mp＝104-106℃；1H NMR(DMSO-d6)δ9.80(s，1H)，7.37(d，J＝8.0Hz，1H)，7.25(m，2H)，7.15(t，J＝7.6Hz，1H)，3.14(t，J＝7.6Hz，2H)，3.09(d，J＝21.2Hz，2H)，1.68(m，2H)，1.35(m，2H)，1.22(m，8H)，0.85(t，J＝6.8Hz)；13C NMR(DMSO-d6)δ136.3(d，J＝5.7Hz)，131.8(d，J＝6.5Hz)，127.7(d，J＝8.7Hz)，127.3(d，J＝3.3Hz)，125.2(d，J＝2.6Hz)，123.8(d，J＝3.0Hz)，52.3，32.6(d，J＝130.5Hz)，31.2，28.6，28.5，28.4，27.4，23.2，22.0，13.9.
3-(戊基磺酰氨基)苄基膦酸13c。
mp＝127-128℃；1H NMR(MeOD)δ7.27(t，J＝8.0Hz，1H)，7.22(s，1H)，7.11(m，2H)，3.11(d，J＝21.6Hz，2H)，3.09(t，J＝7.8Hz，2H)，1.78(m，2H)，1.38(m，4H)，0.91(t，J＝6.4Hz，3H)；13C NMR(MeOD)δ139.5(d，J＝3.3Hz)，136.0(d，J＝9.3Hz)，130.3(d，J＝3.4Hz)，126.8(d，J＝5.9Hz)，122.5(d，J＝6.5Hz)，119.3(d，J＝3.4Hz)，51.9，35.8(d，J＝134.2Hz)，31.2，24.2，23.1，14.0；HRMS(FAB)calcd for C12H21NO5PS[M+H]+，322.08781；found，322.08830.
3-(壬基磺酰氨基)苄基膦酸13d。
mp＝149-150℃；1H NMR(MeOD)δ7.27(t，J＝8.0Hz，1H)，7.22(s，1H)，7.11(m，2H)，3.11(d，J＝21.6Hz，2H)，3.08(t，J＝7.6Hz，2H)，1.77(m，2H)，1.33(m，12H)，0.91(t，J＝6.4Hz，3H)；13C NMR(MeOD)δ139.5(d，J＝3.0Hz)，130.3(d，J＝3.0Hz)，126.8(d，J＝6.1Hz)，122.5，(d，J＝6.3Hz)，119.3(d，J＝3.5Hz)，51.9，35.8(d，J＝134.0Hz)，32.9，30.3，30.2，30.1，29.1，24.5，23.6，14.3；HRMS(FAB)calcd for C16H29NO5PS[M+H]+，378.15041；found，378.14975.
4-(戊基磺酰氨基)苄基膦酸13e。
mp＝198-200℃；1H NMR(MeOD)δ7.29(dd，J＝8.4，2.4Hz，2H)，7.20(d，J＝8.4Hz，2H)，3.10(d，J＝21.6Hz，2H)，3.05(t，J＝8.0Hz，2H)，1.78(m，2H)，1.34(m，4H)，0.90(t，J＝7.2Hz，3H)；13C NMR(MeOD)δ137.9(d，J＝3.7Hz)，131.8(d，J＝6.3Hz)，130.6(d，J＝9.6Hz)，121.4(d，J＝2.9Hz)，51.8，35.1(d，J＝134.6Hz)，31.2，24.2，23.1，14.0；HRMS(FAB)calcd for C12H20NO5PS[M]+，321.07998；found，321.07934.
4-(壬基磺酰氨基)苄基膦酸13f。
mp＝201-203℃；1H NMR(MeOD)δ7.29(dd，J＝8.8，2.4Hz，2H)，7.20(d，J＝8.4Hz，2H)，3.09(d，J＝21.2，2H)，3.05(t，J＝8.0Hz，2H)，1.77(m，2H)，1.29(m，12H)，0.91(t，J＝7.2Hz，3H)；13C NMR(MeOD)δ137.9(d，J＝3.3Hz)，131.8(d，J＝6.5Hz)，130.6(d，J＝9.3Hz)，121.4(d，J＝3.0Hz)，51.8，35.1(d，J＝134.5Hz)，32.9，30.3，30.2，30.1，29.1，24.5，14.4；HRMS(FAB)calcd forC16H29NO5PS[M+H]+，378.15041；found，378.14945.
实施例4化合物15a-15i的合成
用本文所示图4中的流程4进行化合物15a-15i的合成。
反应条件：(a)RSO2Cl、吡啶、CH2Cl2，0℃到室温；(b)K+O-t-Bu，乙醚，水，0℃到室温。
通过将市售可得的起始苯胺与多种磺酰氯偶联来合成化合物15a-i。然后通过用叔丁醇钾和水在乙醚中水解，将所得到的磺酰胺14a-i转化为终产物。在试图模拟酰基-CoA底物的CoA部分时使用芳族磺酰氯以及饱和C9链，其与所述烷基链截然不同。
14a-i的通用程序。于0℃下，向苯胺原料(3.3毫摩尔)在CH2Cl2(12mL)中的搅拌的溶液中加入吡啶(7.5当量)。然后经由注射器缓慢加入磺酰氯(1.2当量)。将溶液搅拌并使其升到室温。通过TLC(20％EtOAc/己烷)监测反应进程。完成时将反应物倒入到饱和NaHCO3溶液(45mL)中，用CH2Cl2(3×15mL)萃取，用1M HCl(50mL)洗涤。将合并的有机相真空浓缩，用EtOAc/己烷重结晶，得到14a-i。
15a-i的通用程序。经由注射器向冷却到0℃的叔丁醇钾(5.88毫摩尔)在乙醚(15mL)中的搅拌的悬浮液中加入水(1.4毫摩尔)。将浆料搅拌5分钟，加入14a-i(0.67毫摩尔)。将混合物室温搅拌，直到通过TLC(20％EtOAc/己烷)分析原料已消失。加入冰水直到形成两个清晰层。将水层分离，用1M HCl酸化。然后用乙醚(3×20mL)萃取产物，真空蒸发，得到15a-i。
4-(壬基磺酰氨基)苯甲酸15a。
mp＝193-194℃；1H NMR(MeOD)δ7.99(d，J＝8.0Hz，2H)，7.31(d，J＝8.4Hz，2H)，3.17(t，J＝8.0Hz，2H)，1.78(m，2H)，1.40(m，2H)，1.28(m，10H)，0.89(t，J＝7.2Hz，3H)；13C NMR(MeOD)δ169.3，144.3，132.3，126.7，118.8，52.4，32.9，30.2，30.2，30.0，28.9，24.4，23.6，14.3；HRMS(FAB)calcd for C16H25NO4S[M]+，327.15043；found，327.14957.
4-(苯基磺酰氨基)苯甲酸15b。
mp＝186-188℃；1H NMR(DMSO-d6)δ12.72(br s，1H)，10.82(br s，1H)，7.80(m，4H)，7.61(t，J＝6.8Hz，1H)，7.56(t，J＝8.0Hz，2H)，7.20(t，J＝7.2Hz，2H)；13C NMR(DMSO-d6)δ166.6，141.9，142.0，133.2，130.7，129.4，126.6，125.6，118.2.；HRMS(FAB)calcd for C13H11NO4S[M]+，277.04088；found，277.04077.
4-(4-氯苯基磺酰氨基)苯甲酸15c。
mp＝254-256℃；1H NMR(DMSO-d6)δ12.76(br s，1H)，10.86(br s，1H)，7.81(d，J＝6.4Hz，4H)，7.65(d，J＝7.2Hz，2H)，7.18(d，J＝6.8Hz，2H)；13C NMR(DMSO-d6)δ166.6，141.5，138.1，138.0，130.7，129.5，128.5，125.9，118.4；HRMS(FAB)calcd for C13H11ClNO4S[M+H]+，312.00973；found，312.00859.
3-(壬基磺酰氨基)苯甲酸15d。
mp＝183-184℃；1H NMR(DMSO-d6)δ13.03(br s，1H)，9.98(s，1H)，7.81(s，1H)，7.64(m，1H)，7.44(m，2H)，3.07(t，J＝7.6Hz，2H)，1.65(m，2H)，1.21(m，12H)，0.83(t，J＝7.2Hz，3H)；13C NMR(DMSO-d6)δ166.8，138.7，131.8，129.5，124.3，123.2，119.7，50.5，31.1，28.5，28.5，28.3，27.1，22.9，22.0，13.8；HRMS(FAB)calcd for C16H26NO4S[M+H]+，328.15826；found，328.15640.
3-(苯基磺酰氨基)苯甲酸15e。
mp＝203-204℃；1H NMR(DMSO-d6)δ13.02(br s，1H)，10.51(br s，1H)，7.75(d，J＝7.2Hz，2H)，7.68(s，1H)，7.56(m，4H)，7.34(m，2H)；13C NMR(DMSO-d6)δ166.6，139.2，137.9，133.0，131.7，129.4，129.3，126.5，124.8，124.0，120.5；HRMS(FAB)calcd for C13H11NO4S[M]+，277.04088；found，277.04054.
3-(4-氯苯基磺酰氨基)苯甲酸15f。
mp＝242-243℃；1H NMR(MeOD)δ7.76(d，J＝8.8Hz，4H)，7.52(d，J＝8.4Hz，2H)，7.34(m，2H)；13C NMR(MeOD)δ168.9，140.2，139.5，139.0，133.0，130.3，130.3，129.8，127.0，126.4，123.1；HRMS(FAB)calcdfor C13H10ClNO4S[M]+，311.00191；found，311.00152.
C67-2-(壬基磺酰氨基)苯甲酸15g。
mp＝122-124℃；1H NMR(MeOD)δ8.11(d，J＝8.0Hz，1H)，7.73(d，J＝8.4Hz，1H)，7.59(t，J＝7.6Hz，1H)，7.16(t，J＝7.6Hz，1H)，3.18(t，J＝8.0Hz，2H)，1.71(m，2H)，1.24(m，12H)，0.88(t，J＝7.2Hz，3H)；13CNMR(MeOD)δ171.3，142.4，135.7，133.1，123.8，118.8，117.0，52.3，32.9，30.2，30.1，29.9，28.8，24.4，23.6，14.4；HRMS(FAB)calcd for C16H25NO4S[M]+，327.15043；found，327.15044.
2-(苯基磺酰氨基)苯甲酸15h。
mp＝213-215℃；1H NMR(MeOD)δ7.95(d，J＝8.0Hz，1H)，7.81(d，J＝8.0Hz，2H)，7.69(d，J＝8.4Hz，1H)，7.56(t，J＝7.6Hz，1H)，7.49(m，3H)，7.09(t，J＝7.6Hz，1H)；13C NMR(DMSO-d6)δ169.7，139.7，138.5，134.4，133.5，131.5，129.4，126.8，123.3，118.4，116.7；HRMS(FAB)calcd for C13H11NO4S[M]+，277.04088；found，277.04124.
2-(4-氯苯基磺酰氨基)苯甲酸15i。
mp＝202-203℃；1H NMR(DMSO-d6)δ13.98(br s，1H)，11.12(br s，1H)，7.90(d，J＝8.0Hz，1H)，7.81(d，J＝8.8Hz，2H)，7.63(d，J＝8.8Hz，2H)，7.54(t，J＝7.6Hz，1H)，7.48(d，J＝8.4Hz，1H)，7.14(t，J＝7.2Hz，1H)；13C NMR(MeOD)δ171.1，141.3，140.6，139.0，135.4，132.8，130.3，129.9，124.7，120.6，118.3；HRMS(FAB)calcd for C13H10ClNO4S[M]+，311.00191；found，311.00136.
实施例5化合物17a-17f的合成
用本文图5所示流程5进行化合物17a-17f的合成。
反应条件：(a)RSO2Cl、吡啶、CH2Cl2，0℃到室温；(b)K+O-t-Bu，乙醚，水，0℃到室温。
设计化合物17a-f来探究在分子的芳基磺酰氨部分中不同长度的连接基的影响。这些化合物以与化合物15a-i相同的方式制备，用市售可得的苯胺开始反应，用吡啶在二氯甲烷中将其与苄基磺酰氯或苯基乙基磺酰氯偶联，得到磺酰胺16a-f。然后用叔丁醇钾和水在乙醚中将该甲基酯转化为羧酸17a-f。
16a-f的通用程序。于0℃下，向苯胺原料(3.3毫摩尔)在CH2Cl2(12mL)中的搅拌的溶液中加入吡啶(7.5当量)。然后经由注射器缓慢加入磺酰氯(1.2当量)。将溶液搅拌并使其升到室温。通过TLC(20％EtOAc/己烷)监测反应进程。完成时将反应物倒入到饱和NaHCO3(45mL)中，用CH2Cl2萃取(3×15mL)，用1M HCl(50mL)洗涤。将合并的有机相真空浓缩，用EtOAc/己烷重结晶所得到的固体，得到16a-f。
17a-f的通用程序。经由注射器向冷却到0℃的叔丁醇钾(5.88毫摩尔)在乙醚(15mL)中的搅拌的悬浮液中加入水(1.4毫摩尔)。将浆料搅拌5分钟，加入16a-f(0.67毫摩尔)。将混合物室温搅拌，直到通过TLC(20％EtOAc/己烷)分析原料已消失。加入冰水直到形成两个清晰的层。将水层分离，用1M HCl酸化。然后用乙醚(3×20mL)萃取产物，真空蒸发，得到17a-f。
4-(苯基甲基磺酰氨基)苯甲酸17a。
mp＝221-223℃；1H NMR(DMSO-d6)δ12.72(br s，1H)，10.29(s，1H)，7.88(d，J＝8.4Hz，2H)，7.33(m，3H)，7.24(m，4H)，4.56(s，2H)；13C NMR(DMSO-d6)δ166.8，142.7，130.9，130.8，129.2，128.3，128.3，124.8，117.2，57.1；HRMS(FAB)calcd for C14H14NO4S[M+H]+，292.06435；found，292.06397.
4-(2-苯基乙基磺酰氨基)苯甲酸17b。
mp＝222-223℃；1H NMR(DMSO-d6)δ12.74(br s，1H)，10.38(s，1H)，7.90(d，J＝8.0Hz，2H)，7.26(m，2H)，7.23(m，2H)，7.18(m，3H)，3.48(t，J＝6.4，2H)，2.98(t，J＝6.4Hz，2H)；13C NMR(DMSO-d6)δ166.8，142.4，137.8，130.8，128.4，128.3，126.5，125.2，117.8，51.9，29.0；HRMS(FAB)calcd forC15H16NO4S[M+H]+，306.08000；found，306.07892.
3-(苯基甲基磺酰氨基)苯甲酸17c。
mp＝205-206℃；1H NMR(DMSO-d6)δ13.02(br s，1H)，10.06(s，1H)，7.79(s，1H)，7.64(d，J＝7.2Hz，1H)，7.42(m，2H)，7.33(m，3H)，7.25(m，2H)，4.48(s，2H)；13C NMR(DMSO-d6)δ166.9，138.7，131.8，130.9，129.4，129.3，128.3，128.2，124.1，122.9，119.4，57.0；HRMS(FAB)calcd forC14H14NO4S[M+H]+，292.06435；found，292.06448.
3-(2-苯基乙基磺酰氨基)苯甲酸17d。
mp＝199-200℃；1H NMR(DMSO-d6)δ13.06(s，1H)，10.11(s，1H)，7.85(s，1H)，7.67(d，J＝6.8Hz，1H)，7.48(m，2H)，7.24(m，2H)，7.17(m，3H)，3.38(t，J＝8.0Hz，2H)，2.99(t，J＝8.0Hz，2H)；13C NMR(DMSO-d6)δ166.8，138.5，137.9，131.9，129.6，128.4，128.3，126.5，124.6，123.8，120.2，51.7，29.0；HRMS(FAB)calcd for C15H16NO4S[M+H]+，306.08000；found，306.08051.
2-(苯基甲基磺酰氨基)苯甲酸17e。
mp＝216-219℃；1H NMR(DMSO-d6)δ13.86(br s，1H)，10.68(s，1H)，7.99(d，J＝7.6Hz，1H)，7.58(m，2H)，7.32(m，3H)，7.19(m，3H)，4.69(s，2H)；13C NMR(DMSO-d6)δ169.6，140.7，134.6，131.5，130.7，128.8，128.4，128.3，122.4，117.2，115.4，57.2；HRMS(FAB)calcd for C14H13NO4S[M]+，291.05653；found，291.05655.
2-(2-苯基乙基磺酰氨基)苯甲酸17f。
mp＝157-159℃；1H NMR(DMSO-d6)δ13.90(br s，1H)，10.74(br s，1H)，7.98(d，J＝8.0Hz，1H)，7.61(d，J＝4.4Hz，2H)，7.20(m，2H)，7.16(m，4H)，3.61(t，J＝8.0Hz，2H)，2.98(t，J＝8.0Hz，2H)；13C NMR(DMSO-d6)δ169.7，140.3，137.5，134.6，131.6，128.3，128.2，126.5，122.6，117.7，115.9，52.0，28.9；HRMS(FAB)calcd for C15H16NO4S[M+H]+，306.08000；found，306.07886.
实施例6化合物21a-21c的合成
用本文图6所示流程6进行化合物21a-21c的合成。
反应条件：(a)亚磷酸二乙酯，Et3N，Pd(PPh3)4，EtOH，回流；(b)H2SO4，EtOH，回流；(c)C8H17SO2Cl，Et3N，CH2Cl2，0℃到室温；(d)TMSBr，CH2Cl2，室温。
芳基膦酸21a-c的合成示于流程6中。将芳基溴化物18与亚磷酸二乙酯进行钯-催化的芳基卤化物偶联，产生膦酸酯官能团。(GooBen，L.J.等；Dezfuli，M.K.Practical Protocol for the Palladium-Catalyzed Synthesis of Arylphosphonates from Bromoarenes and Diethyl Phosphite(由溴代芳烃与亚磷酸二乙酯进行芳基膦酸酯的钯-催化的合成的实践方案)，Synlett 2005，3，445)。然后通过在酸性乙醇中回流将苯胺去保护，将游离的胺与市售可得的辛磺酰氯偶联，制备20。然后通过用TMSBr使膦酸二乙酯去保护而得到最终化合物。
19a-c的通用程序。将起始溴化物18(1.96毫摩尔)加入到含有亚磷酸二乙酯(2.35毫摩尔)、四(三苯基膦)合钯(0)(0.04毫摩尔)、Et3N(2.94毫摩尔)和EtOH(8mL)的圆底烧瓶中，将溶液加热回流过夜(16小时)。然后用30mL EtOAc稀释溶液，用50mL饱和NaHCO3溶液、50mL水洗涤，经MgSO4干燥，真空浓缩。然后通过快速层析法(EtOAc)纯化产物。
4-(辛基磺酰氨基)苯基膦酸21a。
mp＝185-187℃；1H NMR(MeOD)δ7.75(dd，J＝12.8，8.0Hz，2H)，7.33(dd，J＝8.0，3.2Hz，2H)，3.15(t，J＝8.0Hz，2H)，1.78(m，2H)，1.39(m，2H)，1.28(m，8H)，0.90(t，J＝7.2Hz，3H)；13C NMR(MeOD)δ143.0(d，J＝3.6Hz)，133.4(d，J＝11.0Hz)，127.7(d，J＝190Hz)，119.1(d，J＝15.2Hz)，52.4，32.8，30.0，29.9，29.0，24.5，23.6，14.3；HRMS(FAB)calcd for C14H25NO5PS[M+H]+，350.11911；found，350.11869.
3-(辛基磺酰氨基)苯基膦酸21b。
mp＝112-114℃；1H NMR(MeOD)δ7.72(d，J＝14.8Hz，1H)，7.55(m，1H)，7.44(m，2H)，3.12(t，J＝8.0Hz，2H)，1.78(m，2H)，1.39(m，2H)，1.27(m，8H)，0.90(t，J＝7.2Hz，3H)；13C NMR(MeOD)δ139.6(d，J＝18.2Hz)，134.5(d，J＝184Hz)，130.5(d，J＝16.1Hz)，127.3(d，J＝9.5Hz)，123.8(d，J＝3.0Hz)，122.8(d，J＝11.6Hz)，52.2，32.7，30.0，29.9，29.0，24.4，23.5，14.3；HRMS(FAB)calcd forC14H25NO5PS[M+H]+，350.11911；found，350.11879.
2-(辛基磺酰氨基)苯基膦酸21c。
mp＝92-94℃；1H NMR(MeOD)δ7.70(m，2H)，7.54(t，J＝8.4Hz，1H)，7.21(t，J＝7.5Hz，1H)，3.18(t，J＝7.8Hz，2H)，1.77(m，2H)，1.23(m，10H)，0.89(t，J＝7.5Hz，3H)；13C NMR(MeOD)δ141.8(d，J＝7.0Hz)，134.3(d，J＝2.7Hz)，134.1(d，J＝6.8Hz)，120.4(d，J＝178Hz)，119.6(d，J＝10.8Hz)，52.6，32.8，29.9，29.9，29.0，24.3，23.5，14.3；HRMS(FAB)calcd for C14H25NO5PS[M+H]+，350.11911；found，350.11826.
实施例7化合物24a-24f的合成
用本文图7所示流程7进行化合物24a-24f的合成。
反应条件：(a)RSO2Cl、吡啶、CH2Cl2，0℃到室温；(b)K+O-t-Bu，乙醚，水，0℃到室温。
设计基于15g的化合物24a-c来探究在邻位-取代的类似物上安置不同长度的烷基磺酰氨的影响。认为具有饱和C16-链的化合物(24c)应比15g表现出明显更大的抑制活性，因为酶对棕榈酰-CoA比对其他长链酰基-CoA显示出更显著的偏好13。设计化合物24d-f以检查在苯环的4-位的电负性基团的作用，所述电负性基团可能可以模拟3-磷酸甘油上的仲醇的电子密度。用与制备15a-f和17a-f所用相同的反应顺序来制备所有这些化合物(24a-f)。
23a-f的通用程序。于0℃下，向苯胺原料(3.3毫摩尔)在CH2Cl2(12mL)中的搅拌的溶液中加入吡啶(7.5当量)。然后经由注射器缓慢加入磺酰氯(1.2当量)。将溶液搅拌并使其升到室温。通过TLC(20％EtOAc/己烷)监测反应进程。完成时将反应物倒入到饱和NaHCO3溶液(45mL)中，用CH2Cl2(3×15mL)萃取，用1M HCl(50mL)洗涤。将合并的有机相真空浓缩，通过快速层析法(20％EtOAc/己烷)分离，得到23a-f。
24a-f的通用程序。经由注射器向冷却到0℃的叔丁醇钾(5.88毫摩尔)在乙醚(15mL)中的搅拌的悬浮液中加入水(1.4毫摩尔)。将浆料搅拌5分钟，加入23a-f(0.67毫摩尔)。将混合物室温搅拌，直到通过TLC(20％EtOAc/己烷)分析原料已消失。加入冰水直到形成两个清晰层。将水层分离，用1M HCl酸化，用乙醚(3×20mL)萃取产物，真空蒸发。若需要将产物重结晶(EtOAc/己烷)，得到纯24a-f。
2-(甲基磺酰氨基)苯甲酸24a。
mp＝187-189℃；1H NMR(MeOD)δ8.11(d，J＝8.0Hz，1H)，7.70(d，J＝8.0Hz，1H)，7.60(t，J＝7.2Hz，1H)，7.17(t，J＝7.6Hz，1H)，3.08(s，3H)；13C NMR(MeOD)δ171.2，142.2，135.7，133.0，123.9，119.2，117.3，39.9；HRMS(FAB)calcd for C8H9NO4S[M]+，215.02523；found，215.02576.
2-(十四烷基磺酰氨基)苯甲酸24b。
mp＝120-122℃；1H NMR(MeOD)δ8.12(d，J＝8.0Hz，1H)，7.74(d，J＝8.4Hz，1H)，7.59(t，J＝7.6Hz，1H)，7.17(t，J＝7.6Hz，1H)，3.19(t，J＝8.0Hz，2H)，1.70(m，2H)，1.29(m，22H)，0.91(t，J＝6.8Hz，3H)；13CNMR(MeOD)δ171.4，142.5，135.7，133.1，123.8，118.8，117.0，52.2，33.0，30.7，30.7，30.7，30.6，30.5，30.4，30.2，29.9，28.8，24.4，23.7，14.4.
2-(十六烷基磺酰氨基)苯甲酸24c。
mp＝126-128℃；1H NMR(MeOD)δ8.12(d，J＝7.6Hz，1H)，7.74(d，J＝8.4Hz，1H)，7.59(t，J＝8.0Hz，1H)，7.17(t，J＝7.6Hz，1H)，3.19(t，J＝7.6Hz，2H)，1.73(m，2H)，1.23(m，26H)，0.91(t，J＝7.2Hz，3H)；13CNMR(MeOD)δ169.8，140.7，134.6，131.6，122.4，117.3，115.6，50.9，31.2，29.0，29.0，29.0，29.0，29.0，28.9，28.8，28.7，28.5，28.2，27.0，22.8，22.0，13.8；HRMS(FAB)calcd forC23H40NO4S[M+H]+，426.26781；found，426.26825.
5-氯-2-(壬基磺酰氨基)苯甲酸24d。
mp＝101-103℃；1H NMR(MeOD)δ8.05(d，J＝2.8Hz，1H)，7.74(d，J＝9.2Hz，1H)，7.59(dd，J＝9.2，2.8Hz，1H)，3.21(t，J＝8.0Hz，2H)，1.72(m，2H)，1.23(m，12H)，0.90(t，J＝7.2Hz，3H)；13C NMR(MeOD)δ170.1，141.2，135.5，132.4，128.9，120.6，118.0，52.5，32.9，30.2，30.1，29.9，28.8，24.4，23.6，14.4；HRMS(FAB)calcd for C16H24ClNO4S[M]+，361.11146；found，361.11063.
5-羟基-2-(辛基磺酰氨基)苯甲酸24e。
mp＝142-144℃；1H NMR(MeOD)δ7.56(d，J＝8.8Hz，1H)，7.51(d，J＝2.8Hz，1H)，7.03(dd，J＝8.8，2.8Hz，1H)，3.07(t，J＝8.0Hz，2H)，1.68(m，2H)，1.23(m，10H)，0.89(t，J＝7.2Hz，3H)；13C NMR(MeOD)δ171.0，154.6，134.1，122.8，121.9，119.2，118.5，53.1，32.8，29.9，29.8，28.8，24.3，23.6，14.4.
5-氟-2-(辛基磺酰氨基)苯甲酸24f。
mp＝141-143℃；1H NMR(MeOD)δ7.77(m，2H)，7.38(m，1H)，3.17(t，J＝8.0Hz，2H)，1.71(m，2H)，1.23(m，10H)，0.88(t，J＝7.2Hz，3H)；13C NMR(MeOD)δ170.2(d，J＝1.8Hz)，159.2(d，J＝241Hz)，138.6(d，J＝2.7Hz)，122.7(d，J＝22.7Hz)，121.5(d，J＝7.6Hz)，119.0(d，J＝6.9Hz)，118.8(d，J＝24.1Hz)，52.4，32.8，29.9，29.9，28.8，24.4，23.6，14.3；HRMS(FAB)calcd for C15H22FNO4S[M]+，331.12536；found，331.12445.
实施例8化合物4a-t和7a-t的合成
分别用本文图8和9所示流程进行化合物4a-t和7-a-t的合成。
通用Suzuki反应实验：将0.247毫摩尔芳基溴化物置于用氩气吹扫的小瓶中，加入10mg Pd(PPh3)4的0.40mL甲苯溶液，接着加入0.25mL 2M Na2CO3溶液。将溶液室温搅拌5分钟，然后加入硼酸(1.25当量)的0.40mL MeOH溶液。给小瓶盖上盖子，加热到90℃保持24小时。然后将反应物冷却到室温，用CH2Cl2稀释，将有机相与水相分离，将有机相真空浓缩。通过柱层析法(EtOAc/己烷)纯化粗产物，得到所需二-芳基产物。
4a-t和7a-t的通用程序。经由注射器向冷却到0℃的叔丁醇钾(2.00毫摩尔)在乙醚(8mL)中的搅拌的悬浮液中加入水(0.4毫摩尔)。将浆料搅拌5分钟，加入3a-t或6a-t(0.2毫摩尔)。将混合物室温搅拌，直到通过TLC分析(20％EtOAc/己烷)原料已消失。加入冰水直到形成两个清晰层。将水层分离，用1M HCl酸化。然后用乙醚(3×20mL)萃取产物，真空蒸发，得到4a-t和7a-t。若需要进一步纯化，则通过快速层析法(1∶1∶8 AcOH∶EtOAc∶己烷)纯化产物。
(4a)1H NMR(DMSO-d6)δ8.00(d，J＝8.0Hz，1H)，7.57(m，1H)，7.48(s，1H)，7.41(m，3H)，6.96(d，J＝8.0Hz，1H)，3.08(t，J＝8.0Hz，2H)，1.60(m，2H)，1.18(m，8H)，0.80(t，J＝7.2Hz，3H).
(4b)1H NMR(MeOD)δ8.21(d，J＝8.4Hz，1H)，7.97(s，1H)，7.68(s，1H)，7.62(d，J＝8.4Hz，1H)，7.49(m，2H)，3.25(t，J＝8.4Hz，2H)，1.76(m，2H)，1.38(m，2H)，1.23(m，8H)，0.87(t，J＝7.2Hz，3H).
(4c)1H NMR(MeOD)δ8.15(d，J＝8.0Hz，1H)，7.89(d，J ＝1.6Hz，1H)，7.65(d，J＝6.8Hz，2H)，7.49(d，J＝6.8Hz，2H)，7.35(dd，J＝8.0，2.0Hz，1H)，3.14(t，J＝8.0Hz，2H)，1.74(m，2H)，1.35(m，2H)，1.22(m，8H)，0.86(t，J＝6.8Hz，3H).
(4d)1H NMR(MeOD)δ8.26(m，1H)，8.23(d，J＝8.4Hz，1H)，8.07(m，1H)，8.01(d，J＝1.5Hz，1H)，7.92(m，1H)，7.66(t，J＝7.8Hz，1H)，7.49(dd，J＝8.4，1.8Hz，1H)，3.23(t，J＝7.8Hz，2H)，2.69(s，3H)，1.77(m，2H)，1.40(m，2H)，1.22(m，8H)，0.89(t，J＝7.2Hz，3H).
(4e)1H NMR(DMSO-d6)δ8.08(m，3H)，7.82(m，3H)，7.46(dd，J＝7.6，1.6Hz，1H)，3.27(t，J＝7.6Hz，2H)，2.60(s，3H)，1.60(m，2H)，1.30(m，2H)，1.16(m，8H)，0.79(t，J＝6.8Hz，3H).
(4f)1H NMR(MeOD)δ8.23(d，J＝8.4Hz，1H)，8.03(d，J＝1.6Hz，1H)，7.87(m，4H)，7.50(dd，J＝8.4，1.6Hz，1H)，3.24(t，J＝8.0Hz，2H)，1.76(m，2H)，1.38(m，2H)，1.23(m，8H)，0.87(t，J＝7.2Hz，3H).
(4g)1H NMR(MeOD)δ8.06(d，J ＝8.4Hz，1H)，7.45(m，5H)，7.23(m，5H)，7.12(dd，J＝8.0，1.2Hz，1H)，2.61(t，J＝8.0Hz，2H)，1.56(m，2H)，1.26(m，10H)，0.91(t，J＝7.2Hz，3H).
(4h)1H NMR(DMSO-d6)δ8.08(d，J＝8.4Hz，1H)，7.81(m，7H)，7.49(m，3H)，7.39(t，J＝7.2Hz，1H)，3.31(t，J＝8.0Hz，2H)，1.64(m，2H)，1.31(m，2H)，1.18(m，8H)，0.79(t，J＝6.8Hz，3H).
(4i)1H NMR(MeOD)δ8.12(d，J＝8.4Hz，1H)，7.93(s，1H)，7.40(m，2H)，7.28(d，J＝8.4Hz，1H)，7.11(m，2H)，3.85(s，3H)，3.25(t，J＝7.8Hz，2H)，1.71(m，2H)，1.22(m，10H)，0.87(t，J＝6.9Hz，3H).
(4j)1H NMR(MeOD)δ8.12(d，J＝8.4Hz，1H)，7.94(d，J＝1.6Hz，1H)，7.60(d，J＝6.8Hz，2H)，7.37(dd，J＝8.4，1.6Hz，1H)，7.02(d，J＝6.8Hz，2H)，3.84(s，3H)，3.20(t，J＝7.6Hz，2H)，1.73(m，2H)，1.36(m，2H)，1.24(m，8H)，0.86(t，J＝7.2Hz，3H).
(4k)1H NMR(MeOD)δ8.17(m，1H)，7.93(m，1H)，7.52(m，1H)，7.44(m，1H)，7.32(m，2H)，7.22(m，1H)，3.22(t，J＝8.0Hz，2H)，1.75(m，2H)，1.34(2H)，1.22(m，8H)，0.83(t，J＝6.8Hz，3H).
(4l)1H NMR(MeOD)δ8.19(d，J＝8.4Hz，1H)，7.97(s，1H)，7.50(m，2H)，7.43(t，J＝8.0Hz，2H)，7.16(m，1H)，3.22(t，J ＝7.6Hz，2H)，1.76(m，2H)，1.37(m，2H)，1.23(m，8H)，0.87(t，J＝7.2Hz，3H).
(4m)1H NMR(MeOD)δ8.17(d，J＝8.0Hz，1H)，7.94(d，J ＝1.6Hz，1H)，7.71(m，2H)，7.40(dd，J＝8.4，2.0Hz，1H)，7.22(t，J＝8.8Hz，2H)，3.21(t，J＝7.6Hz，2H)，1.75(m，2H)，1.37(m，2H)，1.24(m，8H)，0.87(t，J＝7.2Hz，3H).
(4n)1H NMR(MeOD)δ8.12(m，1H)，8.01(m，1H)，7.34(m，2H)，7.22(m，1H)，6.93(m，2H)，3.26(t，J＝8.0Hz，2H)，1.73(m，2H)，1.35(m，2H)，1.18(m，8H)，0.85(t，J＝7.2Hz，3H).
(4o)1H NMR(MeOD)δ8.15(d，J＝8.4Hz，1H)，7.95(s，1H)，7.38(d，J＝8.4Hz，1H)，7.29(t，J＝7.6Hz，1H)，7.11(m，2H)，6.85(m，1H)，3.20(t，J＝8.0Hz，2H)，1.74(m，2H)，1.35(m，2H)，1.24(m，8H)，0.85(t，J＝7.2Hz，3H).
(4p)8.10(d，J＝8.0Hz，1H)，7.92(s，1H)，7.53(m，2H)，7.36(m，1H)，6.89(m，2H)，3.19(t，J＝7.6Hz，2H)，1.72(m，2H)，1.34(m，2H)，1.19(m，8H)，0.84(t，J＝6.8Hz，3H).
(4q)1H NMR(MeOD)δ8.10(t，J＝8.4Hz，1H)，8.01(d，J＝8.4Hz，1H)，7.53(m，2H)，7.43(m，1H)，7.18(m，1H)，3.22(t，J＝8.0Hz，2H)，1.74(m，2H)，1.36(m，2H)，1.19(m，8H)，0.82(t，J＝7.2Hz，3H).
(4r)1H NMR(MeOD)δ8.84(s，1H)，8.57(s，1H)，8.21(d，J ＝8.4Hz，1H)，8.13(d，J＝7.6Hz，1H)，7.92(d，J＝2.0Hz，1H)，7.56(m，1H)，7.40(dd，J＝8.0，2.0Hz，1H)，3.15(t，J＝8.0Hz，2H)，1.77(m，2H)，1.36(m，2H)，1.22(m，8H)，0.86(t，J＝6.8Hz，3H).
(4s)1H NMR(MeOD)δ8.15(d，J＝8.4Hz，1H)，7.88(s，1H)，7.52(s，2H)，7.42(s，1H)，7.33(d，J＝8.0Hz，1H)，3.22(t，J＝7.6Hz，2H)，1.72(m，2H)，1.35(m，2H)，1.23(m，8H)，0.84(t，J＝7.2Hz，3H).
(4t)1H NMR(MeOD)δ8.18(d，J＝8.0Hz，1H)，7.79(s，1H)，7.60(d，J＝2.0Hz，1H)，7.43(m，2H)，7.19(dd，J＝8.0，1.6Hz，1H)，3.23(t，J＝7.6Hz，2H)，1.74(m，2H)，1.36(m，2H)，1.21(m，8H)，0.87(t，J＝7.2Hz，3H).
(7a)1H NMR(MeOD)δ8.17(d，J＝2.4Hz，1H)，7.76(d，J＝8.4Hz，1H)，7.60(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)，7.49(d，J＝8.0Hz，1H)，7.37(m，3H)，3.21(t，J＝8.0Hz，2H)，1.76(m，2H)，1.20(m，10H)，0.86(t，J＝7.2Hz，3H).
(7b)1H NMR(MeOD)δ8.29(s，1H)，7.81(m，2H)，7.57(m，1H)，7.52(d，J＝7.6Hz，1H)，7.42(t，J＝8.0Hz，1H)，7.34(d，J＝8.0Hz，1H)，3.22(t，J＝8.0Hz，2H)，1.72(m，2H)，1.23(m，10H)，0.83(t，J＝7.2Hz，3H).
(7c)1H NMR(MeOD)δ8.32(d，J＝2.0Hz，1H)，7.81(m，2H)，7.58(d，J＝8.8Hz，2H)，7.43(d，J＝8.4Hz，2H)，3.22(t，J＝8.0Hz，2H)，1.73(m，2H)，1.35(m，2H)，1.20(m，8H)，0.84(t，J＝7.2Hz，3H).
(7d)1H NMR(MeOD)δ8.37(s，1H)，8.19(s，1H)，7.97(d，J＝7.8Hz，1H)，7.81(m，3H)，7.57(t，J＝7.5Hz，1H)，3.21(t，J＝7.8Hz，2H)，2.66(s，3H)，1.74(m，2H)，1.20(m，10H)，0.83(t，J＝7.2Hz，3H).
(7e)1H NMR(MeOD)δ8.42(d，J＝2.4Hz，1H)，8.12(d，J＝8.4Hz，2H)，7.99(d，J＝8.4Hz，1H)，7.89(d，J＝8.7Hz，1H)，7.81(d，J＝8.4Hz，2H)，3.29(t，J＝8.0Hz，2H)，2.66(s，3H)，1.77(m，2H)，1.37(m，2H)，1.24(m，8H)，0.89(t，J＝7.2Hz，3H).
(7f)1H NMR(MeOD)δ8.40(s，1H)，7.89(m，1H)，7.80(m，5H)，3.23(t，J＝8.0Hz，2H)，1.73(m，2H)，1.36(m，2H)，1.21(m，8H)，0.84(t，J＝6.8Hz，3H).
(7g)1H NMR(MeOD)δ7.89(d，J＝2.0Hz，1H)，7.51(d，J＝8.8Hz，1H)，7.38(m，4H)，7.19(m，4H)，7.09(m，2H)，3.10(t，J＝8.0Hz，2H)，1.65(m，2H)，1.21(m，10H)，0.86(t，J＝6.8Hz，3H).
(7h)1H NMR(DMSO-d6)δ8.31(d，J＝2.4Hz，1H)，8.01(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)，7.74(m，7H)，7.48(t，J＝8.0Hz，2H)，7.38(t，J＝8.0Hz，1H)，3.33(t，J＝7.6Hz，2H)，1.63(m，2H)，1.31(m，2H)，1.20(m，8H)，0.81(t，J＝6.8Hz，3H).
(7i)1H NMR(MeOD)δ8.24(s，1H)，7.71(m，2H)，7.28(m，2H)，6.98(m，2H)，3.77(s，3H)，3.17(t，J＝8.0Hz，2H)，1.70(m，2H)，1.19(m，10H)，0.83(t，J＝7.2Hz，3H).
(7j)1H NMR(MeOD)δ8.26(s，1H)，7.71(m，2H)，7.46(d，J＝8.8Hz，2H)，6.93(d，J＝8.8Hz，2H)，3.79(s，3H)，3.15(t，J＝8.0Hz，2H)，1.70(m，2H)，1.20(m，10H)，0.81(t，J＝7.2Hz，3H).
(7k)1H NMR(MeOD)δ8.27(s，1H)，7.78(d，J＝8.4Hz，1H)，7.70(f，J＝8.4Hz，1H)，7.42(t，J＝8.0Hz，1H)，7.32(m，1H)，7.19(m，2H)，3.19(t，J＝7.6Hz，2H)，1.71(m，2H)，1.32(m，2H)，1.16(m，8H)，0.81(t，J＝7.2Hz，3H).
(7l)1H NMR(MeOD)δ8.31(t，J＝1.2Hz，1H)，7.79(s，2H)，7.41(m，2H)，7.30(dd，J＝8.8，1.6Hz，1H)，7.05(dt，J＝8.8，1.6Hz，1H)，3.20(t，J＝8.0Hz，2H)，1.71(m，2H)，1.22(m，2H)，1.16(m，8H)，0.81(t，J＝6.8Hz，3H).
(7m)1H NMR(MeOD)δ8.28(d，J＝2.0Hz，1H)，7.74(m，2H)，7.57(dd，J＝8.8，4.8Hz，2H)，7.12(t，J＝8.4Hz，2H)，3.17(t，J＝8.0Hz，2H)，1.70(m，2H)，1.31(m，2H)，1.18(m，8H)，0.81(t，J＝6.8Hz，3H).
(7n)1H NMR(MeOD)δ8.33(s，1H)，7.75(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)，7.69(d，J＝8.4Hz，1H)，7.28(dd，J ＝8.0，1.6Hz，1H)，7.15(dt，J＝7.6，1.6Hz，1H)，6.90(m，5H)，3.17(t，J＝8.0Hz，2H)，1.75(m，2H)，1.23(m，10H)，0.86(t，J＝7.2Hz，3H).
(7o)1H NMR(MeOD)δ8.31(s，1H)，7.77(s，2H)，7.24(t，J＝8.0Hz，1H)，7.04(m，2H)，6.79(d，J＝8.0Hz，1H)，3.19(t，J＝8.0Hz，2H)，1.72(m，2H)，1.33(m，2H)，1.21(m，8H)，0.82(t，J＝6.8Hz，3H).
(7p)1H NMR(MeOD)δ8.32(s，1H)，7.64(m，2H)，7.46(m，2H)，6.86(m，2H)，3.13(t，J＝8.0Hz，2H)，1.73(m，2H)，1.34(m，2H)，1.20(m，8H)，0.83(t，J＝6.8Hz，3H).
(7q)1H NMR(MeOD)δ8.36(d，J＝2.4Hz，1H)，7.80(dd，J＝8.4，2.0Hz，1H)，7.73(d，J＝8.4Hz，1H)，7.39(m，2H)，7.10(dd，J＝5.2，3.6Hz，1H)，3.19(t，J＝8.0Hz，2H)，1.74(m，2H)，1.38(m，2H)，1.22(m，8H)，0.85(t，J＝7.2Hz，3H).
(7r)8.86(s，1H)，8.55(d，J＝4.4Hz，1H)，8.42(s，1H)，8.17(d，J＝8.0Hz，1H)，7.90(m，2H)，7.57(m，1H)，3.25(t，J＝8.0Hz，2H)，1.77(m，2H)，1.37(m，2H)，1.24(m，8H)，0.86(t，J＝7.2Hz，3H).
(7s)1H NMR(MeOD)δ8.21(s，1H)，7.75(m，2H)，7.45(d，J＝1.6Hz，2H)，7.32(t，J＝1.6Hz，1H)，3.22(t，J＝8.0Hz，2H)，1.74(m，2H)，1.33(m，2H)，1.19(m，8H)，0.83(t，J＝7.2Hz，3H).
(7t)1H NMR(MeOD)δ8.16(d，J＝2.4Hz，1H)，7.74(d，J＝8.8Hz，1H)，7.54(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)，7.50(s，1H)，7.34(s，2H)，3.20(t，J＝8.0Hz，2H)，1.75(m，2H)，1.34(m，2H)，1.20(m，8H)，0.84(t，J ＝6.8Hz，3H).
实施例8-体外检测
评价如上所述制备的化合物在体外抑制3-磷酸甘油的酰化作用的能力。通过以下详述的闪烁计数测量了在不同浓度的抑制剂存在下，14C标记的3-磷酸甘油和棕榈酰-CoA之间的酰化反应(通过加入mtGPAT来引发反应)。
将甘油3-磷酸酰基转移酶的线粒体制备物加入到含有14C-标记的3-磷酸甘油、棕榈酰-CoA和各种浓度的抑制剂的温育混合物中，以引发反应。10分钟后通过加入氯仿、甲醇和1％高氯酸终止反应。5分钟后，加入更多氯仿及高氯酸，移走上层水层。用1％高氯酸洗涤3次后，在氮气气氛下蒸发有机层，计数所存在的14C的量以确定反应的抑制程度。一式三份记录数据点，基于产生在缺乏抑制剂但存在DMSO溶媒对照时观察到的mtGPAT活性的50％所需的测试抑制剂的量来计算IC50值。
化合物5a-f、13a-f、15a-i、17a-f、21a-c和24a-f的结果概述于下表1-3中。化合物4a-t和7a-t中每一种的结果在以下单独概述。
表1.磺酰胺5a-f和13a-f的体外抗-mtGPAT1活性
从苯甲酸5a-f得到的数据表明，在所有情况下，不管羧酸酯相对于磺酰胺的位置怎样，较长的C9烷基链比C5饱和链引起更大的抑制。酸和磺酰胺之间最有效的定位似乎是邻位-取代，因为5f(IC50＝22.7μM)是比5b(IC50＝43.9μM)或5d(IC50＝28.5μM)更好的抑制剂。来自膦酸13a-f的测定数据亦表明较长的C9烷基链更有效。然而，在该系列化合物中，在膦酸和烷基磺酰氨部分不同的定位之间，其活性没有显著差异。该类别中最具活性的化合物是13d(IC50＝23.7μM)，其为间位-取代的膦酸，但其比13b(IC50＝30.6μM)和13f(IC50＝30.7μM)高得不多。
表2.磺酰胺15a-i和17a-f的体外抗-mtGPAT1活性
| 化合物 | X | Y | IC50(μM)±SD |
| 15a | p-CO2H | C9H19 | 29.1±4.3 |
| 15b | p-CO2H | Ph | 41.9±5.3 |
| 15c | p-CO2H | 4-ClPh | 33.7±1.3 |
| 15d | m-CO2H | C9H19 | 24.2±2.9 |
| 15e | m-CO2H | Ph | 38.3±7.6 |
| 15f | m-CO2H | 4-ClPh | 23.6±1.2 |
| 15g(C67) | o-CO2H | C9H19 | 8.1±0.7 |
| 15h | o-CO2H | Ph | 40.5±2.6 |
| 15i | o-CO2H | 4-ClPh | 33.5±2.5 |
| 17a | p-CO2H | CH2Ph | 64.5±11.6 |
| 17b | p-CO2H | C2H4Ph | 63.0±12.9 |
| 17c | m-CO2H | CH2Ph | 52.1±9.0 |
| 17d | m-CO2H | C2H4Ph | 50.3±4.4 |
| 17e | o-CO2H | CH2Ph | 40.7±1.2 |
| 17f | o-CO2H | C2H4Ph | 46.4±4.5 |
苯环和磺酰胺硫之间的距离似乎对这些化合物的抑制活性没有显著影响，因为在一个亚甲基和两个亚甲基连接基之间没有有效差异。然而，含有这些连接基亚甲基(17e-f)的邻位取代的化合物显然比其他取代的苯甲酸(17a-d)更有效。对于间位化合物和对位化合物而言，当苯环直接与硫连接时抑制活性更大，但邻位化合物均相似。在苯环上加上对位氯基导致对位化合物(15c)、间位化合物(15f)和邻位化合物(15i)的活性稍有增加。化合物15a、15d和15g是易于得到的靶标，这使得可检查5a-f的苯环与磺酰胺之间的亚甲基连接基的作用。对于每一种取代而言，这些化合物都是最有效的GPAT抑制剂，且邻位化合物(15g，C67)显示出最大的活性(IC50＝8.1μM)。基于这些结果，对简单的苯环而言优选长烷基链。
表3.磺酰胺21a-c和24a-f的体外抗-mtGPAT1活性
| 化合物 | X | Y | Z | IC50(μM)±SD |
| 21a | p-PO3H2 | C8H17 | H | 33.3±3.8 |
| 21b | m-PO3H2 | C8H17 | H | 25.3±5.4 |
| 21c | o-PO3H2 | C8H17 | H | 25.7±2.5 |
| 24a | CO2H | CH3 | H | 28.6±4.6 |
| 24b | CO2H | C14H29 | H | 6.9±0.5 |
| 24c | CO2H | C16H33 | H | 7.8±0.8 |
| 24d | CO2H | C9H19 | Cl | 11.5±0.7 |
| 24e | CO2H | C8H17 | OH | 38.2±4.1 |
| 24f | CO2H | C8H17 | F | 29.5±2.6 |
鉴于15g的抑制活性增加，制备了两种其他系列化合物。第一种21a-c探究芳基膦酸代替苯甲酸部分的有效性。邻位取代的酸(21c)的活性体外不如15g，膦酸部分的取代似乎不显著影响活性(表3)。制备的其他化合物(24a-f)表明烷基磺酰胺的链长的重要性以及在磺酰胺对位加上杂原子的作用。似乎较长的链对这些化合物的活性非常重要，因为C1-链(24a)比C9链产生显著低的体外活性。制备化合物24b和24c以确定在这些化合物中天然偏好的C16链是否比其他链长(包括C14链)优选。在这种情况下，未观察到C16化合物较其他长链优越，这与用天然酰基-CoA底物所观察到的相反。
用上述方法开发的化合物4a-t和7a-t的结果包括以下：
实施例9-体内检测
实验程序
DIO小鼠和瘦小鼠模型。按照由Johns Hopkins大学医学院IACUC建立的动物护理及使用指南实施所有动物实验。从Jackson实验室(BarHarbor，ME)得到DIO C57BL6J雄性小鼠，在通过实验程序(D12492i，Research Diets，Inc.，New Brunswick，NJ)断奶后饲喂包含60％来自脂肪、20％来自碳水化合物和20％来自蛋白质(5.2千卡/g)的热量的合成饮食。对于瘦动物研究而言，给12周龄C57BL6J雄性小鼠(JacksonLaboratory，Bar Harbor，ME)饲喂啮齿动物饲料，所述饲料包含13％来自脂肪、58％来自碳水化合物和29％来自蛋白质的热量(4.1千卡/g)(Prolab RMH 2500，PMI Nutrition International Inc.，Brentwood，MO)。为了在处理前适应环境，让小鼠在25℃于12小时的明-暗周期中保持1周。在所有研究中，将FSG67(FASgen，Inc.，Baltimore，MD)溶解于RPMI 1640(Invitrogen，Carlsbad，CA)中。
对于急性研究，在光照后大约3小时用单剂量FSG67(20mg/kg，腹膜内)处理6只DIO或瘦小鼠。处理后18小时给动物称重并测量采食量。在安乐处死后，收获下视丘，以测量开胃和使食欲减退的神经肽基因表达。在长期研究中，在标明的日期每日用FSG67(5mg/kg，腹膜内)或用RMPI溶媒处理每组4-10只DIO小鼠动物。每日测量体重和食物摄取。在一个研究中，用由FSG67-处理的动物消耗的量来成对饲养一群小鼠，用间接热量测定(Oxymax Equal Flow System
，Columbus Instruments，Columbus，OH)监测小鼠。实施VO2(ml/kg/小时)和VCO2(ml/kg/小时)测量，每15分钟记录。通过Oxymax软件5.9版来计算呼吸交换比率(RER)，将其定义为VCO2/VO2 33比率。在完成处理程序后，在最后一次给予FSG67后4小时通过吸入CO2对动物实施安乐死。为提取RNA立即收获组织；采集血浆并分析测量葡萄糖、胆固醇和甘油三酯(Bioanalytics，Gaithersburg，MD)。在液氮中迅速冷冻新鲜肝脏组织，切片，用苏木精和油红O染色，以显现甘油三酯小滴。
长期脑室内插管。对于需要脑室内(i.c.v.)给予化合物的实验而言，小鼠单边配置针对脑室内的长期置留套管。在小鼠从手术中恢复一周后，通过测量响应i.c.v.神经肽Y(NPY，American Peptide Co.，CA)的食物摄取来评估插管安置。经由i.c.v.套管给予小鼠NPY(0.25ηmol/2μl注射物)或无菌0.9％盐水溶媒，在光照期允许其1小时进食基于谷物的颗粒(grain-based pellets)。在实验中使用在NPY后吃至少0.5g食物的小鼠。11只小鼠给予2μL不含葡萄糖的RPMI-1640(Cambrex，MD)注射物作为溶媒对照。3天后6只小鼠接受100纳摩尔剂量的溶媒中的FSG67，同时5只小鼠接受320纳摩尔的化合物。
肥胖的Q-NMR评估。在FSG67处理或通过腹膜内给予溶媒10天后，安乐处死DIO小鼠，将尸体储存在-80℃。冻融尸体用于Q-NMR分析。在分子和比较病理学表型中心(Molecular and ComparativePathobiology Phenotyping Core)用EchoMRI-100TM(Echo MedicalSystems，Houston，TX)实施脂肪、瘦肉和水物质测量。
条件性厌食症。在检测开始前10天，按白天2小时能获得水的方案安置18只雄性C57/BL6小鼠。在检测日将小鼠分为3组，给予它们30分钟能获得0.15％糖精钠而不是水。使其得到糖精后立即给小鼠腹膜内注射RPMI溶媒或FSG67(5和20mg/kg体重)，在剩下的90分钟使其得到水。24小时后，给予小鼠2小时0.15％糖精vs.水的双瓶选择测定。记录对两种溶液的摄取，将数据表示为糖精偏好(100×糖精摄取/糖精摄取+水摄取)。
实时RT-PCR。收获DIO和瘦小鼠的丘脑下部、肝脏和WAT，立即在液氮中冷冻。分离总RNA，如前述进行实时定量RT-PCR(13)。用Primer3软件(http://www-genome.wi.mit.edu/cgi-bin/primer/primer3_www.cgi/)设计基因特异性引物对。引物对序列列于补充数据表1中。
3T3-L1脂肪细胞。如34所述将3T3-L1细胞分化为脂肪细胞。分化7天后，用FSG67以标示浓度处理细胞18小时，然后用[14C]棕榈酸酯标记2小时。在Folch提取后，对脂类进行极性和非极性薄层层析法35。用荧光体成像(Storm 840，Molecular Dynamics，Piscataway，NJ)定量测定甘油三酯和磷脂酰胆碱部分。
统计学分析。所有数据表示为平均值±平均标准误差。用线性回归进行IC50测定。用Prism 4.0(Graph Pad Software，San Diego，CA)如所示进行双尾不配对t-检测或双因子ANOVA检测。
FSG67在小鼠3T3-L1脂肪细胞中降低酰基甘油酯合成
用小鼠3T3-L1脂肪细胞来检测体外FSG67对酰基甘油酯合成的作用。用FSG67以7.6μM到61μM(2.5-20μg/ml)的浓度处理分化后7天的3T3-L1脂肪细胞，用线性回归测定抑制甘油三酯和磷脂酰胆碱合成的IC50值。对于细胞的甘油三酯合成，IC50值为33.9μM(p＝0.023，r2＝0.86，n＝3)，对于磷脂酰胆碱合成的IC50值为36.3μM(p＝0.015，r2＝0.89，n＝3)。由于磷脂酰胆碱是在3T3-L1脂肪细胞中合成的主要磷脂，所以其表示总细胞磷脂合成。这些IC50值与报道的小鼠线粒体GPAT活性的IC50值24.7μM相似12。与其抑制酰基甘油酯合成一致，图10显示在FSG67处理后48小时在3T3-L1脂肪细胞中甘油三酯聚积的剂量依赖性减少。注意与溶媒处理的对照比较，FSG67处理的细胞脂滴减少。因此，FSG67以与其抑制线粒体制备物中的GPAT活性相似的IC50来抑制细胞的酰基甘油酯合成。与这些生物化学观察一致，FSG67在培养的脂肪细胞中大大降低甘油三酯聚积。这些结果综合起来证明FSG67抑制细胞的GPAT活性。
FSG67急性处理的瘦小鼠和DIO小鼠体重降低并且采食量降低而无条件性厌食症。既然FSG67在体外降低酰基甘油酯合成，我们用单剂量FSG67(20mg/kg腹膜内)测试了瘦小鼠和DIO小鼠二者以检查对动物重量和饲养行为的急性作用。另外，我们实施了条件性厌食症(CTA)测定，以确定FSG67是否引发可能因减少食物摄取而不适的CTA反应。在暗周期开始时用FSG67处理8只DIO和瘦小鼠。在24小时内，用FSG67注射的瘦小鼠减少3.7±0.9％(1.0±0.2g)体重，而禁食小鼠减少15.5±0.7％(3.9±0.2g)(图11a)。与增加体重2.5±0.5％(0.6±0.1g)的溶媒对照比较，二组体重都显著降低(p＜0.0001，双尾t-检验)。FSG67处理亦将食物摄取降低到溶媒对照的33％(p＜0.0001，双尾t-检验)(图11b)。
用FSG67抑制GPAT降低消费高脂肪饮食的DIO小鼠的体重。与禁食小鼠减少体重5.3±0.4％(2.1±0.2g)比较，FSG67处理的DIO小鼠减少体重4.3±0.5％(1.7±0.2g)(图11c)。与减少2.5±0.6％(1.0±0.2g)的溶媒对照小鼠比较，在FSG67处理的小鼠(p＝0.026，双尾t-检验)和禁食小鼠(p＝0.002，双尾t-检验)中减重都很显著。FSG67显著降低DIO小鼠的采食量到溶媒对照的41.6％(图11d)。而DIO和瘦溶媒对照组之间的平均食物摄取显著不同(分别为1.2和4.2g)(p＜0.0001，双尾t-检验)，FSG67处理后的食物摄取的相对降低在DIO小鼠(溶媒对照的41.6％)和瘦小鼠(溶媒对照的33％)之间不同(p＝0.19，Fisher精确检验)。在8只瘦小鼠组中用双瓶选择范式的CTA检测显示FSG67以5mg/kg(p＝0.12)或20mg/kg(p＝0.10，双尾t-检验)都不能使糖精摄取显著降低。因此，FSG67使食物摄取减少不是由于病态行为(图11e)。在FSG67处理的瘦小鼠或DIO小鼠中未观察到明显的毒性。这些数据表明在瘦小鼠和DIO小鼠中药理学GPAT抑制的明显的开胃作用，且伴随动物重量降低。
长期FSG67处理的DIO小鼠可逆地降低体重和采食量，并提高脂肪酸氧化。
为了测定适合长期处理的FSG67剂量，我们在每组四只DIO小鼠中进行了5天剂量范围研究，每日用1mg/kg、2mg/kg和5mg/kg腹膜内给药(图17)。与溶媒对照比较，5mg/kg剂量导致显著减重3.9％(p＝0.008，双因素ANOVA)。选择该剂量用于随后的长期处理实验。
设计第一个长期处理实验以检测由FSG67诱导的减重是否可逆。用FSG67或溶媒处理每组4只DIO小鼠20天。在整个32天试验中，每日记录重量和采食量，直到FSG67处理的动物重新获得其初始重量。在FSG67处理(第0-20天)期间，小鼠减少10.3±0.6％体重，而对照增重4.0±0.5％(p＜0.0001，双因素ANOVA)(图12a)。与溶媒对照(3.1±0.1g)比较，在FSG67处理(第1-20天)期间，平均采食量降低(2.6±0.1g/天)(p＝0.0008，双因素ANOVA)(图12b)。在停止处理后，FSG67处理组的采食量增加到平均3.5±0.1g/天(第21-32天)，这表示与溶媒对照3.2±0.1g/天比较，食物摄取显著增加(p＝0.006，双因素ANOVA)。在终止处理后第11天，FSG67处理的动物达到其处理前的平均重量(图12a)。
在第二个长期处理研究中，用间接热量测定来研究GPAT抑制期间的代谢变化。用FSG67(5mg/kg，腹膜内)处理DIO小鼠(每组8只)，或与FSG67处理的动物成对饲养DIO小鼠。用间接热量测定来测量成对饲养和处理动物之间氧消耗(VO2)和呼吸交换比率(RER)的变化。在处理16天后，FSG67处理的小鼠减少9.5±0.6％体重，成对饲养减少5.5±0.9％，而溶媒对照增重3.5±1.3％(图12c)。与溶媒对照和成对饲养动物二者比较，FSG67处理的动物都显著减重(p＜0.0001，双因素ANOVA)。与溶媒对照的3.1±0.1g/天比较，FSG67处理再次将FSG67处理组的采食量显著降低了33％(2.0±0.1g/天)(p＜0.0001，双因素ANOVA)(图12d)。FSG67处理提高平均VO2到处理前值的106.5±1.1％。与成对饲养小鼠表现出VO2降低到处理前值的89.9±1.1％比较，该值显著增加(p＜0.0001，双因素ANOVA)(图12e)。与成对饲养小鼠(0.782±0.006)比较，FSG67处理的小鼠RER降低(0.732±0.002)(p＜0.0001，双因素ANOVA)(图12f)，这表明在FSG67处理的动物中增加利用脂肪酸作为养料。在FSG67处理的动物中，提高VO2和降低RER的组合与提高脂肪酸氧化及能量利用一致，这很可能是其与成对饲养对照比较降低体重的原因。
药理学GPAT抑制降低DIO小鼠肥胖并下调脂肪生成基因表达
既然FSG67在DIO小鼠中提高脂肪酸氧化并降低食物摄取，我们下一步用Q-NMR分析在经FSG67处理的和对照小鼠中测量瘦肉、脂肪和水物质，以测定用FSG67处理的组织损失组成。在另外的长期处理实验中，用FSG67(5mg/kg/天，腹膜内)处理10只DIO小鼠10天，另10只接受溶媒10天。FSG67处理的小鼠减少6.1±0.9g(13.1+1.9％)，而溶媒对照减少1.1±0.4g(2.3±0.8％)(p＜0.0001，双因素ANOVA)。(图18)Q-NMR分析证明，与溶媒对照比较，FSG67处理的动物脂肪物质减少4.0g(p＜0.0001，双尾t-检验)，但瘦肉或水物质没有显著变化(图13a)。在实验结束时，FSG67处理的小鼠比溶媒对照轻4.4g，这可能说明脂肪物质差4.0g。因此，GPAT抑制选择性减少DIO小鼠的肥胖。
为了进一步探究负责降低脂肪组织物质的机理，我们使用实时RT-PCR来测量在来自第二次间接热量测定试验中的溶媒对照、成对饲养和FSG67处理的DIO小鼠的白色脂肪组织中以下关键脂肪生成基因的表达(参见图12c)：脂肪酸合成酶(FAS)，其负责从头开始还原性合成脂肪酸13；乙酰基-CoA羧化酶1(ACC1)，其为在脂肪生成器官中表达的ACC的细胞质同工型，用作脂肪酸合成14的FAS的底物来合成丙二酰-CoA；过氧物酶体增殖物激活受体γ(PPARγ)，其为脂肪生成15、脂肪分配16和餐后脂肪储存17的关键转录因子；和GPAT。在处理16天后，来自FSG67处理的动物的白色脂肪组织的实时RT-PCR分析显示，大大下调ACC1(与对照比较p＝0.0005，与成对饲养比较p＝0.0004)、FAS(与对照比较p＝0.0001，与成对饲养比较p＝0.0007)、PPARγ(与对照比较p＝0.032，与成对饲养比较p＝0.0019)和GPAT(与对照比较p＝0.0034，与成对饲养比较p＝0.0002)(图13b)。令人感兴趣的是，在FSG67处理的动物的肝脏(与对照比较p＝0.043)和白色脂肪组织(与成对饲养比较p＝0.013)中解联蛋白-2(UCP2)的表达都增加，这亦有助于提高脂肪酸氧化18；L-CPT-1表达不受影响(图19)。因此，药理学GPAT抑制不仅提高脂肪酸氧化及降低食物摄取，而且上调肝脏和白色脂肪组织中的UCP2，同时下调白色脂肪组织中脂肪生成基因的表达，所有这些都应该有利于选择性降低肥胖症。
FSG67大大降低DIO小鼠的血浆葡萄糖和甘油三酯水平，同时肝脂肪变性消退
与肥胖的全身性降低一致的是，GPAT抑制逆转了DIO小鼠的肝脂肪变性。冷冻肝脏切片的油红-O染色显示，明显的脂肪变性表征为溶媒处理的动物中大小液滴甘油三酯聚积(图14a)。成对饲养动物的脂肪变性减少(图14b)，而用FSG67处理的动物差不多完全消退(图14c)。未鉴定出炎症、坏死或肝细胞损伤。肝脂肪生成基因、ACC1、FAS和GPAT的实时RT-PCR表达分析显示，显著降低FAS(与对照比较p＝0.0016，与成对饲养比较p＝0.018)和ACC1(与成对饲养比较p＝0.037)的表达，但不降低GPAT的表达，这表明用FSG67处理下调从头开始的脂肪酸合成。(图20)与溶媒对照小鼠(200.6±22.2mg/dL，p＝0.03，双因素ANOVA)和成对饲养(189.0±20.3mg/dL，p＝0.04，双因素ANOVA)二者比较，除了降低组织甘油三酯外，还降低血浆葡萄糖水平(153.3±10.5mg/dL)。与成对饲养(138.5±9.8mg/dL)或溶媒对照(138.8±13.5mg/dL)比较，在FSG67处理的DIO小鼠中观察到的血浆甘油三酯水平的降低(111.3±10.9mg/dL)在统计学上不显著。胆固醇水平仍保持不变(图14d)。FSG67处理的小鼠中肝脂肪变性的消退可归功于血液葡萄糖水平的正常化。
脑室内注射(icv)FSG67处理降低采食量和体重
我们icv给予FSG67，来测定GPAT抑制是否对减少食物摄取起主要作用。用FSG67以100纳摩尔和320纳摩尔剂量(比全身给予单日剂量5mg/kg少大约300倍和100倍)icv处理瘦小鼠。24小时内用100纳摩尔处理的小鼠减少0.75±0.4g(p＝0.016)，而用320纳摩尔处理组减少1.8±0.3g(p＝0.0003)；溶媒对照分别增重0.43±0.1g和0.33±0.1g(图15a)。48小时内重新获得的动物重量没有显著反弹(数据未显示)。仅在320纳摩尔处理组中出现食粮摄取的显著降低(对照3.8±0.1g，FSG67为2.5±0.3g，p＝0.0051)(图15b)。在48小时内，在320纳摩尔组的第3及第4天动物开始稍微有点食欲过盛的正常饮食(数据未显示)。这些数据表明伴随GPAT抑制的采食量降低可能具有来自CNS的显著贡献。此外，在100纳摩尔处理组中出现减重而不降低食物摄取表明对代谢的主要作用独立于食物摄取行为变化。
急性和长期FSG67处理改变下丘脑神经肽表达
在用单剂量FSG67处理的瘦小鼠和DIO小鼠(参见图11)和长期处理的DIO小鼠(参见图12)中测量下丘脑肽的表达，以进一步评估负责降低食物摄取的机理。在用单剂量FSG67处理的瘦小鼠中，与禁食动物比较，开胃下丘脑神经肽神经肽-Y(NPY)的表达显著降低(p＝0.012，双尾t-检验)，同时与禁食(p＝0.020，双尾t-检验)和溶媒对照(p＝0.0009，双尾t-检验)二者比较，野灰蛋白相关蛋白(AgRP)表达大大降低，这与急性食物摄取降低一致(图16a)。与此相反，开胃神经肽、阿黑皮素(proopiomelanocortin，POMC)和可卡因-安非他明-相关转录(CART)mRNA水平不受食物剥夺或急性FSG67处理的影响。与在瘦小鼠中的发现形成对照的是，单剂量FSG67处理的DIO小鼠与溶媒对照和食物剥夺动物比较显著增加AgRP表达(数据未显示)。值得注意的是，食物剥夺在DIO小鼠中不导致在瘦动物中观察到的下丘脑NPY或AgRP信息水平的增加。这种经过处理的增加的开胃神经肽表达的型式与对饥饿的反应一致，可表明在DIO小鼠中开胃肽表达的反弹，或可表示在DIO小鼠中的紊乱的神经肽信号转导的另一实例19。然而，在长期处理的DIO小鼠中，下丘脑神经肽分析显示，与溶媒对照比较，在FSG67(p＝0.0052，双尾t-检验)和成对饲养动物(p＝0.0074，双尾t-检验)中NPY表达都显著降低(图16b)。该特性与急性处理的瘦小鼠更相似，可反映在长期处理的DIO小鼠中食欲反应的正常化。
Claims (58)
1.一种具有式I的化合物：
其中
n为0或1；
A选自NR1、O和S，其中R1选自H、羟基、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、烯基、芳基、烷基芳基和芳基烷基；
X选自羧酸酯残基、膦酸酯残基、磷酸酯残基和被一个或多个选自羧酸酯残基、膦酸酯残基和磷酸酯残基的残基任选取代的C1-C10烷基残基；
Y选自C1-C20烷基、烯基、卤基、羟基、C1-C20烷氧基、芳基、烷基芳基、芳基烷基、环烷基、环烯基和杂环，它们中的任一个在一个或多个位置被卤素任选取代；和
Z选自H、羟基、卤基、芳基、烷基芳基、芳基烷基、环烷基、环烯基和杂环，它们中的任一个在一个或多个位置被选自以下的一个取代基或多个取代基的组合任选取代：C1-10烷基、C1-10烷氧基、羟基、氰基、羧酸酯基团、卤基、芳基、烷基芳基、芳基烷基、环烷基、环烯基和杂环。
2.权利要求1的化合物，其中A为NR1，其中R1为氢。
3.权利要求1的化合物，其中X为羧酸残基。
4.权利要求1的化合物，其中X为膦酸酯残基。
5.权利要求1的化合物，其中X为被膦酸酯残基或羧酸酯残基取代的甲基或乙基残基。
6.权利要求1的化合物，其中相对于苯环的磺酰基连接基，X在邻位或间位。
7.权利要求1的化合物，其中Y为选自CH3、C5H11、C8H17、C9H19、C14H29和C16H33的C1-C20烷基。
8.权利要求1的化合物，其中Y选自芳基、烷基芳基和芳基烷基残基，它们中的任一个被一个或多个卤素原子任选取代。
9.权利要求8的化合物，其中Y为4-ClPh。
10.权利要求1的化合物，其中Y为具有1-3个碳原子的烷基芳基残基。
11.权利要求10的化合物，其中所述烷基芳基残基的芳基部分被一个或多个卤素原子取代。
12.权利要求1的化合物，其中Z选自H、F、Cl或OH。
13.权利要求1的化合物，其中Z为任选取代的芳基或任选取代的杂环。
14.权利要求1的化合物，所述化合物选自：
15.一种具有式IVa的化合物：
其中n为0或1；
A选自NR1、O和S，其中R1选自H、羟基、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、烯基、芳基、烷基芳基和芳基烷基；
Y选自C1-C20烷基、烯基、卤基、羟基、C1-C20烷氧基、芳基、烷基芳基、芳基烷基、环烷基、环烯基和杂环，它们中的任一个在一个或多个位置被卤素任选取代；和
Z选自H、羟基、卤基、芳基、烷基芳基、芳基烷基、环烷基、环烯基和杂环，它们中的任一个在一个或多个位置被选自以下的一个取代基或多个取代基的组合任选取代：C1-10烷基、C1-10烷氧基、羟基、氰基、羧酸酯基团、卤基、芳基、烷基芳基、芳基烷基、环烷基、环烯基和杂环。
16.权利要求15的化合物，其中A为NR1，其中R1为氢。
17.权利要求15的化合物，其中Y为选自CH3、C5H11、C8H17、C9H19、C14H29和C16H33的C1-C20烷基。
18.权利要求15的化合物，其中Y选自芳基、烷基芳基和芳基烷基残基，它们中的任一个被一个或多个卤素原子任选取代。
19.权利要求18的化合物，其中Y为4-ClPh。
20.权利要求15的化合物，其中Y为具有1-3个碳原子的烷基芳基残基。
21.权利要求20的化合物，其中所述烷基芳基残基的芳基部分被一个或多个卤素原子取代。
22.权利要求15的化合物，其中Z选自H、F、Cl、OH、任选取代的芳基和任选取代的杂环。
23.权利要求15的化合物，其中相对于苯环的磺酰基连接基，COOH在邻位或间位。
24.权利要求15的化合物，其中相对于苯环的磺酰基连接基，Z在间位或对位。
25.权利要求15的化合物，所述化合物选自：
26.一种具有式IVb的化合物：
其中
n为0或1；
A选自NR1、O和S，其中R1选自H、羟基、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、烯基、芳基、烷基芳基和芳基烷基；
Y选自C1-C20烷基、烯基、卤基、羟基、C1-C20烷氧基、芳基、烷基芳基、芳基烷基、环烷基、环烯基和杂环，它们中的任一个在一个或多个位置被卤素任选取代；和
Z选自H、羟基、卤基、芳基、烷基芳基、芳基烷基、环烷基、环烯基和杂环，它们中的任一个在一个或多个位置被选自以下的一个取代基或多个取代基的组合任选取代：C1-10烷基、C1-10烷氧基、羟基、氰基、羧酸酯基团、卤基、芳基、烷基芳基、芳基烷基、环烷基、环烯基和杂环。
27.权利要求26的化合物，其中A为NR1，其中R1为氢。
28.权利要求26的化合物，其中Y为选自CH3、C5H11、C8H17、C9H19、C14H29和C16H33的C1-C20烷基。
29.权利要求26的化合物，其中Y选自芳基、烷基芳基和芳基烷基残基，它们中的任一个被一个或多个卤素原子任选取代。
30.权利要求29的化合物，其中Y为4-ClPh。
31.权利要求26的化合物，其中Y为具有1-3个碳原子的烷基芳基残基。
32.权利要求31的化合物，其中所述烷基芳基残基的芳基部分被一个或多个卤素原子取代。
33.权利要求26的化合物，其中Z选自H、F、Cl、OH、任选取代的芳基和任选取代的杂环。
34.权利要求26的化合物，其中相对于苯环的磺酰基连接基，Z在邻位。
35.权利要求26的化合物，所述化合物选自：
36.一种具有式V的化合物：
其中
n为0或1；
m为0、1、2或3；
A选自NR1、O和S，其中R1选自H、羟基、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、烯基、芳基、烷基芳基和芳基烷基；
Y选自C1-C20烷基、烯基、卤基、羟基、C1-C20烷氧基、芳基、烷基芳基、芳基烷基、环烷基、环烯基和杂环，它们中的任一个在一个或多个位置被卤素任选取代；和
Z选自H、羟基、卤基、芳基、烷基芳基、芳基烷基、环烷基、环烯基或杂环，它们中的任一个在一个或多个位置被选自以下的一个取代基或多个取代基的组合任选取代：C1-10烷基、C1-10烷氧基、羟基、氰基、羧酸酯基团、卤基、芳基、烷基芳基、芳基烷基、环烷基、环烯基或杂环。
37.权利要求36的化合物，其中A为NR1，其中R1为氢。
38.权利要求36的化合物，其中Y为选自CH3、C5H11、C8H17、C9H19、C14H29和C16H33的C1-C20烷基。
39.权利要求36的化合物，其中Y为芳基残基。
40.权利要求39的化合物，其中所述芳基残基被一个或多个卤素原子取代。
41.权利要求36的化合物，其中Y为具有1-3个碳原子的烷基芳基残基。
42.权利要求41的化合物，其中所述烷基芳基残基的芳基部分被一个或多个卤素原子取代。
43.权利要求36的化合物，其中Z选自H、F、Cl、OH、任选取代的芳基和任选取代的杂环。
44.权利要求36的化合物，其中相对于苯环的磺酰基连接基，(CH2)mPO3H2在邻位。
45.权利要求36的化合物，其中相对于苯环的磺酰基连接基，Z在对位。
46.权利要求36的化合物，所述化合物选自：
47.一种药物组合物，所述组合物包含药用稀释剂和权利要求1、15、26和36中任一项的化合物。
48.权利要求47的药物组合物，其中所述化合物选自：
49.权利要求47的药物组合物，其中所述化合物选自：
50.一种在受试者中诱导减重的方法，所述方法包括将有效量的权利要求47的药物组合物给予所述受试者。
51.权利要求50的方法，其中所述药物组合物包含一种或多种选自以下的化合物：
52.权利要求50的方法，其中所述药物组合物包含一种或多种选自以下的化合物：
53.一种在受试者中抑制甘油3-磷酸酰基转移酶活性的方法，所述方法包括将有效量的权利要求47的药物组合物给予所述受试者。
54.权利要求53的方法，其中所述药物组合物包含一种或多种选自以下的化合物：
55.权利要求53的方法，其中所述药物组合物包含一种或多种选自以下的化合物：
56.一种提高受试者的脂肪酸氧化的方法，所述方法包括将有效量的权利要求47的药物组合物给予所述受试者。
57.权利要求56的方法，其中所述药物组合物包含一种或多种选自以下的化合物：
58.权利要求56的方法，其中所述药物组合物包含一种或多种选自以下的化合物：
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US12957808P | 2008-07-07 | 2008-07-07 | |
| US61/129578 | 2008-07-07 | ||
| PCT/US2009/049744 WO2010005922A1 (en) | 2008-07-07 | 2009-07-07 | Novel compounds, pharmaceutical compositions containing same, methods of use for same, and methods for preparing same |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN102395270A true CN102395270A (zh) | 2012-03-28 |
| CN102395270B CN102395270B (zh) | 2014-11-12 |
Family
ID=41507395
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN200980135092.1A Expired - Fee Related CN102395270B (zh) | 2008-07-07 | 2009-07-07 | 化合物、含有其的药物组合物、其使用方法及其制备方法 |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20120083471A1 (zh) |
| EP (1) | EP2303013A1 (zh) |
| JP (1) | JP2011527345A (zh) |
| CN (1) | CN102395270B (zh) |
| CA (1) | CA2729767A1 (zh) |
| MX (1) | MX2011000051A (zh) |
| WO (1) | WO2010005922A1 (zh) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| UA103319C2 (en) | 2008-05-06 | 2013-10-10 | Глаксосмитклайн Ллк | Thiazole- and oxazole-benzene sulfonamide compounds |
| CN103209960A (zh) | 2010-07-26 | 2013-07-17 | 百时美施贵宝公司 | 用作cyp17抑制剂的磺酰胺化合物 |
| JP6158092B2 (ja) * | 2010-12-16 | 2017-07-05 | アラーガン、インコーポレイテッドＡｌｌｅｒｇａｎ，Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ | ケモカイン受容体調節因子としての硫黄誘導体 |
| EP2687507B1 (en) * | 2011-03-14 | 2016-03-09 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | Nitrogen-containing condensed heterocyclic compound |
| EP2567959B1 (en) | 2011-09-12 | 2014-04-16 | Sanofi | 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors |
| WO2013155528A2 (en) * | 2012-04-13 | 2013-10-17 | Fasgen, Inc. | Methods for reducing brain inflammation, increasing insulin sensitivity, and reducing ceramide levels |
| EP3083614B1 (en) | 2013-12-18 | 2020-01-15 | GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited | Nrf2 regulators |
| US9701627B2 (en) * | 2014-06-16 | 2017-07-11 | University Of Maryland, Baltimore | LRRK2 GTP binding inhibitors for treatment of Parkinson's disease and neuroinflammatory disorders |
| US9884841B2 (en) * | 2015-04-20 | 2018-02-06 | The Regents Of The University Of Michigan | Small molecule inhibitors of Mcl-1 and uses thereof |
| EP3766878B1 (en) | 2015-06-15 | 2022-03-16 | GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited | Nrf2 regulators |
| MA52309A (fr) | 2015-06-15 | 2021-02-24 | Astex Therapeutics Ltd | Régulateurs de nrf2 |
| WO2017060854A1 (en) | 2015-10-06 | 2017-04-13 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | Biaryl pyrazoles as nrf2 regulators |
| WO2019165232A1 (en) * | 2018-02-23 | 2019-08-29 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Inhibitors of phospholipid synthesis and methods of use |
| US20220315528A1 (en) * | 2019-08-21 | 2022-10-06 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Inhibitors of phospholipid synthesis and methods of use |
| AR127055A1 (es) | 2021-09-14 | 2023-12-13 | Lilly Co Eli | Sales agonistas de sstr4 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4595780A (en) * | 1984-01-06 | 1986-06-17 | Shionogi & Co., Ltd. | Sulfonamido-benzamide derivatives |
| CN1053793A (zh) * | 1990-02-02 | 1991-08-14 | 赫彻斯特股份公司 | 应用苄基膦酸衍生物治疗由病毒引起的疾病 |
| US5981575A (en) * | 1996-11-15 | 1999-11-09 | Johns Hopkins University, The | Inhibition of fatty acid synthase as a means to reduce adipocyte mass |
Family Cites Families (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2531367A (en) * | 1947-07-15 | 1950-11-21 | Sharp & Dohme Inc | N-(substituted sulfonyl)-aminobenzoic acids |
| DE2611705A1 (de) * | 1976-03-18 | 1977-09-22 | Josef Dipl Chem Dr Rer N Klosa | N-5-(nitrofurfuryliden-)-1-amino- hydantoin enthaltende kristalloesungsmittel |
| DE3000377A1 (de) * | 1980-01-07 | 1981-07-09 | Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim | Neue sulfonamide, verfahren zu deren herstellung sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| FR2509305B1 (fr) * | 1981-07-08 | 1986-04-18 | Sanofi Sa | Benzamides, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les renfermant |
| DE69023336T2 (de) * | 1990-08-22 | 1996-05-30 | Agfa Gevaert Nv | Partikeltonermaterial. |
| JP3577336B2 (ja) * | 1994-04-26 | 2004-10-13 | 三井化学株式会社 | 感熱記録材料 |
| US20030124187A1 (en) * | 1997-02-14 | 2003-07-03 | Smithkline Beecham Laboratoires Pharmaceutiques, | Pharmaceutical formulations comprising amoxycillin and clavulanate |
| JP2000006528A (ja) * | 1998-06-25 | 2000-01-11 | Fuji Photo Film Co Ltd | 感熱記録材料 |
| US6048680A (en) * | 1998-12-09 | 2000-04-11 | Eastman Kodak Company | Photographic element containing pyrazoloazole coupler and a specific anti-fading combination |
| JP2000302793A (ja) * | 1999-02-18 | 2000-10-31 | Ono Pharmaceut Co Ltd | ホスホン酸誘導体 |
| DE10121003A1 (de) * | 2001-04-28 | 2002-12-19 | Aventis Pharma Gmbh | Anthranilsäureamide, Verfahren zur Herstellung, ihrer Verwendung als Medikament sowie sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen |
| EP1443919A4 (en) * | 2001-11-16 | 2006-03-22 | Bristol Myers Squibb Co | DOUBLE INHIBITORS OF THE FATTY ACID BINDING PROTEIN OF THE ADIPOCYTES AND THE FATTY ACID BINDING PROTEIN OF KERATINOCYTES |
| US7119120B2 (en) * | 2001-12-26 | 2006-10-10 | Genzyme Corporation | Phosphate transport inhibitors |
| DE60308647T2 (de) * | 2002-02-07 | 2007-08-09 | Pharmacia Corp. | Pharmazeutische darreichungsform zur mukosalen verabreichung |
| AU2003258491A1 (en) * | 2002-09-05 | 2004-03-29 | Neurosearch A/S | Amide derivatives and their use as chloride channel blockers |
| US7229966B2 (en) * | 2002-12-17 | 2007-06-12 | Nastech Pharmaceutical Company Inc. | Compositions and methods for enhanced mucosal delivery of Y2 receptor-binding peptides and methods for treating and preventing obesity |
| CA2514563A1 (en) * | 2003-01-29 | 2004-08-19 | Panacos Pharmaceuticals, Inc. | Inhibition of hiv-1 replication by disruption of the processing of the viral capsid-spacer peptide 1 protein |
| DE602006003661D1 (de) * | 2005-06-06 | 2008-12-24 | Lilly Co Eli | Ampa-rezeptoren-verstärker |
| GB0526252D0 (en) * | 2005-12-22 | 2006-02-01 | Novartis Ag | Organic compounds |
| ATE498615T1 (de) * | 2006-07-14 | 2011-03-15 | Chemocentryx Inc | Triazolylphenylbenzensulfonamide |
| WO2008020026A1 (en) * | 2006-08-16 | 2008-02-21 | Action Medicines, S.L. | Use of 2,5-dihydroxybenzene derivatives for treating dermatitis |
-
2009
- 2009-07-07 EP EP09795032A patent/EP2303013A1/en not_active Withdrawn
- 2009-07-07 WO PCT/US2009/049744 patent/WO2010005922A1/en active Application Filing
- 2009-07-07 JP JP2011517507A patent/JP2011527345A/ja active Pending
- 2009-07-07 CA CA2729767A patent/CA2729767A1/en not_active Abandoned
- 2009-07-07 CN CN200980135092.1A patent/CN102395270B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2009-07-07 MX MX2011000051A patent/MX2011000051A/es unknown
-
2011
- 2011-10-14 US US13/273,740 patent/US20120083471A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4595780A (en) * | 1984-01-06 | 1986-06-17 | Shionogi & Co., Ltd. | Sulfonamido-benzamide derivatives |
| CN1053793A (zh) * | 1990-02-02 | 1991-08-14 | 赫彻斯特股份公司 | 应用苄基膦酸衍生物治疗由病毒引起的疾病 |
| US5981575A (en) * | 1996-11-15 | 1999-11-09 | Johns Hopkins University, The | Inhibition of fatty acid synthase as a means to reduce adipocyte mass |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| GERD DANNHARDT ET AL: "COX-1/COX-2 inhibitors based on the methanone moiety", 《EUROPEAN JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY》 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| MX2011000051A (es) | 2011-07-28 |
| JP2011527345A (ja) | 2011-10-27 |
| CN102395270B (zh) | 2014-11-12 |
| US20120083471A1 (en) | 2012-04-05 |
| WO2010005922A1 (en) | 2010-01-14 |
| EP2303013A1 (en) | 2011-04-06 |
| CA2729767A1 (en) | 2010-01-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN102395270B (zh) | 化合物、含有其的药物组合物、其使用方法及其制备方法 | |
| CN104703964B (zh) | 取代氨基茚满‑和氨基萘满甲酸及其用途 | |
| CN100528154C (zh) | 用作代谢调节剂的丙二酰基辅酶a脱羧酶抑制剂 | |
| CN103787927A (zh) | 递送3-氨基-1-丙磺酸的方法、化合物、组合物和载体 | |
| JP2018528246A (ja) | Ｔｅａｄ転写因子自己パルミトイル化阻害剤 | |
| CN102471248A (zh) | 用于递送1，3-丙二磺酸的方法、化合物和组合物 | |
| KR20030087657A (ko) | 체지방 감소 및 지방산 대사 조절을 위한 방법, 화합물 및조성물 | |
| Nocentini et al. | Human carbonic anhydrases: tissue distribution, physiological role, and druggability | |
| CN103459361A (zh) | 1，5-二苯基-戊-1，4-二烯-3-酮化合物 | |
| CA3036765A1 (en) | N-methyl-d-aspartate receptor allosteric modulators and methods for their use | |
| CN111116449A (zh) | 一种新型色胺衍生物及其制备方法和应用 | |
| Liu et al. | Synergistic effects of lotus seed resistant starch and sodium lactate on hypolipidemic function and serum nontargeted metabolites in hyperlipidemic rats | |
| HU201085B (en) | Process for producing phosphor-containing compounds and pharmaceutical compositions containing them as active components | |
| CN104910894A (zh) | 一种苯并咪唑类hERG钾离子通道的小分子荧光探针及其制备方法与应用 | |
| NO175146B (no) | Fluorbenzensulfonamider, diagnostisk middel som inneholder minst en slik forbindelse, samt anvendelse av slike forbindelser som NMR-diagnostika | |
| CN105541777A (zh) | 异黄酮酰胺类衍生物、其制备方法和医药用途 | |
| CN103923007B (zh) | 一类吖啶类化合物及其应用 | |
| ES2955462T3 (es) | Nuevos tiromiméticos con un esqueleto de bifenilmetano y su uso | |
| CN102413694B (zh) | 可用作faah调节剂和faah成像剂的咪唑衍生物 | |
| CN104884061A (zh) | 用于治疗Rac-GTP酶介导的病症的化合物 | |
| CN101516823A (zh) | 用于治疗认知性、神经变性或神经元性疾病或病症的苯基-异戊二烯基-醚衍生物 | |
| WO2019228994A1 (en) | Oleic acid derivatives, pharmaceutical composition or food composition comprising said oleic acid derivatives, and their uses | |
| EP3575283A1 (en) | Linoleic acid derivatives, pharmaceutical composition or food composition comprising said linoleic acid derivatives, and their uses | |
| WO2008135743A1 (en) | Substituted phosphonates and their use in decreasing amyloid aggregates | |
| JP4530619B2 (ja) | ペルオキシソーム脂肪酸β酸化系活性化剤およびペルオキシソーム脂肪酸β酸化系活性化物質のスクリーニング方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20141112 Termination date: 20150707 |
|
| EXPY | Termination of patent right or utility model |