CN102391224A

CN102391224A - 一种采用超纳滤膜分离技术制备霉酚酸粗品的方法

Info

Publication number: CN102391224A
Application number: CN2011103118247A
Authority: CN
Inventors: 陈灼湖; 杨斌
Original assignee: FUJIAN HEQUAN BIO-TECHNOLOGY CO LTD
Current assignee: FUJIAN HEQUAN BIO-TECHNOLOGY CO LTD
Priority date: 2011-10-15
Filing date: 2011-10-15
Publication date: 2012-03-28

Abstract

本发明提供了一种采用超纳滤膜分离技术制备霉酚酸粗品的方法。本方法包括霉酚酸粗品制备过程中超滤脱色、除杂和纳滤脱盐、浓缩的步骤：含有霉酚酸的料液经过处理，液固分离，滤液经过超滤膜去除蛋白质、色素和多糖等大分子杂质。收集的透过液经过纳滤膜进行常温脱盐、浓缩，浓缩液经过沉析，液固分离，干燥制得霉酚酸粗品。本发明构思新颖，生产工艺条件温和、绿色清洁、简单易行，生产周期短、生产成本低、提取收率高，实用性强、具有较大的推广应用价值。

Description

一种采用超纳滤膜分离技术制备霉酚酸粗品的方法

技术领域　　

本发明涉及一种免疫药品原料的绿色、清洁生产方法，具体为涉及一种采用超滤膜、纳滤膜分离技术制备霉酚酸粗品的方法。

背景技术

霉酚酸是一种低分子量的生物活性化合物。是合成免疫抑制剂霉酚酸酯（MMF）的前体原料【霉酚酸酯（MMF）是霉酚酸（MPA）的2-吗啉代乙基酯类衍生物】。

霉酚酸酯（MMF）于1992年首次进行安全性I期临床试验，1995年5月，获准用于同种肾移植作为免疫抑制治疗；以后分别在1998年2月、2000年8月和2001年12月获准用于心脏、肝脏和儿童肾移植。

美国食品药品管理局（FDA）于1998年10月批准霉酚酸酯（ mycophenolate mofetil ）上市，主要用于肾脏及心脏移植术后器官排挤的预防。10年来，全球范围内使用患者已经超过59.3万例。

我国在2004年9月15日新版《国家基本医疗保险和工伤保险药品目录》中，霉酚酸酯（MMF）进入乙类医保目录。霉酚酸酯与现有药品相比，其最大的优点是没有心脏、肝脏、神经毒性等不良反应。而且到目前为止，还未出现严格意义上的替代产品。随着国内外器官移植手术的迅速发展，市场份额仍将进一步扩大，因此研究霉酚酸清洁、绿色的生产方法具有广阔的市场前景和良好的社会经济效益。

霉酚酸（MPA）又名麦考酚酸。英文名Mycophenolic acid。化学名：E-4-甲基-6-(1,3-二氢-7-甲基-4-羟基-6-甲氧基-3-氧代-5-异苯并呋喃基)-4-己烯酸。分子式：C₁₇H₂₀O₆ ，分子量：320。

霉酚酸为白色或类白色粉末，易溶于二氯甲烷，三氯甲烷；溶解于丙酮、乙酸乙酯、甲醇、乙醇；微溶于醚、氯仿；几乎不溶于水。

霉酚酸是以短密青霉菌为产生菌、葡萄糖为主要原料经过发酵培养得到的孢内次级代谢产物。目前比较先进的提取工艺是发酵液经过处理，板框压滤机压滤，清水顶洗，空气吹干，收集滤液，经过沉析，固液分离，母液送环保处理。固体通过二次乙醇抽提、活性炭脱色去除蛋白质和多糖等大分子杂质，收集乙醇炭脱液，薄膜真空浓缩，浓缩液冷却结晶，离心分离，真空干燥制得霉酚酸粗品。

目前工艺不足之处在于：发酵液滤液中含有大量的蛋白质和多糖等大分子杂质；滤液体积大，沉析分离后废液中尚存200u/ml～300u/ml的霉酚酸无法回收；醇提及脱色过程中使用大量的活性炭和溶媒、浓缩过程中温度较高导致霉酚酸粗品的收率偏低、能耗、物耗偏高。

发明内容　

为解决以上问题，本发明提供一种采用超纳滤膜分离技术制备霉酚酸粗品的方法，其操作步骤如下：霉酚酸发酵液经过处理，板框压滤机压滤，清水顶洗，空气吹干，收集料液；料液经超滤除杂，去除蛋白质、多糖和成色物质等大分子杂质；之后经纳滤膜脱盐、浓缩3～5次，浓缩至体积约为滤液的20%；浓缩液经过沉析，液固分离，真空干燥制得霉酚酸粗品。

本发明提供一种采用超纳滤膜分离技术制备霉酚酸粗品的方法，其操作步骤中所用超滤膜操作压力为1.5～6.0bar，优先选择3.0～6.0bar操作压力。

本发明提供一种采用超纳滤膜分离技术制备霉酚酸粗品的方法，其操作步骤中所用纳滤膜操作压力为6.0～12.0bar，优先选择8.0～12.0bar操作压力。

本发明提供一种采用超纳滤膜分离技术制备霉酚酸粗品的方法，其操作步骤中所用超滤膜截留分子量为5000～100000, 优先选择6000～8000。

本发明提供一种采用超纳滤膜分离技术制备霉酚酸粗品的方法，其操作步骤中所用纳滤膜截留分子量为300～800, 优先选择600～800。

本发明提供一种采用超纳滤膜分离技术制备霉酚酸粗品的方法，其操作步骤中所用超滤膜为无机（含陶瓷材料、金属、合金及其他非金属材料）类、聚砜类、聚偏二氟乙烯类、芳香聚酰胺类、醋酸纤维素类、复合膜类膜材料中的一种或几种。

本发明提供一种采用超纳滤膜分离技术制备霉酚酸粗品的方法，其操作步骤中所用纳滤膜为聚偏二氟乙烯类、芳香聚酰胺类、醋酸纤维素类、复合膜类膜材料中的一种或几种。

本发明提供一种采用超纳滤膜分离技术制备霉酚酸粗品的方法，其操作步骤中所用超滤膜的膜组件类型为管式、中空纤维、卷式、板框式中的一种或几种。

本发明提供一种采用超纳滤膜分离技术制备霉酚酸粗品的方法，其操作步骤中所用纳滤膜的膜组件类型为管式、卷式、板框式中的一种或几种。

本发明提供一种采用超纳滤膜分离技术制备霉酚酸粗品的方法，其操作步骤中所用超滤膜的膜通量为30L/h·㎡～45 L/h·㎡，优先选择40L/h·㎡～45 L/h·㎡。

本发明提供一种采用超纳滤膜分离技术制备霉酚酸粗品的方法，其操作步骤中超滤膜料液的操作温度为5℃～35℃，优先选择25～30℃。

本发明提供一种采用超纳滤膜分离技术制备霉酚酸粗品的方法，其操作步骤中所用纳滤膜的膜通量为20L/h·㎡～40 L/h·㎡，优先选择30L/h·㎡～35 L/h·㎡.

本发明提供一种采用超纳滤膜分离技术制备霉酚酸粗品的方法，其操作步骤中纳滤膜料液的操作温度为5℃～35℃，优先选择25～30℃。

本发明提供一种采用超纳滤膜分离技术制备霉酚酸粗品的方法，其操作步骤中所用所述料液为含有霉酚酸成分的发酵滤液、浓缩液、沉降液、透过液、母液、回收液中的一种。

与现有工艺技术相比，本发明具有显著的特点：

1.本方法不仅有利于含有霉酚酸的料液除杂、分离、浓缩、沉析，而且革除了醇提、活性炭脱色等步骤；

2.本方法好处在于丢弃的母液中霉酚酸含量小于30u/ml，与现有工艺比较损失减少了170u/ml—270u/ml，提高了霉酚酸的收率；

3.本方法好处在于工艺简单、能耗物耗低、绿色清洁，便于实施，而且作业时间短，减少了粗品的污染，提高了产品的质量。

具体实施方式

为了更好的阐述本发明采用超滤膜、纳滤膜分离技术制备霉酚酸粗品的方法，以下通过具体实施例对本发明作进一步说明，但不以任何方式限制本发明。

实施例1

以含霉酚酸浓度为7.5g/L的发酵滤液260L为原料，采用截留分子量为5000Da的复合膜，在超滤膜通量为30 L/h·㎡，操作压力为5.0bar，操作温度25℃的操作条件下经超滤膜除杂，去除蛋白质、多糖和成色物质等。超滤透过液采用截留分子量为300Da的复合膜进行纳滤处理，在纳滤膜通量为30 L/h·㎡，操作压力为10.0bar，操作温度25℃的操作条件下，经过纳滤脱盐、浓缩3次，浓缩液沉析处理静置沉降5小时，经离心机离心分离，湿品经55℃、-0.09Mpa真空干燥得类白色霉酚酸粗品1.83kg，粗品回收率为93.8%。

实施例2

以含霉酚酸浓度为7.8g/L的发酵液270L为原料，采用截留分子量为50000Da的复合膜，在超滤膜通量为40 L/h·㎡，操作压力为5.0bar，操作温度30℃的操作条件下经超滤除杂，去除蛋白质、多糖和成色物质等。超滤透过液采用截留分子量为300Da的复合膜进行纳滤处理，在纳滤膜通量为30 L/h·㎡，操作压力为10.0bar，操作温度30℃的操作条件下，经过纳滤脱盐、浓缩4次，浓缩液沉析处理静置沉降6小时，经离心机离心分离，湿品经60℃、-0.08Mpa真空干燥得类白色霉酚酸粗品1.96kg，粗品回收率为93.1%。

实施例3

以含霉酚酸浓度为8.5g/L的发酵液250L为原料，采用截留分子量为50000Da的复合膜，在超滤膜通量为35 L/h·㎡，操作压力为5.0bar，操作温度35℃的操作条件下经超滤除杂，去除蛋白质、多糖和成色物质等。超滤透过液采用截留分子量为500Da的复合膜进行纳滤处理，在纳滤膜通量为40 L/h·㎡，操作压力为10.0bar，操作温度40℃的操作条件下，经过纳滤脱盐、浓缩3次，浓缩液沉析处理静置沉降8小时，经离心机离心分离，湿品经55℃、-0.09Mpa真空干燥得类白色霉酚酸粗品1.98kg，粗品回收率为93.2%。

实施例4

以含霉酚酸浓度为7.0g/L的发酵液270L为原料，采用截留分子量为100000Da的复合膜，在超滤膜通量为30L/h·㎡，操作压力为3.0bar，操作温度10℃的操作条件下经超滤除杂，去除蛋白质、多糖和成色物质等。超滤透过液采用截留分子量为300Da的复合膜进行纳滤处理，在纳滤膜通量为20L/h·㎡，操作压力为12.0bar，操作温度10℃的操作条件下，经过纳滤脱盐、浓缩5次，浓缩液沉析处理静置沉降10小时，经离心机离心分离，湿品经65℃、-0.07Mpa真空干燥得类白色霉酚酸粗品1.77kg，粗品回收率为93.7%。

实施例5

以含霉酚酸浓度为7.2g/L的发酵液260L为原料，采用截留分子量为8000Da的复合膜，在超滤膜通量为40L/h·㎡，操作压力为3.0bar，操作温度35℃的操作条件下经超滤除杂，去除蛋白质、多糖和成色物质等。超滤透过液采用截留分子量为800Da的复合膜进行纳滤处理，在纳滤膜通量为40 L/h·㎡，操作压力为8.0bar，操作温度40℃的操作条件下，经过纳滤脱盐、浓缩3次，浓缩液沉析处理静置沉降4小时，经离心机离心分离，湿品经65℃、-0.07Mpa真空干燥得类白色霉酚酸粗品1.74kg，粗品回收率为93.0%。

实施例6

以含霉酚酸浓度为69.0g/L的母液20L为原料，纯化水稀释10倍至200L，采用截留分子量为20000Da的复合膜，在超滤膜通量为40 L/h·㎡，操作压力为3.0bar，操作温度25℃的操作条件下经超滤除杂，去除蛋白质、多糖和成色物质等。超滤透过液采用截留分子量为600Da的复合膜进行纳滤处理，在纳滤膜通量为35 L/h·㎡，操作压力为9.0bar，操作温度25℃的操作条件下，经过纳滤脱盐、浓缩4次，浓缩液沉析处理静置沉降7小时，经离心机离心分离，湿品经60℃、-0.075Mpa真空干燥得类白色霉酚酸粗品1.28kg，回收率为93.1%。

Claims

1.一种采用超纳滤膜分离技术制备霉酚酸粗品的方法，其主要特征在于包括以下几个步骤:

a.含有霉酚酸的发酵液经过处理，去除菌渣;

b.滤液经过超滤膜去除蛋白质、色素和多糖等大分子杂质；

c.收集的透过液经过纳滤膜进行常温脱盐、浓缩;

d.浓缩液经过沉析，液固分离，干燥制得霉酚酸粗品。

2.根据权利要求1所述的一种采用超纳滤膜分离技术制备霉酚酸粗品的方法，其特征在于超滤膜操作压力为1.5～6.0bar，优先选择3.0～6.0bar操作压力。

3.根据权利要求1所述的一种采用超纳滤膜分离技术制备霉酚酸粗品的方法，其特征在于纳滤膜操作压力为6.0～12.0bar，优先选择8.0～12.0bar操作压力。

4.根据权利要求1所述的采用超纳滤膜制备霉酚酸粗品的方法，其特征在于超滤膜截留分子量为5000～100000, 优先选择6000～8000。

5.根据权利要求1所述的采用超纳滤膜制备霉酚酸粗品的方法，其特征在于纳滤膜截留分子量为300～800, 优先选择600～800。

6.根据权利要求1所述的采用超纳滤膜制备霉酚酸粗品的方法，其特征在于超滤膜为无机（含陶瓷材料、金属、合金及其他非金属材料）类、聚砜类、聚偏二氟乙烯类、芳香聚酰胺类、醋酸纤维素类、复合膜类膜材料中的一种或几种。

7.根据权利要求1所述的采用超纳滤膜制备霉酚酸粗品的方法，其特征在于纳滤膜为聚偏二氟乙烯类、芳香聚酰胺类、醋酸纤维素类、复合膜类膜材料中的一种或几种。

8.根据权利要求1所述的采用超纳滤膜制备霉酚酸粗品的方法，其特征在于超滤膜的膜组件类型为管式、中空纤维、卷式、板框式中的一种或几种。

9.根据权利要求1所述的采用超纳滤膜制备霉酚酸粗品的方法，其特征在于纳滤膜的膜组件类型为管式、卷式、板框式中的一种或几种。

10.根据权利要求1所述的采用超纳滤膜制备霉酚酸粗品的方法，其特征在于超滤膜的膜通量为30L/h·㎡～45 L/h·㎡，优先选择40L/h·㎡～45 L/h·㎡。

11.根据权利要求1所述的采用超纳滤膜制备霉酚酸粗品的方法，其特征在于超滤膜料液的操作温度为5℃～35℃，优先选择25～30℃。

12.根据权利要求1所述的采用超纳滤膜制备霉酚酸粗品的方法，其特征在于纳滤膜的膜通量为20L/h·㎡～40 L/h·㎡，优先选择30L/h·㎡～35 L/h·㎡。

13.根据权利要求1所述的采用超纳滤膜制备霉酚酸粗品的方法，其特征在于纳滤膜料液的操作温度为5℃～35℃，优先选择25～30℃。

14.根据权利要求1所述的采用超纳滤膜制备霉酚酸粗品的方法，其特征在于所述料液为含有霉酚酸成分的发酵滤液、浓缩液、沉降液、透过液、母液、回收液中的一种。